Souhrn údajů o přípravku. 1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Flamborin 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Souhrn údajů o přípravku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg. Jedna 2 ml nebo 5 ml lahvička přípravku Flamborin 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 40 mg nebo 100 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum. Pomocné látky: Sorbitol (E420) 2 ml lahvička obsahuje 90 mg sorbitolu. 5 ml lahvička obsahuje 225 mg sorbitolu. Obsahuje sodík. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Flamborin je určen pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem: V kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění. Jako samostatný léčivý přípravek u pacientů, u kterých neuspěla zavedená léčba 5- fluorouracilem. V kombinaci s cetuximabem je přípravek indikován pro léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan. V kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je přípravek indikován pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. 4.2 Dávkování a způsob podání Pouze pro dospělé. Po zředění se přípravek Flamborin aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly. Doporučené dávkování: Při monoterapii (pro dříve léčené pacienty): Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 350 mg/m 2 podaná ve formě intravenózní infuze po dobu 30-90 minut každé 3 týdny (viz níže Způsob podání a body 4.4 a 6.6). 1/17

Při kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty): Bezpečnost a účinnost přípravku v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla posouzena v následujícím režimu (viz bod 5.1): irinotekan + 5FU/FA každé 2 týdny. Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 180 mg/m 2 tělesného povrchu podaná každé 2 týdny ve formě intravenózní infuze po dobu 30-90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem. Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v souhrnu údajů o tomto přípravku. Obvykle se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozích režimů obsahujících irinotekan. Irinotekan nesmí být podán dříve než 1 hodinu po skončení infuze s cetuximabem. Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v souhrnu údajů o tomto přípravku. Úprava dávkování: Přípravek je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou. Na začátku následující infuze v průběhu léčby by měla být dávka přípravku Flamborin, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po předchozí infuzi. Léčba by měla být odložena o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít ke zotavení z nežádoucích účinků s ní souvisejících. Při výskytu následujících nežádoucích účinků snížíme dávku trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a/ nebo 5-FU o 15-20%: hematologická toxicita (neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)) nehematologická toxicita (stupeň 3-4). Při podání cetuximabu v kombinaci s irinotekanem je nutné dodržet doporučení k úpravě dávky v souladu se souhrnem údajů o tomto přípravku. Úpravu dávkování bevacizumabu v případě podání v kombinaci s irinotekanem/5fu/fa naleznete v souhrnu údajů o tomto přípravku. Délka trvání léčby: Léčba irinotekanem by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity. Zvláštní skupiny pacientů: Pacienti s poškozenou funkcí jater: Při monoterapii: Úvodní dávka přípravku Flamborin by měla být u pacientů se stavem výkonnosti 2 určena podle hladiny bilirubinu v krvi (do trojnásobku horní hranice normálu (ULN)). U pacientů s hyperbilirubinémií a protrombinovým časem vyšším než 50% je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a proto je zvýšené riziko hematotoxicity. Proto je nutné u těchto pacientů každý týden kontrolovat kompletní krevní obraz. 2/17

