MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA ÚSTAV BIOCHEMIE BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Biologická podstata afektivních poruch Brno 2007 Jana Mrázková
Prohlašuji, že jsem tuto práci vypracovala samostatně s použitím uvedené literatury. 2
Poděkování Děkuji vedoucímu své bakalářské práce doc. RNDr. Omarovi Šerému, Ph.D. za čas a cenné rady, které mi poskytl při vypracovávání této práce. Děkuji svým rodičům za materiální podporu a trpělivost. Děkuji Lubomíru Stellerovi a Tereze Králové za trpělivost, podporu a porozumění. 3
OBSAH: 1. Úvod...... 6 2. Afektivní poruchy... 7 2.1. Rozdělení afektivních poruch... 8 2.1.1. Manická epizoda... 8 2.1.2. Depresivní epizoda... 8 2.1.3. Bipolární afektivní porucha... 9 2.1.4. Rekurentní depresivní porucha... 9 2.1.5. Trvalé poruchy nálady... 9 2.1.6. Jiné poruchy nálady... 10 2.2. Diagnostika afektivních poruch... 10 2.2.1. MKN-10 a DSM-IV... 12 2.2.2. Neurozobrazovací metody... 13 2.2.3. Biologické znaky... 14 3. Léčba afektivních poruch... 15 3.1. Farmakoterapie... 15 3.1.1. Lithium... 16 3.1.2. Antikonvulziva... 17 3.1.3. Antidepresiva... 18 3.1.4. Antipsychotika... 23 3.2. Elektrokonvulzivní terapie... 24 3.3. Psychoterapie... 25 4. Teorie patogeneze... 28 4.1. Serotoninové hypotézy... 34 4.2. Katecholaminové hypotézy... 35 4.3. Teorie neurovývoje... 36 5. Kandidátní geny afektivních poruch... 38 5.1. Bipolární afektivní porucha... 40 5.2. Rekurentní depresivní porucha... 42 5.3. Epigenetika... 43 6. Závěr...... 45 7. Přílohy.... 46 8. Seznam literatury... 48 4
* * * Propadám chmurným náladám, mám pocit, že se rozpadám, na atomy rozkládám... 5
1. Úvod Poruchy nálady doprovázejí lidstvo od samého počátku věků. Jak udávají různé historické prameny, trpěli jimi významní panovníci i nadaní umělci. Po celou dobu nesly tyto poruchy různá náboženská nebo společenská stigmata (trest za hříchy, slabost, lenost, neschopnost) a potýkaly se s problémem přijetí nemoci okolím pacientů a odsuzujícími názory veřejnosti. Některá z těchto stigmat zejména ve spojitosti s depresí přetrvaly až do dnešní doby, což velmi komplikuje práci lékařům a působí zbytečné trápení nemocným. Výskyt afektivních poruch se v současné populaci stává čím dál častějším jevem, což má nepochybně negativní medicínský, společenský i ekonomický dopad, neboť nemocní ztrácejí schopnost vykovávat své zaměstnání a tím mohou ztratit i svůj společenský status. Různé studie uvádějí, že nyní trpí ve světě nějakou afektivní poruchou kolem 350 milionů lidí a porucha nálady stála v pozadí 70-80% dokonaných sebevražd. Právě vysoké riziko sebevraždy představuje velký společensko-medicínský problém a zařazuje afektivní poruchy mezi potenciálně smrtelné choroby. Uvádí se, že například u lidí trpících depresí je riziko sebevraždy třicetkrát vyšší než u běžné populace. Prognózy do budoucna udávají, že v roce 2020 budou poruchy nálady a zejména depresivní porucha v ekonomicky vyspělých státech druhou vedoucí příčinou pracovní neschopnosti, nemocnosti a úmrtnosti. Je důležité mít na paměti fakt, že afektivní poruchy jsou sice závažná, ale léčitelná duševní onemocnění. Cílem této práce je na základě doporučené literatury prostudovat dosavadní poznatky o biologické podstatě afektivních poruch a získané informace zpracovat formou literární rešerše, která bude obsahovat informace o diagnostice dle DSM-IV a MKN-10, biologických znacích, neurozobrazovacích metodách, léčbě, patogenezi a genetice ve vztahu k afektivním poruchám. Ve své práci jsem se soustředila na základní a nejdůležitější aspekty týkající se afektivních poruch. Poruchy nálady jsou velmi rozsáhlé téma a není v mých silách ani v rozsahu této práce obsáhnout všechny detaily. 6
2. Afektivní poruchy Afekt (z latinského affectus) je definován jako krátkodobá, nepřiměřeně intenzivní reakce na nějaký podnět. Jde o uvolnění náhle vzniklého emočního napětí - např. uvolnění afektu strachu pláčem nebo afektu hněvu agresivitou, ať již vůči sobě nebo svému okolí (Encyklopedie Cojeco, 1999 2007). Někdy je afekt definován jako krátkodobé porušení duševní rovnováhy nebo jako prudké pohnutí mysli projevující se prchlivostí (Akademický slovník cizích slov, 2001). Afekce bývá definována jako citové pohnutí mysli nebo také jako řetězení afektů v určitém časovém úseku chování člověka (ABZ slovník cizích slov, 2005 2006). Naproti tomu afektivita (nálada) znamená pohotovost k emočním reakcím, neboli vnímavost vůči podnětům vyvolávajícím city a emoce. Emocemi bývají nazývány ty složky psychických dějů, které charakterizují reakci jedince na určitou situaci a umožňují subjektivní prožitek. Jsou doprovázeny psychickými a fyziologickými projevy a stereotypními motorickými reakcemi (Raboch et al., 2001). City bývají klasifikovány jako podkategorie emocí (Encyklopedie Cojeco, 1999 2007). Určitá nálada navozuje déle trvající emoční nastavení nervového systému a podporuje emoční reakce stejného směru a tlumí reakce opačného směru. A naopak určité podněty (ať již vnitřní nebo vnější) mohou náladu ovlivnit. Afektivita působí jak na ostatní psychické funkce (např. schopnost formulování myšlenek nebo pamatování) tak i na funkce tělesné. Od afektu se liší hlavně tím, že není vázána na konkrétní obsah vědomí a není předmětně zaměřena (Höschl et al., 2002). Co jsou to vlastně afektivní poruchy? Afektivními poruchami rozumíme poruchy nálady zahrnující široké spektrum emocí od hlubokého smutku do nepřiměřeně nadnesené nálady. Každý člověk zažívá změny nálad krátkodobého i dlouhodobého charakteru. Avšak patická nálada (emocionální stav, jehož chorobnost není dána jejím zabarvením, ale intenzitou tohoto zabarvení, jejím trváním, neodklonitelností a situační nepřiměřeností Encyklopedie Cojeco, 1999 2007), která trvá delší dobu nebo extrémní výkyvy nálad, dokáží výrazně zhoršit kvalitu lidského života a v případě deprese dokonce ohrozit život sebevražedným jednáním. Afektivní poruchy se klasifikují (dle MKN-10) podle příčiny (primární příčinou patologické nálady je přímo afektivní porucha; sekundární příčinou patologické nálady je organická porucha CNS nebo nadměrné užívání návykových látek), polarity (unipolární, bipolární), intenzity a délky trvání (Raboch et al., 2001). 7
2.1. Rozdělení afektivních poruch Příčiny afektivních poruch nejsou ještě dostatečně známy, proto se při rozdělování vychází zejména ze symptomatologie. Afektivní poruchy se dělí na manickou epizodu, depresivní epizodu, bipolární afektivní poruchu, rekurentní depresivní poruchu, trvalé poruchy nálady a jiné poruchy nálady (Raboch et al., 2001). 2.1.1. Manická epizoda Manická epizoda se vyznačuje zejména rozjařenou náladou nepřiměřenou okolnostem, vysokou aktivitou nebo neklidem, velkou hovorností, nesoustředěností, nevhodným společenským chováním a sníženou potřebou spánku. V rámci manické epizody rozlišujeme hypománii (nemá tak výraznou podobu a intenzitu jako mánie, je jí však velice blízká), mánii a mánii s psychotickými příznaky. Tyto příznaky se vyznačují přítomností bludů (z pohledu nemocného nevyvratitelná mylná přesvědčení neodpovídající realitě) a halucinací (klamavý vjem bez zjevného podnětu), které jsou souhlasné nebo nesouhlasné s náladou. Manická epizoda bývá kratší než depresivní epizoda a obvykle se rozvíjí po nějaké psychosociální zátěži (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). 2.1.2. Depresivní epizoda Pro depresi je charakteristická hlavně chorobně smutná nálada (trvající minimálně dva týdny), pocity beznaděje, ztráta zájmů, únava, anhedonie, poruchy sebehodnocení, celková nechuť k životu a myšlenky na sebevraždu (riziko sebevraždy je až třicetkrát vyšší než u běžné populace). Často se vyskytují i tzv. ranní pesima, kdy se po předčasném probuzení dostavují intenzivní pocity úzkosti, silné obavy z nového dne a pocity neschopnosti a strachu ze selhání jsou největší. (Anders et al., 2005) U deprese bývá přítomen i tzv. somatický syndrom (termín v MKN-10, vyhrazený pro zvlášť těžké, klinicky významné příznaky deprese). Nejčastějšími příznaky somatického syndromu jsou ranní nedospávání, snížená chuť k jídlu s váhovým úbytkem, zřetelná ztráta zájmů, nedostatek emočních reakcí, ranní pesima a snížení libida. Psychomotorické tempo je výrazně snížené nebo se v souvislosti s úzkostí vyskytuje agitovanost. Podle intenzity a počtu přítomných příznaků v rámci depresivní epizody rozlišujeme lehkou depresi, středně těžkou depresi, těžkou depresi a těžkou depresi s psychotickými příznaky (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). 8
2.1.3. Bipolární afektivní porucha Bipolární afektivní porucha byla dříve nazývána maniodepresivní psychózou. Vyznačuje se střídáním manických a depresivních epizod, příp. stavem remise (přechodné vymizení příznaků nemoci). Obvykle začíná depresí, střídání je nepravidelné a depresivní epizoda je delší než manická epizoda. Jestliže dochází k opakování, obvykle se období remise zkracuje (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). Může se vyskytnout i smíšená fáze, která se vyznačuje směsicí manických, hypomanických a depresivních syndromů nebo dochází k jejich rychlému střídání (Anders et al., 2005). Tato porucha je závažným celoživotním onemocněním s vysokou dědičnou zátěží. V rámci bipolární afektivní poruchy rozlišujeme epizodu hypomanickou, manickou (bez psychotických příznaků nebo s psychotickými příznaky), epizodu lehké, středně těžké nebo těžké deprese (bez psychotických příznaků nebo s psychotickými příznaky), epizodu smíšenou a remisi (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). 2.1.4. Rekurentní depresivní porucha Tato porucha byla dříve nazývána fázickou endogenní depresí. Jedná se o periodickou depresivní poruchu, u které se střídají depresivní epizody se stavy remise (délka remise převažuje nad délkami fází). Čím více prodělaných depresivních epizod, tím je riziko vzniku další epizody vyšší (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). 2.1.5. Trvalé poruchy nálady Jsou to vleklé a obvykle kolísavé poruchy nálad, které nejsou natolik vážné, aby mohly být popsány jako manické nebo depresivní epizody. Pro diagnostiku je nutné trvání delší než dva roky. Jedná se o cyklotymii a dysthymii. Pro cyklotymii je charakteristická trvalá nestálost nálady, pohybující se mezi mírnou depresí a hypománií (výkyvy nálady obvykle nekorespondují s životními událostmi) a dále pokles energie, nespavost, ztráta sebedůvěry a pocity neschopnosti, anhedonie a ztráta zájmů (pro depresivní fázi) nebo právě opačné projevy (pro fázi hypomanickou). Dysthymií se označuje chronicky depresivní nálada. Mezi příznaky, které většinou trvají dlouhou dobu, patří únava, nespavost, ztráta schopnosti radovat se, pocit beznaděje, zvýšená plačtivost, úzkostnost a pesimismus. Nemocní mohou mít období, kdy se cítí dobře, ale po většinu času jsou unavení a skleslí. Onemocnění se většinou rozvíjí po expozici většímu stresu a někdy se může vyskytnout i epizoda velké 9
depresivní poruchy, tzv. doubledepression (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). 2.1.6. Jiné poruchy nálady Tato kategorie se dělí na jiné jednotlivé afektivní poruchy (např. smíšená afektivní epizoda), jiné periodické afektivní poruchy (např. rekurentní krátká depresivní porucha), jiné specifické a jiné nespecifické poruchy nálady, zejména výkyvy nálad související s ročním obdobím nebo životními událostmi (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). 2.2. Diagnostika afektivních poruch Při diagnostice afektivních poruch záleží především na intenzitě změny nálady, délce trvání a přítomnosti doprovodných tělesných příznaků. Je důležitá pečlivá anamnéza (osobní i rodinná), aby se předešlo chybné diagnóze (častá u bipolární afektivní poruchy) a nesprávnému léčebnému postupu (Raboch et al., 2001). Chybná nebo pozdní správná diagnóza bipolární afektivní poruchy vyplývá zejména z faktu, že pacient trpící touto poruchou vyhledá odborníka obvykle z důvodu depresivních příznaků a nikoliv z důvodu mánie nebo hypománie. Proto jeho onemocnění bývá často klasifikováno jako periodická depresivní porucha a podle toho je i nasazena léčba antidepresivy, která může onemocnění zhoršit (Herman et al., 2003). Diagnostický proces bývá většinou trojstupňový a jeho základem je řízený rozhovor, kterým lékař dokáže zjistit přítomnost specifických příznaků jež mohou být prvními ukazateli při určování diagnózy. Tyto příznaky se pak skládají do syndromů (skupin příznaků), které se porovnávají se syndromy typickými pro určité onemocnění. Na základě tohoto porovnání pak lékař stanoví diagnózu (příklad diagnostiky viz tab. 1.). Ke stanovení správné diagnózy je zapotřebí určitý diagnostický systém. Dnešní diagnostické systémy duševních poruch vycházejí hlavně ze symptomatologie. Snaha klasifikovat duševní poruchy podle jejich etiopatogeneze (souboru příčin a mechanismů vedoucích ke vzniku nemoci ABZ slovník cizích slov, 2005 2006) nebyla příliš úspěšná, neboť mechanismy vzniku duševních poruch nejsou zatím známy. Při diagnostice hrají také nezastupitelnou roli psychologická a somatická vyšetření pacienta a další pomocné vyšetřovací metody, které podávají bližší údaje o stavu CNS (Raboch et al., 2001). 10