U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5 násobku ULN je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 350 mg/m 2. U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 do 3 násobku ULN je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 200 mg/m 2. Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3 násobek ULN nesmí být irinotekanem léčeni (viz body 4.3 a bod 4.4). O pacientech s poškozenou funkcí jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje. Pacienti s poškozenou funkcí ledvin: Použití irinotekanu se nedoporučuje u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz bod 4.4 a bod 5.2). Starší pacienti: U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetiky. Nicméně vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí by měla být u těchto pacientů dávka stanovena velmi opatrně. Tato populace vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4). Děti: Irinotekan není určen pro děti. Způsob podání Irinotekan je cytotoxický, informace týkající se ředění a zvláštních opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním naleznete v bodě 6.6. Přípravek Flamborin se nesmí podávat ve formě intravenózního bolusu nebo intravenózní infuze po dobu kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut. Délka trvání léčby Léčba irinotekanem by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity. 4.3 Kontraindikace Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4). Těžké hypersenzitivní reakce na trihydrát irinotekan-hydrochloridu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku v anamnéze. Těhotenství a kojení (viz bod 4.4 a bod 4.6) Hladina bilirubinu > 3 násobek hodnoty ULN (viz bod 4.4). Těžké poškození kostní dřeně. Stav výkonnosti dle WHO > 2. Souběžné užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5). Kontraindikace cetuximabu nebo bevacizumabu naleznete v souhrnu údajů o těchto přípravcích. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Flamborin smí být podáván pouze na odděleních specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v užívání protinádorové chemoterapie. Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích účinků může být přípravek Flamborin předepsán pouze v následujících případech jen po pečlivém zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům: u pacientů s rizikovými faktory, zejména u pacientů se stavem výkonnosti dle WHO = 2. v mimořádných případech, kde se předpokládá, že se pacienti nebudou schopni řídit doporučeními, které se týkají zvládnutí nežádoucích účinků (nutnost okamžité a prodloužené 3/17

léčby průjmu v kombinaci s přijímáním velkého množství tekutin při vypuknutí pozdního průjmu). Pro takovéto pacienty je doporučen přísný nemocniční dozor. Používá-li se přípravek Flamborin v monoterapii, je obvykle předepisován v třítýdenním časovém harmonogramu (jedna dávka každé 3 týdny). Nicméně u pacientů, které je třeba podrobněji sledovat nebo u kterých existuje určité riziko závažné neutropenie, lze uvažovat o týdenním harmonogramu (viz bod 5.1). Pozdní průjem Pacienti musí být upozorněni na riziko výskytu pozdního průjmu, který se může objevit za více než 24 hodin po podání irinotekanu a kdykoliv v době před následujícím cyklem. Při monoterapii byla průměrná doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze s Trihydrátem irinotekanhydrochloridu. Pacienti musí o jejím výskytu urychleně informovat svého lékaře a ihned zahájit vhodnou léčbu. Zvýšené riziko průjmového onemocnění je u pacientů s předchozí radioterapií břicha/pánve, u pacientů, kteří na počátku léčby trpí hyperleukocytózou, u pacientů se stavem výkonnosti 2 a u žen. Pokud není náležitě léčen, může být průjem životu nebezpečný, zvláště trpí-li pacient zároveň neutropenií. Jakmile se vyskytne první průjmovitá stolice, musí pacient začít pít velké množství tekutin obsahujících elektrolyty a ihned musí být zahájena vhodná protiprůjmová léčba. Léky proti průjmu pacientovi předepíší na oddělení, kde mu trihydrát irinotekan-hydrochloridu podali. Po propuštění z nemocnice si musí pacienti vyzvednout předepsané léky, aby mohli začít s léčbou průjmu hned, jak se vyskytne. Kromě toho musí o výskytu průjmu informovat lékaře nebo oddělení podávající trihydrát irinotekan-hydrochloridu. V současnosti doporučovaná léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg a pak 2 mg každé dvě hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a neměnit ji. Za žádných okolností se však loperamid v takovýchto dávkách nesmí podávat déle než 48 hodin z důvodu rizika paralytického ileu.. Pokud je průjem doprovázen závažnou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ), mělo by se kromě léků proti průjmu profylakticky podat také širokospektré antibiotikum. V následujících případech se kromě léčby antibiotiky doporučuje pro léčbu průjmu také hospitalizace: - Průjem doprovázený horečkou; - Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci); - Průjem přetrvávající déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu. Loperamid se nesmí podávat profylakticky, ani pacientům, kteří v předchozích cyklech trpěli pozdním průjmem. U pacientů, kteří trpěli těžkým průjmem, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2). Hematologie Během léčby irinotekanem se doporučuje každotýdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku vzniku neutropenie a významu horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38 C a počet neutrofilů 1000 buněk/mm 3 ) se musí ihned léčit v nemocnici intravenózními širokospektrými antibiotiky. U pacientů, kteří trpěli těžkými hematologickými nežádoucími účinky, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2). U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U těchto pacientů je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu. Poruchy funkce jater Na počátku léčby je nutné provést testy funkce jater a opakovat je před každým cyklem. U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 po 3 násobek hodnoty ULN je nutno provést každý týden kompletní vyšetření krevního obrazu kvůli snížené clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a tudíž 4/17

zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacientům s hladinou bilirubinu > 3 násobek ULN se irinotekan podávat nesmí (viz bod 4.3). Nauzea a zvracení Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podání antiemetik. Nauzea a zvracení byly hlášeny často. Pacienti, kteří zvrací a zároveň trpí pozdním průjmem, musí být co nejrychleji hospitalizováni a léčeni. Akutní cholinergní syndrom Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné příznaky jako pocení, křeče v břiše, slzení, mióza a salivace), je nutno podat atropin sulfát (250 µg subkutánně), pokud není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8). Zvýšené opatrnosti je zapotřebí u pacientů s astmatem. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní a těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylakticky podat atropin sulfát a následně podat dávku irinotekanu. Poruchy dýchacího systému Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je během léčby irinotekanem méně častá. Intersticiální plicní choroba může skončit úmrtím. Rizikové faktory, které pravděpodobně souvisí s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují užívání pneumotoxických léků, radioterapii a užívání kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory musí být pečlivě monitorováni před a během terapie irinotekanem z hlediska respiračních příznaků. Starší pacienti Vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí u starších pacientů, zejména funkce jater, je zapotřebí dávku přípravku Flamborin stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2). Pacienti se střevní obstrukcí Pacienti nesmí být léčeni přípravkem Flamborin do úplného vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3). Pacienti s poškozenou funkcí ledvin U těchto pacientů nebyly provedeny žádné studie (viz bod 4.2 a bod 5.2). Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1 Jednou z metabolických cest inaktivace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 je glukuronidace na neaktivní SN-38-glukuronid (SN-38G) enzymem uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1). Aktivita UGT1A1 je snížená u osob s polymorfismem UGT1A1*28 nebo vrozeným deficitem UGT1A1 (Crigler-Najjar syndrom typ 1 a 2). SN-38 je metabolizován UGT1A1 na neaktivní SN-38-glukuronid (SN-38G). Údaje z metaanalýzy svědčí o tom, že osoby s vrozeným deficitem UGT1A1 (Crigler-Najjar syndrom typ 1 a 2) a osoby s homozygotní alelou UGT1A1*28 (Gilbertův syndrom) mají zvýšené riziko hematologické toxicity (stupeň III-IV) pro irinotekan podávaný ve středních a vyšších dávkách (>150 mg/m 2 ). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu, způsobeným irinotekanem, není jasný. Pokud je irinotekan podáván osobám, o kterých je známo, že jsou homozygotní pro UGT1A1*28 polymorfismus, má se podat běžná počáteční dávka. Nicméně, na základě vztahu mezi genotypem a hematologickou toxicitou mají být osoby, o kterých je známo, že jsou homozygotní pro UGT1A1*28, pečlivě sledovány s ohledem na tuto hematologickou toxicitu. Pokud se vyskytla během předchozí léčby nepřijatelná hematotoxicita, je třeba u těchto pacientů zvážit redukci dávky. Přesná redukce dávky u těchto pacientů není známá, je třeba zvážit následnou modifikaci dávky na základě individuální tolerance dávky pacientem. Ostatní Protože přípravek Flamborin obsahuje sorbitol, je nevhodný pro pacienty s dědičnou intolerancí fruktózy. U pacientů, u nichž se vyskytla sepse či dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání. Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutno používat antikoncepci. 5/17