Tab. 1. Příklad diagnostiky deprese: Diagnostická kritéria depresivní poruchy dle MKN-10: Základní příznaky: 1. depresivní nálada je takového stupně, že je pro jedince nenormální, musí být přítomná po většinu dne a téměř každý den podobu alespoň dvou týdnů, přičemž není ovlivněna okolnostmi; 2. ztráta zájmů a radost z aktivit, které jedince obvykle těší; 3. snížená energie a aktivita nebo zvýšená únavnost. Přídatné příznaky: 1. ztráta sebedůvěry a sebeúcty, sebepodceňování; 2. pocity provinění a sebevýčitky, sebeobviňování; 3. vracející se myšlenky na smrt nebo na sebevraždu nebo jakékoliv sebevražedné jednání; 4. neschopnost myslet nebo se soustředit, jako je např. nerozhodnost a váhavost; 5. změna psychomotorické aktivity s psychomotorickou retardací nebo agitovaností; 6. poruchy spánku jakéhokoliv druhu (insomnie nebo hypersomnie); 7. změna chuti k jídlu (snížená nebo zvýšená) s odpovídající změnou tělesné hmotnosti. - pro diagnózu mírné depresivní epizody je nezbytná přítomnost alespoň 2 ze 3 základních a dalšího či dalších přídatných příznaků, aby byly celkem přítomny nejméně 4 z celkových 10 příznaků po dobu minimálně 14 dnů - pro diagnózu středně těžké depresivní epizody je nezbytná přítomnost alespoň 2 ze 3 základních a dalších přídatných příznaků, aby bylo celkem přítomno alespoň 6 z celkových 10 příznaků po dobu minimálně 14 dnů - pro diagnózu těžké deprese je nezbytná přítomnost všech 3 základních a více přídatných, dohromady 8 z celkových 10 příznaků po dobu minimálně 14 dnů Jsou-li zřetelně vyjádřeny důležité příznaky, jako agitovanost nebo zpomalení, je oprávněná diagnóza těžké depresivní epizody. Dalším kritériem je přítomnost psychotických příznaků (bludů a halucinací). Diagnóza somatického syndromu je považována za další parametr mírné a středně těžké depresivní epizody. (Anders et al., 2005) 11
Pro sjednocení klasifikace nemocí bylo nutné vytvořit jednotné systémy označení a názvosloví, které by co nejlépe vystihovaly podstatu nemocí a byly by všeobecně dobře přijaty. Současné diagnostické systémy používané v psychiatrii jsou MKN-10 a DSM-IV (Raboch et al., 2001). 2.2.1. MKN-10 a DSM-IV Existuje celá řada kriterií, podle kterých lze afektivní poruchy klasifikovat. Kromě polarity je to závažnost, přítomnost psychotických symptomů a somatického syndromu, vymezení trvalých poruch nálady a vyčlenění poruch se známou etiologií (Raboch et al., 2001). Ve většině zemí Evropy se jako oficiální klasifikační systém používá Mezinárodní klasifikace nemocí MKN (anglicky International Classification of Diseases ICD). Ale teprve až v současné 10. revizi (MKN-10) byla vytvořena samostatná kategorie Poruchy nálady (F300-F390, viz Příloha 1 Rozdělení afektivních poruch dle MKN-10), která zahrnuje většinu afektivních poruch (Anders et al., 2005). MKN-10 vychází z DSM-III (Diagnostický a statistický manuál 3. revize) a snaží se jednotlivé poruchy popisovat jasně a v dostatečné míře. Americká psychiatrie se rozvíjela a stále rozvíjí odlišným směrem než psychiatrie evropská a podle jejích odborníků některé části 9. decenální revize MKN nevyhovovaly požadavkům klinické praxe ani výzkumu. Proto se Americká psychiatrická společnost rozhodla vytvořit vlastní klasifikační systém. V roce 1980 byla vydána třetí revize Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM-III), která obsahuje hlavně popisy objektivních a subjektivních příznaků chorob. Tento manuál se brzy stal velmi používaným a oblíbeným mezi kliniky a výzkumníky v USA i v dalších zemích světa. V roce 1987 vyšlo revidované vydání DSM-III-R a v roce 1994 jeho upravená verze DSM-IV. V roce 2000 byla vydána revize manuálu DSM-IV, která je doplněná i o výsledky výzkumu (Raboch et al., 2001). MKN-10 i DSM-IV jsou klasifikacemi převážně fenetickými (kategorizace na základě definovaných množin společně sdílených kriterií), polytetickými (kategorie sdílejí velké množství vlastností, ale není nezbytné, aby sdílely kteroukoliv z jednotlivých vlastností) a empirickými (vychází z exaktního pozorování a důkazu). V současné době se psychiatrické společnosti rozhodly společně vypracovat jednotný diagnostický systém (Höschl et al., 2002). 12
2.2.2. Neurozobrazovací metody K doplnění diagnostických údajů slouží lékařům neurozobrazovací metody. Jedná se o neinvazivní vyšetřovací metody, které poskytují obraz o morfologii, funkci a vlastnostech mozku a mozkové tkáně pacienta. Dělí se na strukturální zobrazovací metody a funkčně zobrazovací metody. Strukturální zobrazovací metody umožňují lékařům vidět strukturu a morfologii mozkové hmoty. Mezi tyto metody patří: - počítačová tomografie (CT), která je založena na pohlcování gama záření různými strukturami. Tato metoda od sebe nedokáže rozlišit šedou a bílou hmotu, ale po aplikaci vysoce absorpční kontrastní látky dokáže zobrazit postižení mozkové tkáně způsobené krvácením, infekcí nebo tumorem. - nukleární magnetická rezonance (NMR), která je založena na tom, že se nejprve pulsem externího magnetického pole vyexcitují atomy všech látek přítomných v mozku a tyto po přechodu do stavu o nižší energii vyzáří elektromagnetický impuls o určité frekvenci a amplitudě, které jsou pro daný atom charakteristické. Tato metoda dokáže rozlišit šedou a bílou hmotu a detekovat nádory a záněty v mozku. Někdy se do strukturních zobrazovacích metod zařazuje i rentgenografické vyšetření (RTG). Funkčně zobrazovací metody dokáží vizualizovat některé funkční parametry jednotlivých oblastí mozku. Patří mezi ně: - pozitronová emisní tomografie (PET), jednofotonová emisní výpočetní tomografie (SPECT) a magnetická rezonanční spektroskopie (MRS), kterými jsou studovány procesy spojené s neurotransmisí a biochemickými vlastnostmi mozkových buněk; - funkční magnetická rezonance (fmr) a dynamická počítačová tomografie (Xe/CT), které lékařům umožňují sledovat fyziologické děje probíhající v mozku. CT a NMR nálezy u afektivních poruch jsou považovány za méně přesvědčivé, a to mimo jiné i z důvodu obtížného rozlišení interferujících změn způsobených jinými vlivy např. souběžnými somatickými poruchami (Anders et al., 2005). Nalezené morfologické změny mozkové tkáně jsou považovány za odraz zvýšené náchylnosti k onemocnění afektivní poruchou. Celkový krevní průtok a metabolismus mozku studované pomocí PET a SPECT jsou u depresivních pacientů normální. Drobné odchylky však byly detekovány v dílčích částech mozku, a to snížení průtoku v prefrontální kůře u depresivních pacientů a jeho zvýšení u pacientů v manické fázi. Funkčně zobrazovací metody také umožňují studovat účinek léčiv sledováním změn 13