Současné podávání irinotekanu spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např. rifampicin, karbamazepim, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) CYP3A4 může ovlivnit metabolismus irinotekanu, a proto je nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nelze vyloučit interakci irinotekanu a neuromuskulárních blokátorů. Protože má irinotekan anticholinesterázovou aktivitu, mohou léčivé přípravky s anticholinesterázovou aktivitou prodloužit účinek suxamethonia na neuromuskulární blokaci a neuromuskulární blokace nedepolarizujících látek může mít opačný účinek. Několik studií ukázalo, že současné podávání antikonvulzivních léčiv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takovýchto antikonvulzivních léků byly vidět na poklesu hodnoty AUC u SN-38 a SN-38G o 50% a více. Vedle indukce 3A enzymů cytochromu P450 může hrát roli ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů i posílená glukuronidace a vyměšování žluči. Studie ukázala, že současné podávání s ketokonazolem mělo za následek snížení AUC u APC o 87% a zvýšení AUC u SN-38 o 109% v porovnání s podáváním irinotekanu samostatně. U pacientů, kteří současně užívají látky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolismus léčivé látky cytochromem P450 3A4, je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Současné podávání irinotekanu s látkami inhibujícími/indukujícími tuto metabolickou cestu může ovlivnit metabolismus irinotekanu a je třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4). V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které bylo 350 mg/m 2 irinotekanu podáno současně s 900 mg třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38. Z toho vyplývá, že třezalka tečkovaná se nesmí podávat společně s irinotekanem (viz bod 4.3). Současné podávání 5-fluorouracilu/kyseliny folinové v kombinovaném režimu neovlivňuje farmakokinetiku irinotekanu. Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5fu/fa samostatně a v kombinaci s bevacizumabem. Koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány u podskupiny pacientů (přibližně 30 v léčebné větvi). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33% vyšší u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5fu/fa v kombinaci s bevacizumabem, než u pacientů, kteří dostávali pouze irinotekan/5fu/fa. Vzhledem k vysoké variabilitě pacientů a limitovaným možnostem vzorkování není jisté, zda pozorované zvýšení hladin SN-38 zavinil bevacizumab. Mírně vzrostl výskyt nežádoucích účinků průjmu a leukopenie. Snížení dávky irinotekanu bylo častěji hlášeno u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5fu/fa v kombinaci s bevacizumabem. Pacientům, u kterých se vyskytne těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotekanu, musí být dávka upravena podle specifikace v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: O užívání irinotekanu těhotnými ženami nemáme k dispozici žádné informace. U králíků a potkanů bylo prokázáno, že je irinotekan embryotoxický, fetotoxický a teratogenní (viz bod 5.3). Irinotekan se nesmí užívat v těhotenství (viz bod 4.3 a bod 4.4). 6/17

Ženy v reprodukčním věku: Ženy v reprodukčním věku léčené irinotekanem musí být poučeny o tom, že by se měly vyhnout otěhotnění a že by měly okamžitě informovat svého lékaře, pokud otěhotní (viz bod 4.3 a bod 4.4). Kojení: U kojících potkanů byl 14 C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se irinotekan vylučuje do lidského mléka. Proto tedy, vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojenců, je kojení po dobu léčby irinotekanem kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti musí být varováni před možnými závratěmi nebo poruchami vidění, které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu, a jestliže se tyto příznaky projeví, neměli by řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Je použito následující vyjádření frekvence výskytu: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit) Nežádoucí účinky popsané v tomto bodu se týkají irinotekanu. Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které se u cetuximabu očekávají (jako akneformní vyrážka v 88 % případů). Podívejte se tedy také do souhrnu údajů o cetuximabu. Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem naleznete v souhrnu údajů o bevacizumabu. Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu byly hlášeny u 765 pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku 350 mg/m 2 v monoterapii, a u 145 pacientů léčených trihydrátem irinotekan-hydrochloridu v kombinované terapii s 5FU/FA jednou za dva týdny v doporučené dávce 180 mg/m 2. Gastrointestinální poruchy Pozdní průjem Průjem (dostavující se více než 24 hodin po podání) je dávku limitující toxicita přípravku Flamborin. V monoterapii: Velmi časté: Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Průměrná doba nástupu první průjmovité stolice byla 5. den po infuzi trihydrátu irinotekan-hydrochloridu. V kombinované terapii: Velmi časté: Těžký průjem byl pozorován u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn v 3,9 %. Méně časté: Byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl dokumentován bakteriologicky (Clostridium difficile). Nauzea a zvracení V monoterapii: Velmi časté: Nauzea a zvracení byly závažné asi u 10 % pacientů léčených antiemetiky. V kombinované terapii: Časté: Byl pozorován nižší výskyt závažné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů). 7/17

Dehydratace Časté: Případy dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením. Méně časté: U pacientů, u nichž se vyskytla dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány případy renální insuficience, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání. Jiné gastrointestinální poruchy Časté: Zácpa vztahující se k irinotekanu a/nebo loperamidu byla zaznamenána: při monoterapii: u méně než 10 % pacientů při kombinované terapii: u 3,4 % pacientů. Méně časté: Střevní obstrukce, ileus nebo gastrointestinální krvácení. Vzácné: Kolitida včetně tyflitidy (zánět céka), ischemická a vředová kolitida a perforace střeva. S léčbou irinotekanem byly spojeny případy symptomatické či asymptomatické pankreatitidy. Poruchy krve a lymfatického systému Neutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla vratná a nekumulativní; nejnižší hodnota neutrofilů (tzv. nadir) byla dosažena v průměru 8. den bez ohledu na to, zda šlo o monoterapii nebo kombinovanou terapii. V monoterapii: Velmi časté: Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ) u 22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 18 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm 3 včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm 3. Úplného zotavení se většinou dosáhlo do 22 dnů. Anémie byla hlášena u asi 58,7 % pacientů (8 % s hladinou hemoglobinu < 80g/l a 0,9 % s hladinou hemoglobinu < 65 g/l). Časté: Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů. Infekce se vyskytla u asi 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), ve dvou případech skončila úmrtím pacienta. Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm 3 ) byla pozorována u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, z toho u 0,9 % s počtem destiček 50 000 buněk/mm 3 a v 0,2 % cyklů. Téměř všichni pacienti se zotavili do 22. dne. V kombinované terapii: Velmi časté: Neutropenie byla pozorována u 82,5 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ) u 9,8 % pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 67,3 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm 3 včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm 3. Úplného zotavení se většinou dosáhlo během 7-8 dnů. Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hladinou hemoglobinu < 80 g/l). Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm 3 ) byla pozorována u 32,6 % pacientů a ve 21,8 % cyklů. Nebyla pozorována žádná těžká trombocytopenie (< 50 000 buněk/mm 3 ). Byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protidestičkovými protilátkami. Časté: Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů. Infekce se vyskytla u asi 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů), v jednom případě skončila úmrtím pacienta. Infekce a infestace Méně časté: renální insuficience, hypotenze nebo selhání srdce a oběhu bylo pozorováno u pacientů, u kterých se vyskytla sepse. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Akutní cholinergní syndrom Časté: Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií a u 1,4 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, nevolnost, závrať, poruchy vidění, mióza, slzení a nadměrné slinění vyskytující se během infuze trihydrátu irinotekan-hydrochloridu nebo během 24 hodin po ní. Tyto příznaky zmizí po podání atropinu (viz bod 4.4). Astenie byla těžká u méně než 10 % pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Příčinná souvislost s irinotekanem nebyla zcela jasně stanovena. 8/17