neuronální aktivity odpovídajících změnám metabolismu v cílových strukturách mozku. Například vodíková rezonanční spektroskopie ( 1 H MRS) potvrdila hypotézu o účinku lithia zásahem do fosfatidylinositolového systému přenosu signálu u pacientů s bipolární poruchou (Höschl et al., 2002). 2.2.3. Biologické znaky Diagnostickým ideálem by bylo, kdyby každá afektivní porucha měla svůj biologický identifikační znak (neuroanatomický, transmiterový, hormonální anebo vegetativní), podle kterého by se dala spolehlivě a správně diagnostikovat. Zatím však žádný vhodný znak nebyl nalezen, proto diagnostika poruch nálady vychází pouze z klinických údajů, přičemž diagnostická kritéria se stále vyvíjejí a mění (Anders et al., 2005). V současné době se upíná velká pozornost k molekulárně genetickému výzkumu a ke studiu kandidátních genů (o kterých se zmiňuji dále), neboť je jisté, že některé afektivní poruchy jsou převážně dědičně determinovány. Hlavním cílem genetiky v psychiatrii je tedy objevení biologických znaků, které by vedly ke zjištění patických genů odpovědných za afektivní poruchy nebo přispívajících k jejich vzniku (Raboch et al., 2001). 14
3. Léčba afektivních poruch Všechny afektivní poruchy jsou v dnešní době relativně dobře léčitelné. Cílem léčby je zmírnit symptomy onemocnění natolik, aby se pacient mohl vrátit do běžného života a byl v něm schopen bezproblémově fungovat. K léčbě se používají především psychofarmaka, elektrokonvulzivní terapie a psychoterapie. Dále je možné použít fototerapii, repetitivní transkraniální magnetickou stimulaci, stimulaci nervus vagus, psychochirurgii a spánkovou deprivaci (Anders et al., 2005). Protože mají afektivní poruchy převážně periodický průběh, je potřeba léčbu rozdělit do tří fází (obr. 1.): 1. akutní léčba zahrnuje období do odeznění akutních příznaků, 2. doléčovací fáze má zabránit relapsu, 3. profylaktické období má snížit riziko recidivy poruchy nálady (Laňková et Siblíková, 2004). Obnova rovnováhy nervového systému trvá obvykle několik měsíců, proto je léčba vždy dlouhodobou, někdy celoživotní záležitostí. Obr. 1. Léčebné fáze deprese: (Laňková et Siblíková, 2004) 3.1. Farmakoterapie Při farmakologické léčbě bipolární afektivní poruchy se uplatňují stabilizátory nálady (tymoprofylaktika), antidepresiva a antipsychotika. 15
Ideální stabilizátor nálady je účinný u bipolární poruchy v léčbě hypomanické, manické, subdepresivní i depresivní epizody, nevede k přesmyku do opačného pólu symptomatiky a má profylaktický účinek. Měl by být také dobře tolerován a neměl by svými nežádoucími účinky snižovat kvalitu života pacienta. Stabilizátory nálady používané v současné době bohužel tyto ideální vlastnosti nemají. Nejčastěji používanými stabilizátory nálady v akutní i profylaktické léčbě jsou lithium, karbamazepin, lamotrigin a valproát (Herman et al., 2002). Antidepresiva se osvědčila nejen v léčbě deprese, ale i v léčbě celé řady dalších poruch, např. úzkostných onemocnění, psychosomatických onemocnění a v léčbě bolesti. Moderní antidepresiva jsou také velmi dobře účinná, dobře snášenlivá, bezpečná a nenávyková. Antipsychotika slouží ke zklidnění manických pacientů a k odstranění psychotických příznaků. V následujícím textu podávám informace o lécích, které se v léčbě afektivních poruch používají nejčastěji. Informace jsou doplněny o chemické vzorce některých látek umístěné vždy pod příslušným odstavcem. 3.1.1. Lithium Lithium se používá k léčbě akutní bipolární mánie již více než 50 let, ale mechanismus účinku při manické epizodě není dosud zcela objasněn. Je popsáno ovlivnění systému druhých poslů a jednou z předpokládaných možností jeho ovlivnění je inhibice inositolmonofosfatázy, která se účastní modulace G proteinů. Jiným možným mechanismem účinku je regulace genové exprese prostřednictvím modulace proteinkinázy typu C (Seifertová et al., 2004). Účinné profylaktické působení lithia u manické epizody je dlouhodobě známo (Češková, 2005). Ani mechanismus působení lithiového kationtu u depresivní epizody bipolární afektivní poruchy dosud není dobře znám. Ví se, že nastávají změny v buňkách, které uvolňují dopamin a serotonin a také v počtu receptorů pro tyto neurotransmitery (Stone et Darlingtonová, 2003). Nástup antidepresivního účinku je pomalejší a tento účinek je mnohem nižší než účinek antimanický (Češková, 2005). Vzhledem k tomu, že u pacientů s rychlým cyklováním epizod není lithium příliš účinné, předpokládá se, že při rychlém cyklování převažují depresivní epizody (Doubek et Zrzavecká, 2004). Léčba lithiem může mít nežádoucí účinky, které závisí na řadě okolností, zejména na dávkování a zdravotním stavu pacienta. Mezi běžně se vyskytující nežádoucí účinky 16
patří gastrointestinální a kožní obtíže, zvýšení hmotnosti (zejména při nevhodné kombinaci s jinými léky), polyurie, polydipsie, třes, ospalost, hypertonus, otoky a kognitivní problémy. Lithium může negativně ovlivňovat kardiovaskulární systém a chronické užívání může vyvolat hypotyreózu. Nejzávažnějším problémem souvisejícím s dlouhodobým užíváním lithia je možnost otravy. Intoxikace vzniká, když pacient bere vyšší dávku než vylučováním může zvládnout, nebo když je vylučovací schopnost lithia snížená. Proto je nutné v pravidelných intervalech (minimálně co 6 měsíců) kontrolovat lithemii a funkce ledvin a štítné žlázy. Lithium je také teratogenní, a proto se nesmí užívat v těhotenství nebo během kojení (Augustin, 2005). 3.1.2 Antikonvulziva Antikonvulziva jsou léky, které se používají k potlačení křečí při epileptickém záchvatu. Tyto léky se také uplatňují v léčbě bipolární afektivní poruchy. Přesný mechanismus antimanického nebo antidepresivního působení však není znám (Seifertová et al., 2004). Karbamazepin tvoří alternativu lithiu, protože dokáže uklidnit pacienty při akutní manické epizodě stejně jako lithium (Stone et Darlingtonová, 2003). Pravděpodobně je to dáno tím, že ovlivňuje kalciové a sodíkové kanály a tím zvyšuje inhibiční aktivitu γ- aminomáselné kyseliny v mozku. Také blokuje presynaptické α 2 -receptory, což vede ke zvýšenému výdeji noradrenalinu do synapsí. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby karbamazepinem jsou neurologické příznaky (např. rozmlžené vidění, únavnost, nevolnost), které jsou obvykle přechodné (Seifertová et al., 2004). Mezi méně časté vedlejší účinky patří dermální potíže (exantém), leukopenie, trombocytopenie, hyponatremie a mírné zvýšení jaterních enzymů (Herman et al., 2003). Lamotrigin blokuje sodíkové kanály. Jeho účinek je však intenzivnější v nervových zakončeních, která uvolňují glutamát, neurotransmiter excitující nervové buňky (Stone et Darlingtonová, 2003). Tím stabilizuje presynaptickou membránu a snižuje riziko kortikální záchvatové aktivity, která je pokládána za příčinu epilepsie i bipolární afektivní poruchy. Faktorem, který nejvíce komplikuje léčbu lamotriginem je riziko vzniku vážného kožního exantému jako nežádoucího vedlejšího účinku. Riziko je vyšší na počátku léčby a také pokud je lamotrigin podáván v kombinaci s valproátem (Praško et al., 2005). Valproová kyselina a divalproex (směs kyseliny valproové a valproátu sodného) zvyšují účinky γ-aminomáselné kyseliny tím, že omezují její zpětné vychytávání do 17
nervových zakončení a inhibují enzym GABA-transaminázu (Stone et Darlingtonová, 2003). Valproová kyselina snižuje aktivitu N-methyl D-aspartátových receptorů, zasahuje do regulace aktivity proteinkinázy C a tím do fosfoinositidové káskády a má také neurotropní účinky. K významnějším nežádoucím účinkům patří trombocytopenie, leukopenie v rámci útlumu kostní dřeně a u žen hyperandrogenismus a syndrom polycystických ovarií (Matička, 2006). Srovnávací studie odhalily, že je valproát velmi účinný u smíšených epizod a v prevenci bipolární deprese (Češková, 2005). karbamazepin lamotrigin valproová kyselina divalproex 3.1.3. Antidepresiva Antidepresiva jsou velmi rozsáhlou skupinou léků, které léčí patologicky pokleslou náladu. Svými účinky kompenzují nedostatek monoaminů v nervových synapsích mozku. Přes intenzivní výzkum mechanismů účinků antidepresiv není dosud přesně znám způsob jejich terapeutického působení v léčbě afektivních poruch. Všeobecně se předpokládá, že klinické účinky antidepresiv jsou dány jejich schopností indukovat adaptivní změny v monoaminergních systémech, hlavně noradrenergních a serotonergních (Fišar, 2004). Také dosud nebylo objasněno proč látky, které ovlivňují dva rozdílné neurotransmiterové systémy (noradrenalinový a serotoninový) mohou mít shodné antidepresivní účinky a proč je opožděn nástup jejich účinku (2 až 4 týdny), když inhibice MAO i potlačení vychytávání aminů nastává do 24 hodin (Stone et Darlingtonová, 2003). 18
Antidepresiva se rozdělují podle hlavního mechanismu účinku (Anders et al., 2005). Tricylická antidepresiva TCA (neselektivní inhibitory vychytávání aminů) brání zpětnému vychytávání neurotransmiterů (hlavně serotoninu a noradrenalinu) do nervových zakončení a tím zvyšují jejich množství na receptorech. Působí zejména na buňky uvolňující noradrenalin. Patří k nim např. imipramin a desipramin. U nás je nejužívanějším zástupcem této skupiny dosulepin, české antidepresivum s rychlým nástupem účinku (Anders et al., 2005). Problémem je, že mnohá tricyklika mohou blokovat i receptory pro acetylcholin a tím způsobovat nepříjemné tělesné příznaky jako je sucho v ústech, zácpa nebo rozmazané vidění, které se obvykle za nějaký čas samy upraví do normálu. Některá z tricyklik mohou v mozku blokovat receptory pro histamin, což způsobuje zklidnění až ospalost nebo pro dopamin, což může vest k poruchám hybnosti. Některé léky blokují α-receptory (způsobují stažení cév) a ovlivňují tak množství noradrenalinu v srdci a cévách. To může způsobit pokles krevního tlaku, příležitostné změny srdečního rytmu a riziko kolapsu. Nejčastějším vedlejším účinkem, kvůli kterému pacienti přestávají léky brát je ztráta sexuální aktivity, která je způsobena aktivací 5-HT receptorů v mozku a míše (Stone et Darlingtonová, 2003). imipramin desipramin Inhibitory monoaminooxidázy inhibují enzym monoaminooxidázu (MAO), který v nervových zakončeních rozkládá aminové neurotransmitery. Rozdělují se na reverzibilní (RIMA) a ireverzibilní (IMAO) inhibitory. Nevýhodou ireverzibilních inhibitorů je možnost vzniku serotoninového syndromu a zvýšení jaterních enzymů (Seifertová et al., 2004). Nejzávažnější komplikací při užívání ireverzibilních inhibitorů MAO je hypertenzní krize, neboli tzv. sýrová reakce. Některé potraviny, hlavně sýry, obsahují aminy, které jsou po požití rozkládány působením MAO (seznam potravin, které by neměly být konzumovány při léčbě inhibitory MAO je uveden v tabulce 2.). Jestliže je MAO ireverzibilně blokována, tyto aminy nejsou rozkládány, hromadí se 19
v krvi a aktivují receptory pro noradrenalin, což může způsobit vzestup krevního tlaku, který vzácně může vést až k mozkové mrtvici (Stone et Darlingtonová, 2003). Do této skupiny antidepresiv patří fenelzin, tranylcypromin a moclobemid (Seifertová et al., 2004). Některé studie ukázaly, že tranylcypromin je účinný zejména při léčbě bipolární deprese (Češková, 2005). fenelzin tranylcypromin moclobemid Tab. 2. Potraviny, které by neměli konzumovat nemocní léčení inhibitory MAO: avokádo kyselá smetana čokoláda lihoviny fazole velkoplodé masové konzervy fíky pivo hrozinky polévkové koření játra sledě, sardinky, ančovičky jogurt sójová omáčka káva sýry (zrající i plísňové) kvasnice víno (hl. červené Chianti) a destiláty (Stone et Darlingtonová, 2003) SSRI neboli selektivní inhibitory vychytávání serotoninu, jsou příbuzná tricyklickým antidepresivům, ale působí na buňky uvolňující serotonin (Stone et Darlingtonová, 2003). Jsou to léky první volby v léčbě deprese a pacienti je tolerují lépe 20
než tricyklika. SSRI jsou zatížena pouze serotoninovými nežádoucími účinky, proto mohou být použita v léčbě pacientů vyššího věku nebo pacientů se somatickými komorbiditami. Do této skupiny patří fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, escitalopram, sertralin a paroxetin (Seifertová et al., 2004). fluoxetin fluvoxamin citalopram escitalopram sertralin paroxetin SNRI je nejnověji zavedená skupina antidepresiv. Jedná se o inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Jsou to velmi účinná antidepresiva, účinnější než SSRI (Seifertová et al., 2004), která nemají mnohé z vedlejších účinků klasických tricyklik. Patří sem venlafaxin a milnacipran (Stone et Darlingtonová, 2003). venlafaxin milnacipran 21