Horečka se bez přítomnosti infekce a bez současné těžké neutropenie objevila u 12 % pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Méně časté: Byly hlášeny mírné reakce v místě aplikace infuze. Srdeční poruchy Vzácné: Hypertenze během infuze nebo po ní. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty. Byly hlášeny časné účinky jako dyspnoe (viz bod 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Reverzibilní alopecie. Méně časté: Mírné kožní reakce. Poruchy imunitního systému Méně časté: Mírné alergické reakce. Vzácné: Anafylaktické/anafylaktoidní reakce. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: Byly hlášeny časné účinky jako svalové kontrakce nebo křeče a parestezie. Vyšetření Velmi časté: V kombinované terapii byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT (alanin aminotransferáza) u 15 % pacientů, AST (aspartát aminotransferáza) u 11 % pacientů, alkalické fosfatázy u 11 % pacientů a bilirubinu u 10 % pacientů, při absenci progresivních jaterních metastáz. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 % (ALT), 0 % (AST), 0 % (alkalický fosfatáza) a 1 % (bilirubin) pacientů. Stupeň 4 pozorován nebyl. Časté: Při monoterapii byla pozorována přechodná a mírná až střední navýšení sérových hladin transamináz u 9,2 % pacientů, alkalické fosfatázy u 8,1 % pacientů a bilirubinu u 1,8 % pacientů, při absenci progresivních jaterních metastáz. Přechodné a mírné až střední navýšení sérových hladin kreatininu bylo pozorováno u 7,3 % pacientů. Vzácné: Hypokalemie a hyponatremie převážně spojené s průjmem a zvracením. Velmi vzácné: Vzestup amylázy a/nebo lipázy. Poruchy nervového systému Velmi vzácné: Přechodné poruchy řeči související s infuzí irinotekanu. 4.9 Předávkování Byly hlášeny případy předávkování, a to dávkami přibližně až dvakrát vyššími, než je doporučená léčebná dávka, což může být smrtelné. Nejvýraznějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo žádné antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče, aby se zamezilo dehydrataci následkem průjmu a byly zaléčeny jakékoliv infekční komplikace. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika ATC kód: L01XX19 Experimentální údaje Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve 9/17

většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi. In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány Pglykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin. Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin). Kromě cytostatické aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy. Klinické údaje V monoterapii Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů v třítýdenním dávkovacím režimu s metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých selhala chemoterapie s 5fluorouracilem (5- FU). Účinnost irinotekanu byla sledována u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie. Tabulka č. 1 Přežití 6 měsíců bez progrese (%) Přežití 12 měsíců (%) Střední doba Irinotekan versus podpůrná léčba Trihydrát irinotekanhydrochloridu n=183 přežití (měsíce) NA: nelze aplikovat *: Statisticky významný rozdíl Podpůrná léčba n=90 hodnoty p Fáze III Irinotekan versus 5FU Trihydrát irinotekanhydrochloridu n=127 5FU n=129 hodnoty p NA NA 33,5* 26,7 p=0,03 36,2* 13,8 P=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů. Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m 2 v 90 minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m 2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u 3 týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní. V kombinované léčbě: 10/17

Do klinického zkoušení fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrát irinotekanhydrochloridu v dávce 180 mg/m 2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m 2 ve 2-hodinové nitrožilní infuzi) a 5-fluorouracil (400 mg/m 2 jako nitrožilní bolus a dále 600 mg/m 2 ve 22 hodin trvající nitrožilní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejném dávkovacím schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m 2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m 2 formou 2-hodinové nitrožilní infuze) a poté 5-fluorouracil (2300 mg/m 2 ve 24-hodinové nitrožilní infuzi) po dobu 6 týdnů. V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů: Tabulka 2: Procento odpovědí (%) hodnota p Střední doba do progrese (měsíce) hodnota p Střední doba trvání odpovědi (měsíce) Hodnota p Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce) Hodnota p Střední doba do selhání léčby (měsíce) hodnota p Kombinované režimy (n=198) 5FU/FA Trihydrát irinotekanhydrochloridu +5FU/FA Týdenní schéma (n=50) 5FU/FA Trihydrát irinotekanhydrochloridu +5FU/FA Schéma každé 2 týdny (n=148) 5FU/FA Trihydrát irinotekanhydrochloridu +5FU/FA 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * p<0,001 p=0,045 p=0,005 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p<0,001 NS p=0,001 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 NS p=0,043 NS 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p<0,001 NS p=0,003 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p=0,0014 Střední doba přežití (měsíce) hodnota p p=0,028 5FU : 5-fluorouracil FA : kyselina folinová NS : nesignifikantní *: Analýza populace dle protokolu NS p<0,001 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 NS p=0,041 11/17