Mianserin a mirtazapin patří mezi noradrenergní a specifická serotoninergní antidepresiva NaSSA (Seifertová et al., 2004). Tyto látky blokují α 2 -adrenoreceptory, které inhibují uvolňování noradrenalinu a serotoninu z buněk. Mirtazapin také blokuje receptory 5-HT 2 a 5-HT 3, čímž napomáhá snížit úzkostnost pacientů, zlepšuje kvalitu jejich spánku a zamezuje nevolnostem a zvracení. Také neovlivňuje sexuální aktivitu, ve smyslu jejího snížení (Stone et Darlingtonová, 2003). mirtazapin mianserin Bupropion, inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu NDRI (Seifertová et al., 2004), je velmi účinné antidepresivum, které potlačuje řadu projevů deprese, včetně úzkostnosti, nespavosti a poruch myšlení, ale přitom nevyvolává ospalost a není ovlivňováno alkoholem. V některých zemích však není dostupný, protože u několika pacientů vyvolal závažné vedlejší účinky (Stone et Darlingtonová, 2003). bupropion Reboxetin, inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu NARI, je stejně jako bupropion alternativou pro pacienty, kteří netolerují nebo nerespondují serotoninergní antidepresiva (Seifertová et al., 2004) 22
reboxetin Nefazodon a trazodon blokují receptory 5-HT 2 pro serotonin a inhibují jeho zpětné vychytávání. Jsou obdobně účinné jako imipramin a SSRI, ale mají menší vliv na sexuální funkce (Seifertová et al., 2004). nefazodon trazodon 3.1.4. Antipsychotika Antipsychotika slouží k rychlému zklidnění manických pacientů, kteří představují nebezpečí sobě i okolí. Mají rychlý nástup a používají se k regulaci manické epizody než začne působit lithium. Kvůli závažným vedlejším účinkům je však lze užívat jen krátkodobě. Působí tak, že blokují dopaminové receptory D 2 /D 3 a receptory pro serotonin (Stone et Darlingtonová, 2003). Antipsychotika se také používají k léčbě depresivní epizody, a to především k léčbě deprese s psychotickými příznaky. Antipsychotika II. generace postupně rozšiřují svou indikaci na celé spektrum afektivních poruch a mají široký terapeutický záběr. Jsou účinnější v léčbě negativních příznaků, kognitivních dysfunkcí a depresivních symptomů. Mezi nejčastěji používaná antipsychotika II. generace patří olanzapin a quetiapin (Češková, 2006). 23
olanzapin quetiapin 3.2. Elektrokonvulzivní terapie Elektrokonvulzivní terapie (ECT) je většinou nasazována v případech, kdy je potřeba okamžitý účinek, kde farmakoterapie nezabírá nebo není z nějakého důvodu možná a kde jiné terapie mohou znamenat větší riziko. Mezi její klady patří relativní bezpečnost, rychlý nástup účinků a jejich trvalost (nutné je ovšem užívání léků pro stabilizaci stavu po ECT). Patří mezi nejúčinnější metody v psychiatrii. Nejčastějším vedlejším účinkem jsou výpadky paměti, které mohou trvat několik týdnů až měsíců, ale obvykle se upraví zpět do normálu do půl roku. Sice nebyla zjištěna žádná absolutní kontraindikace, ale je nezbytné brát v úvahu celkový zdravotní stav pacienta. Rovněž je nutný informovaný písemný souhlas pacienta nebo jeho příbuzných. Mechanismus účinku nebyl doposud uspokojivě vysvětlen. Předpokládá se, že při elektrickém impulzu dochází ke stavu podobnému všeobecnému epileptickému záchvatu a zvýšení regionálního prokrvení. Zvyšuje se také metabolismus, glykémie a okysličení mozku. Bylo prokázáno, že ECT zasahuje do funkce mediátorových a neuroendokrinních systémů, zvyšuje se obrat noradrenalinu a redukuje jeho vychytáváni, zvyšuje se serotoninergní aktivitu, citlivost receptorů 5-HT 2 pro serotonin, hustota receptorů pro GABA a snižuje se počet ß-receptorů na postsynaptické membráně. Dochází také ke změnám v hormonálních systémech. Dále bylo zjištěno, že nervové buňky velkých oblastí mozku jsou při ECT aktivovány najednou a vylučuje se větší množství neurotrofinů např. BDNF (brain derived neurothrophic factor) a NGF (nerve growth factor). Tyto nervové růstové faktory urychlují růst nervových buněk zejména v oblasti hippokampu, který hraje významnou roli při onemocnění depresí. Elektrokonvulze tedy dokáže znormalizovat patologický stav buněk, neurotransmiterů a neurohormonů v mozku. Samotný zákrok trvá pár vteřin, provádí se v celkové narkóze a pacientovi jsou předtím podána myorelaxancia k zabránění prudkým svalovým stahům. Hodnoty proudu jsou 24
300 400 ma a elektrický impuls trvá 0,2 až 1,5 sekundy. Používají se přístroje s krátkými (např. Thymatron) nebo ultrakrátkými pulsy (např. ULEECTA). Elektrody jsou pacientovi přikládány buď unilaterálně (pouze na dominantní hemisféru) nebo bilaterálně (obr. 2.). Záchvatovitá aktivita mozku vyvolaná průchodem proudu mezi elektrodami by pak měla trvat alespoň 25 sekund, aby byla terapie účinná. Počet terapií určuje lékař podle odezvy pacienta na léčbu. Nejčastěji se aplikuje šest až dvanáct terapií po sobě, dvakrát až třikrát týdně a doporučený interval je minimálně 48 hodin. Celkově má být provedeno čtyři až šest ECT (Seifertová et al., 2004). I přes prokázanou účinnost a nenahraditelnost elektrokonvulzivní terapie je tato léčba laickou veřejností stále vnímána spíše negativně, za což může zejména negativní popularizace v médiích. Obr. 2. Umístění elektrod vlevo unilaterálně, vpravo bilaterálně (Seifertová et al., 2004) 3.3. Psychoterapie Psychoterapie má nezastupitelnou úlohu v léčbě nemocných trpících afektivní poruchou. Jestliže je zvolen správný typ terapie, pak vhodně doplňuje případně může plnohodnotně nahradit léčbu psychofarmaky. Psychoterapie představuje mnoho verbálních i neverbálních technik a postupů a zahrnuje v sobě určitou formu učení. Uplatňuje se zejména u pacientů s dlouhodobými psychosociálními problémy. Jejím cílem je poskytnout pacientovi oporu, umožnit mu, aby vnímal svou chorobu jako léčitelné onemocnění a ne jako selhání či slabost, ukázat cestu jak si vytvořit náhled na svůj život, podávat různé informace a pomoci k návratu do společenského kontextu. Je důležité, aby si lékař s pacientem vytvořil tzv. terapeutický vztah (lékař se stává spojencem pacienta v boji s onemocněním). Dobrý terapeutický vztah může velmi 25
pozitivně ovlivnit průběh léčby. Lékař má být pro pacienta přirozenou autoritou, má mít schopnost naslouchat a empatické vystupování (Anders et al., 2005). Psychoterapie se dělí na specifickou a nespecifickou. Nespecifická psychoterapie zahrnuje vytvoření podpůrného prostředí pro léčbu, konzultace a navození spolupráce s rodinou (Anders, 2006). Specifická psychoterapie zahrnuje množství různých terapeutických technik, k jejichž provádění je zapotřebí speciální výcvik pro konkrétní techniku (Anders et al., 2005). Pacienti s bipolární afektivní poruchou často trpí následky proběhlých epizod i nežádoucími účinky léků. Cílem psychoterapie je tedy snížit obavy z onemocnění a pravděpodobnost nástupu další epizody a také zlepšit psychosociální fungování pacienta mezi epizodami. Většina pacientů se potýká s problémem uvědomění si, že trpí závažným potenciálně chronickým onemocněním, s problémem stigmatizace, se strachem z návratu příznaků, s problémy v partnerském a rodinném životě, v pracovním procesu a mezilidských vztazích vůbec. Také se často přidružují právní důsledky vzniklé neadekvátním jednáním a chováním v průběhu epizod. Mezi oblasti zájmu psychoterapie bipolární afektivní poruchy patří vyjádřené emoce u rodinných příslušníků a partnerů (bylo zjištěno, že nadměrná emoční účast nebo kritičnost pacientům neprospívá), sledování prodromů (nejistých počátečních příznaků nemoci), narušení rytmu sociálních návyků (hlavně denního rytmu a cyklu spánku a bdění) a osobních postojů pacienta. Nejčastějšími psychoterapeutickými přístupy jsou psychoedukace a interpersonální, rodinná a kognitivně-behaviorální psychoterapie. Většinou jsou tyto přístupy kombinovány podle potřeby. Léčba zaměřená na rodinu (family focused therapy FFT) se věnuje psychoedukaci, nácviku komunikačních dovedností a nácviku řešení problémů. Cílem je upravit situaci v rodině tak, aby došlo ke zmírnění počtu a průběhu relapsů. Interpersonální terapie souvisí s léčbou sociálních rytmů, které jsou založeny na myšlence, že pravidelný režim, hlavně režim spánku a snížení interpersonálního stresu vede k upevnění denního rytmu a tím ke snížení náchylnosti k rozvoji epizod. Kognitivní terapie se soustředí na přepracování nefunkčních nesprávných postojů (kognitivních schémat), které jinak vedou k narušení sociálních i denních rytmů. Pacient se také učí monitorovat prodromální projevy. Psychoterapie bipolární afektivní poruchy rozlišuje psychoterapeutickou léčbu manické epizody a depresivní epizody. Při akutním záchvatu mánie není psychoterapie příliš účinná. U akutně manických pacientů, kteří odmítají léčbu a nejsou indikováni k nedobrovolné hospitalizaci se uplatňuje fokální krizová terapie, jejíž cílem je přimět 26
pacienta ke spolupráci. Využití psychoterapie u pacientů s lehkou až středně těžkou depresivní epizodou bipolární afektivní poruchy má oproti farmakoterapii výhodu v tom, že zde nehrozí jako v případě podávání antidepresiv potenciální riziko přesmyku deprese do mánie nebo vzniku rychlého cyklování epizod. Studie prokázaly, že individuální nebo skupinová psychoterapie zlepšuje výsledky udržovací léčby (Herman et al., 2003). Psychoterapie se u pacientů trpících lehkou až středně těžkou depresí předepisuje při přítomnosti psychosociálních stresorů, intrapsychických konfliktů, interpersonálních obtíží, komorbiditě poruchy osobnosti a také na přání pacienta. Cílem psychoterapie by měla být redukce symptomů spojených s projevy nebo léčbou onemocnění. Nejpoužívanějšími terapiemi jsou interpersonální, kognitivně-behaviorální a behaviorální psychoterapie. Interpersonální psychoterapie je určena pro ambulantní pacienty s unipolární depresí. Zaměřuje se na problémové oblasti mezilidských vztahů jako je interpersonální ztráta nebo smutek, změna role, konflikty a sociální deficity. Terapeut pacienta poučí o depresi a o tom, jak zasahuje do mezilidských vztahů. Pacient se učí pochopit a zvládnout své interpersonální problémy pomocí změny postojů k sobě i k druhým, učí se efektivnější komunikaci, zvládání stresu, plánování času apod. Kognitivně-behaviorální terapie (KTB) se zabývá řešením kognitivních zkreslení jako je např. negativní pohled na sebe. Pacient je veden k tomu, aby si uvědomil vliv svého myšlení na své chování a náladu. Terapeut s pacientem řeší různé životní problémy a připravuje ho pro řešení možných problémů budoucích. Deprese často bývá spojena s rodinnými a partnerskými konflikty. Tehdy se přistupuje k rodinné nebo partnerské terapii. Tato terapie pomáhá proti opakování epizod a je doporučována v době doléčování pacienta. Psychoterapie dobře doplňuje farmakoterapii zejména v akutní fázi léčby onemocnění a v profylaktické léčbě pomáhá pacientům zvládnou sociální a pracovní adaptaci (Seifertová et al., 2004). 27
4. Teorie patogeneze Příčina afektivních poruch není doposud známa. Faktory ovlivňující nějakým způsobem patogenezi jsou uměle rozdělovány na biologické, genetické a psychosociální (tab. 3.). Největší význam při vzniku afektivních poruch je přičítán právě změnám v těchto oblastech (Raboch et al., 2001). Tab. 3. Etiopatogenetické faktory afektivních poruch Biologické faktory Oblasti, ve kterých jsou nacházeny změny změny biochemické, změny imunity, psychoendokrinologické změny, narušení biorytmů, strukturální a funkční změny CNS Genetické faktory epidemiologické údaje, genetické vazebné studie Psychosociální faktory nepříznivé životní události (Raboch et al., 2001) Zkoumáním etiopatogeneze (souboru příčin a mechanismů vedoucích ke vzniku nemoci ABZ slovník cizích slov, 2005 2006) afektivních poruch z hlediska přírodovědeckého se zabývá biologická psychiatrie, která se snaží popsat a vysvětlit jejich vznik a léčbu na základě poznatků získaných jak klinickým hodnocením, tak i měřením biochemických a fyziologických změn. Zaměřuje se na parametry měřitelné a ověřitelné současnými biologickými, chemickými a fyzikálními metodami. Z hlediska výzkumných metod používaných pro studium systémů ovlivněných při onemocnění afektivní poruchou můžeme rozdělit oblasti s rizikovými faktory na biologické (genetické faktory, účinky stresu, chronobiologické aspekty), imunoneuroendokrinní (změny aktivity osy hypotalamus-adenohypofýza-kůra nadledvin, uvolňování cytokinů apod.) a neurochemické (narušení synaptického přenosu signálu), které jsou navzájem propojeny a ovlivňují se (obr. 3.). Poznatky z těchto oblastí vedly k formulaci příslušných hypotéz o biologické podstatě afektivních poruch (Fišar et Jirák, 2001). 28