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů <500 buněk/ mm 3 ) byla 5,8 % při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem v kombinaci oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p= 0,046). V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ-C30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by ovlivnil kvalitu života. Kombinace s cetuximabem: Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota 80, dostalo kombinovanou léčbu. EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů). IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů. Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce: Klinická studie N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce) Cetuximab+ Irinotekan EMR 62 202-007 IMCLCP02-99 23 Cetuximab EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 138 21 (15,2) 111 12 (10,8) N (%) 95% CI n (%) 95% CI Střední hodnota 17,5; 121 29,1 (55,5) 9,7; 22,3 84 (60,9) 5,7; 18,1 36 (32,4) 95% CI Střední hodnota 95% CI 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI= confidence interval, interval spolehlivosti, DCR= disease control rate, četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů), ORR= objective response rate, četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí), OS= overall survival time, celková doba přežívání, PFS= progression-free survival, přežívání bez progrese Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání bez progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na délku celkového přežívání (poměr rizika 0,91; p=0,48). Kombinace s bevacizumabem: 12/17

AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s irinotekan/5fu/fa jako léčbou první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5fu/fa vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežívání. Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenám u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně skupin rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz rovněž Souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Údaje o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce: 13/17

Skupina 1 AVF2107g Skupina 2 Irinotekan/5FU/FA + Irinotekan/5FU/FA + Placebo Avastin a Počet pacientů 411 402 Celková doba přežívání Medián (měsíců) 15,6 20,3 95% Interval spolehlivosti 14,29 16,99 18,46 24,18 Míra rizik b 0,660 Hodnota p 0,00004 Přežívání bez progrese onemocnění Medián (měsíců) 6,2 10,6 Míra rizik 0,54 Hodnota p Celková četnost odpovědí na léčbu <apple0,0001 Četnost (%) 34,8 44,8 95% interval spolehlivosti 30,2 39,6 39,9 49,8 Hodnota p 0,0036 Trvání odpovědi na léčbu Medián (měsíců) 7,1 10,4 25 75 percentil (měsíců) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg každé 2 týdny. b Vztahující se ke kontrolní skupině. Farmakokinetická/farmakodynamická data Intenzita hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je vázána k expozici (plocha pod koncentrační křivkou - AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles minimální hodnoty nadirleukocytů a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m 2 ve 30-minutové infuzi každé 3 týdny byl u irinotekanu prokázán bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná hodnota plazmatické clearance byla 15 l/h/m 2 a objemová distribuce v ustáleném stavu (Vss): 157 l/ m 2. Průměrná hodnota plazmatického poločasu první fáze trifázického modelu byla 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. U SN-38 byla zjištěn bifázický eliminační profil s průměrnou hodnotou terminálního eliminačního poločasu 13,8 hodin. Průměrné hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN-38 dosažené na konci infuze s doporučenou dávkou 350 mg/m 2 byly 7,7 µg/ml respektive 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod koncetrační křivkou (AUC) byla 34 µg.h/ml resp. 451 ng.h/ml. U SN-38 byla zjištěna široká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů. Ve studiích fáze II byla provedena populační farmakokinetická analýza irinotekanu u 148 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených různými schématy a dávkami. Farmakokinetické parametry stanovené pro tříkompartmentový model byly obdobné jako parametry pozorované ve fázi I. Všechny studie prokázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají 14/17