Obr. 3. Přístupy ke studiu afektivních poruch (Fišar et Jirák, 2001) Biochemický základ afektivních poruch je hledán ve změnách neuromediátorových systémů, v genetických faktorech a v neuroendokrinních změnách. Zejména narušení transdukce (přenosu nervového signálu přes synaptickou štěrbinu) se z biochemického hlediska podílí na vzniku afektivních poruch nejvíce. Svědčí pro to jednak prokázané změny koncentrací neuromediátorů a jejich metabolitů u pacientů a pak dosud známé účinky antidepresiv. Neurochemické faktory sledované při afektivních poruchách jsou uvedeny v tabulce 4. Tab. 4. Neurochemické faktory sledované při afektivních poruchách neuromediátory receptory postreceptorové systémy dostupnost rychlost metabolismu počet nebo hustota afinita senzitivita počet a aktivita G proteinů efektorové enzymy systémy druhých poslů proteinkinázy fosfatázy transkripční faktory (Fišar et Jirák, 2001) Byly popsány také přímé interakce antidepresiv s efektorovými enzymy, proteinkinázami a dalšími enzymy podílejícími se na přenosu signálu. Novější výsledky 29
ukazují na účast G-proteinů při vzniku a léčbě afektivních poruch. Všechny tyto poznatky vedly k vytvoření neurochemických hypotéz vzniku afektivních poruch (Fišar et Jirák, 2001). Tyto hypotézy předpokládají, že narušení rovnováhy přenosu a zpracování nervového signálu vede k dlouhodobému ovlivnění neuronální aktivity v určitých oblastech mozku, které jsou odpovědné za vznik pocitů. Prvotním předpokladem je, že deprese souvisí se sníženou a mánie se zvýšenou aktivitou těchto oblastí. Podle časového vývoje je lze rozdělit na neuromediátorové, receptorové a postreceptorové. S poznáváním dalších a dalších signálních procesů, které mohou být při afektivních poruchách narušeny, dochází k prolínání různých hypotéz a často se stává, že jsou starší hypotézy zahrnuty do šířeji pojatých nových hypotéz (Fišar et Jirák, 2001). Neuromediátorové hypotézy považují za primární příčinu vzniku afektivních poruch změnu dostupnosti určitých neuromediátorů na synapsích z důvodu zvýšení, nebo snížení syntézy, uvolňování, uptake (vychytávání, vtok nebo aktivní transport neuromediátoru do buňky) nebo metabolismu těchto neuromediátorů. Všechny tyto procesy jsou regulovány enzymy, receptory a transportními proteiny (Fišar, 1998). Největší pozornost je věnována serotoninu, noradrenalinu, acetylcholinu, dopaminu, kyselině γ-aminomáselné a některým neuropeptidům, např. vazopresinu. Bylo zjištěno, že také substance P, primárně považována za modulátor bolesti, se široce vyskytuje v CNS spolu se serotoninem, noradrenalinem a dopaminem (Anders et al., 2005). Stručný přehled neuromediátorových hypotéz uvádím v tabulce 5. Tab. 5. Přehled neuromediátorových hypotéz Hypotéza: katecholaminová deprese vzniká kvůli funkčnímu nedostatku katecholaminů (hlavně noradrenalinu) v oblastech obsahujících adrenergní receptory, mánie vzniká nadbytkem těchto neuromediátorů indolaminová deprese je způsobena nízkou hladinou indolaminů, zejména serotoninu cholinergní-adrenergní u deprese převažuje cholinergní systém nad adrenergním, u rovnovážná mánie je tomu naopak 30
Tab. 5. Přehled neuromediátorových hypotéz pokračování permisivní nízká hladina serotoninu dovoluje, aby změna hladiny noradrenalinu vedla ke vzniku afektivní poruchy (Raboch et al., 2001) dopaminová při depresi je v mozku nedostatek dopaminu biogenních aminů deprese vzniká buď při poruše noradrenergního, ale ne dopaminergního a serotoninergního systému nebo při poruše serotoninergního, ale ne noradrenergního systému monoaminová deprese je spojena s nedostatkem a mánie s nadbytkem katecholaminů (adrenaliu, noradrenalinu a dopaminu), přitom serotoninová aktivita je u obou stavů snížená (Raboch et al., 2001) (Fišar, 1998) Receptorové hypotézy jsou založeny na předpokladech, že vznik afektivních poruch závisí nejen na dostupnosti neuromediátorů, ale i na počtu, afinitě nebo senzitivitě pre- a postsynaptických receptorů. Tyto hypotézy vycházejí z pozorování vlivu onemocnění nebo antidepresivní léčby na neuromediátorové systémy. Jedná se především o systémy noradrenergní a serotoninergní a dále cholinergní, dopaminergní, GABAergní a peptidergní (Fišar, 1998). Stručný přehled receptorových hypotéz uvádím v tabulce 6. Tab. 6. Přehled neuromediátorových/receptorových hypotéz Hypotéza: serotoninová nedostatečná serotoninergní aktivita je významný faktor při vzniku deprese katecholaminová biochemickým základem deprese je supersenzitivita určitých katecholaminových receptorů při nízkých hladinách serotoninu (Fišar et Jirák, 2001) dysregulační afektivní porucha může být způsobena narušením celkové rovnováhy systémů přenosu neuromediátorů 31
Tab. 6. Přehled neuromediátorových/receptorových hypotéz pokračování endogenního ligandu příčinou afektivní poruchy je nedostatek nebo nadbytek endogenní látky, která se váže na imipraminové vazebné místo na transportním proteinu pro serotonin cholinergní-adrenergní příčinou afektivních poruch je supersenzitivita receptorová presynaptických acetylcholinových a postsynaptických muskarinových acetylcholinových receptorů dopaminergní dochází ke snížení aktivity dopaminergního systému u deprese a zvýšení jeho aktivity u mánie GABAergní snížená funkce GABAergního systému může vést k náchylnosti pro vznik afektivní poruchy peptidergní deprese může být způsobena expresí určitého neuropeptidu v hypotalamu nebo blízkých limbických strukturách sjednocená neurochemická teorie primární odchylka v některém neuromediátorovém systému ovlivní aktivitu locus caeruleus (modravé místo v horní části spodiny IV. mozkové komory Slovník cizích slov, 2005 2006) funkci noradrenergních nervových zakončení nebo dostupnost noradrenalinu na synapsích neuromediátorová rovnovážná teorie dopamin, noradrenalin a GABA formují náladu a serotonin se podílí na návratu mysli do homeostáze (Fišar, 1998) Postreceptorové hypotézy byly formulovány nověji na základě znalosti přímých i nepřímých účinků antidepresiv a lithia na systémy přenosu nervového signálu, který následuje po vazbě agonisty na receptorové vazebné místo (Fišar, 1998). Bylo vypozorováno, že snížení synaptické hladiny noradrenalinu nebo serotoninu u zdravých jedinců nemusí vyvolat depresi, a že antidepresiva jsou účinné aniž by docházelo k down-regulaci (snížení počtu) a desenzibilizaci receptorů (Anders et al., 2005). Je to dáno klinickou heterogenitou afektivních poruch, kterou dostatečně neobjasňují ani neuromediátorové ani receptorové hypotézy. Postreceptorové hypotézy předpokládají, že porucha transdukce signálu je v té části neuronu, kde se mohou projevovat účinky dvou a více signálních systémů. Bylo potvrzeno, že k poruchám v transmembránovém přenosu signálu dochází nejen na úrovni receptorů, ale i G 32