proporcionálně s dávkou podaného CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a dávkovém schématu. Plazmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38. Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14 C značenou látkou prokázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči. Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky: Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména glukuronizací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu. Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu) (viz bod 4.5). Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu. Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5 a 3-násobkem horní hranice normálního rozmezí (ULN). U těchto nemocných vede dávka irinotekanu 200 mg/m 2 k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m 2 u nemocných s normálními parametry jaterních funkcí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní aktivitu při testu chromozomální aberace na buňkách CHO stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo. Při Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán. U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m 2 (což představuje méně než polovinu doporučené dávky u lidí) nebyly v období 91 týdnů po ukončení terapie pozorovány žádné tumory vázané na terapii. Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii. Závažnost těchto příznaků byla vázaná na dávku a příznaky byly reverzibilní. Irinotekan byl teratogenní u potkanů a králíků v dávkách nižších než jsou lidské terapeutické dávky. U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. To se neprokázalo u morfologicky normálních mláďat. U gravidních potkanů bylo pozorováno snížení váhy placenty a potomků, snížení životaschopnosti plodu a zvýšení abnormalit chování. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sorbitol E420, kyselina mléčná, kyselina chlorovodíková a roztok hydroxidu sodného (E524) (pro úpravu ph 3,5), voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Přípravek Flamborin nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou zmíněny v bodu 6.6. 6.3 Doba použitelnosti Doba použitelnosti neotevřené lahvičky jsou 2 roky. 15/17

Po naředění Chemická a fyzická stabilita léčivého přípravku po otevření před použitím byla prokázána po 24 hodin při teplotě 2-8 C a 25 C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání a ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, musí se přípravek použít ihned po prvním naředění. Není-li přípravek použitý ihned, doba a způsob uchovávání před dalším použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Flamborin 20 mg/ml Jedna 2 ml nebo 5 ml hnědá skleněná lahvička ze skla typu I, uzavřená šedou pryžovou butylovou zátkou potaženou fluororesinem a hliníkovým flip off uzávěrem s poĺypropylenovým diskem. Lahvičky jsou balené v ochranném plastovém obalu. Velikost balení: 1 x 2 ml lahvička 1 x 5 ml lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Zacházení Jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě i zacházení s přípravkem Flamborin zvýšené opatrnosti. Ředění musí probíhat v aseptických podmínkách způsobilým pracovníkem v prostoru, který je k tomu určený. Musí být přijata taková opatření, aby se zabránilo styku s kůží a sliznicemi. Příprava infuzního roztoku Přípravek Flamborin 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je určen pouze pro intravenózní infuzi po zředění doporučenými roztoky před samotným podáním, buď 0,9 % roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy. Asepticky naberte požadované množství přípravku Flamborin 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte jej do 250 ml infuzního vaku nebo láhve obsahující 0,9 % roztok chloridu sodného nebo 5 % roztok glukózy. Infuzi je nutno důkladně promíchat otáčením v ruce. Pokud se v lahvičce nebo po rekonstituci objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro cytotoxické látky. Přípravek po naředění je čirý, bezbarvý až světle žlutý infuzní roztok. Instrukce týkající se ochrany při přípravě Flamborin infuzního roztoku 1. Přípravek se musí připravovat v ochranné komoře, pracovník by měl mít ochranné rukavice a plášť. Pokud není k dispozici ochranná komora, musí se použít rouška přes ústa a ochranné brýle. 2. Otevřené nádoby, jako injekční lahvičky, infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik se musí považovat za nebezpečný odpad a je nutno je zlikvidovat podle místních nařízení pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM. 3. V případě rozlití se řiďte následujícími pokyny: 16/17

- musí být použito ochranné oblečení - rozbité sklo je nutno posbírat a umístit do kontejneru pro NEBEZPEČNÝ ODPAD - kontaminované povrchy je nutno řádně opláchnout velkým množstvím studené vody - opláchnuté povrchy je poté nutno řádně vytřít a materiály použité k tomuto vytírání zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD 4. V případě kontaktu přípravku Flamborin s kůží je třeba povrch omýt pod tekoucí vodou a pak umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi důkladně omyjte zasažené místo vodou. Pociťujete-li jakékoliv obtíže, vyhledejte lékaře. 5. V případě zasažení očí přípravkem Flamborin oči řádně propláchněte velkým množstvím vody. Ihned vyhledejte očního lékaře. Likvidace Všechny předměty použité k přípravě, podání nebo předměty, které jakýmkoli jiným způsobem přišly do kontaktu s irinotekanem, musí být zlikvidovány podle místních nařízení pro zacházení s cytotoxickými látkami. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/748/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.11.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 18.11.2009 17/17