Příloha č. 2 ke sdělení sp. zn. sukls161430/2011 a příloha ke sp. zn. sukls161393/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Duphaston, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dydrogesteronum 10 mg v 1 potahované tabletě Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Kulaté, bikonvexní, bílé potahované tablety se zkosenými okraji s půlicí rýhou, označené na jedné straně 155 z obou stran půlicí rýhy. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace 4.1.1 Hormonální substituční terapie Duphaston vyvažuje vliv samotného estrogenu na endometrium při hormonální substituční terapii u žen s poruchami způsobenými přirozenou nebo chirurgicky navozenou menopauzou, které mají intaktní dělohu. 4.1.2 Nedostatek progesteronu Léčba stavů spojených s nedostatkem progesteronu jako je: Léčba dysmenorhey Léčba endometriózy Léčba sekundární amenorhey Léčba nepravidelného menstruačního cyklu Léčba dysfunkčního děložního krvácení Léčba premenstruačního syndromu Léčba hrozícího a habituálního potratu, spojeného s prokázaným nedostatkem progesteronu Léčba infertility z luteální insuficience. 4.2 Dávkování a způsob podání Hormonální substituční terapie: V kombinaci s kontinuálním podáváním estrogenů se užívá jedna tableta s 10 mg dydrogesteronu denně během 14 následujících dní 28 denního cyklu. 1/8
V kombinaci s cyklickým podáváním estrogenů se užívá jedna tableta s 10 mg dydrogesteronu denně během posledních 12-14 dní estrogenové léčby. Jestliže endometriální biopsie nebo ultrazvukové vyšetření ukáže neadekvátní gestagenní odpověď, má být předepsáno 20 mg dydrogesteronu. Dysmenorhea: 10 mg 2krát denně od 5. do 25. dne cyklu. Endometrióza: 10 mg 2-3krát denně od 5. do 25. dne cyklu nebo kontinuálně. Dysfunkční krvácení (k zástavě krvácení): 10 mg 2krát denně po dobu 5 až 7 dní. Dysfunkční krvácení (k prevenci krvácení): 10 mg 2krát denně od 11. do 25. dne cyklu. Amenorhea: estrogen jednou denně od 1. do 25. dne cyklu, spolu s 10 mg dydrogesteronu 2krát denně od 11. do 25. dne cyklu. Premenstruační syndrom: 10 mg 2krát denně od 11. do 25. dne cyklu. Nepravidelný menstruační cyklus: 10 mg 2krát denně od 11. do 25. dne cyklu Hrozící potrat: 40 mg najednou, pak každých 8 hodin 10 mg až do vymizení příznaků. Habituální potrat: 10 mg 2krát denně do 20. týdne těhotenství. Infertilita z luteální insuficience: 10 mg denně od 14. do 25. dne cyklu. Léčba má trvat nejméně 6 následujících cyklů. Doporučuje se pokračovat v léčbě v průběhu několika prvních měsíců těhotenství podobně jako u habituálního potratu. Podání přípravku Duphaston u dětí mladších 18 let se pro nedostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku. Známá nebo suspektní neoplasmata závislá na gestagenu. Nevyjasněné vaginální krvácení. Při použití k prevenci hyperplasie endometria (u žen užívajících estrogeny): je třeba zvažovat i kontraindikace pro užití estrogenů v kombinaci s gestageny, jako je dydrogesteron. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Dříve než je dydrogesteron použit při abnormálním krvácení, má být vyjasněna etiologie tohoto krvácení. Léčba dydrogesteronem byla občas spojena s poruchami jaterních funkcí, někdy doprovázenými klinickými příznaky. Proto by měl být dydrogesteron u pacientek s akutním nebo dříve prodělaným jaterním onemocněním užíván opatrně, dokud se hodnoty jaterních testů nevrátí k normálním hodnotám. V případech těžké jaterní poruchy má být léčba přerušena. U některých pacientek se může objevit krvácení z průniku. Stavy, které vyžadují dohled Jsou-li přítomny, případně se dříve vyskytly nebo se v průběhu těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě zhoršily některé z následujících stavů, má být pacientka pečlivě sledována. Je třeba uvážit, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Duphaston znovu vyskytnout nebo se zhoršit. Jedná se zvláště o tyto stavy: porfyrie deprese. 2/8
Ostatní stavy Pacienti se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktosy, nedostatkem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat. Při použití dydrogesteronu spolu s estrogeny v indikaci K prevenci hyperplasie endometria u žen užívajících estrogeny je třeba zvažovat i upozornění a opatření v informaci o přípravcích obsahujících estrogeny. Pro léčbu příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen smí být hormonální substituční léčba (HST) započata pouze pokud tyto příznaky negativně ovlivňují kvalitu života. Pravidelně, nejméně však jednou ročně, musí být prováděno pečlivé hodnocení přínosů a rizik HST. V hormonální substituční terapii se smí pokračovat pouze tehdy, převažují-li výhody léčby před jejími riziky. Lékařská vyšetření/sledování Před započetím nebo opakovaným nasazením hormonální substituční léčby po jejím předchozím přerušení musí být odebrána kompletní lékařská anamnéza (včetně rodinné anamnézy) pacientky. Ta je základem dalšího vyšetření včetně gynekologického vyšetření a vyšetření prsou s přihlédnutím ke kontraindikacím a zvláštnímu upozornění. Během léčby jsou doporučovány pravidelné kontroly, jejichž frekvence a povaha má být upravena podle individuálních potřeb pacientky. Ženy musí být upozorněny, o kterých změnách jejich prsou mají informovat své lékaře. Pravidelné vyšetření prsů včetně mamografie musí být prováděno v souladu s běžnými pravidly pro zdravé ženy, s ohledem na zdravotní potřeby každé ženy. Hyperplasie endometria Dlouhodobé podávání estrogenů bez přidání gestagenů zvyšuje riziko endometriální hyperplasie a karcinomu endometria u žen s dělohou. Toto riziko se značně snižuje přidáním gestagenu, jako je dydrogesteron, k estrogenové léčbě, a to po dobu nejméně 12 dní cyklu. Karcinom prsu Randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení, tzv. Women s Health Initiative Study (WHI) a epidemiologické studie včetně tzv. Million Women Study (MWS) ukázaly, že u žen užívajících estrogeny, kombinace estrogenu s gestagenem nebo tibolon pro hormonální substituční léčbu po dobu několika let existuje relativně zvýšené riziko rakoviny prsu. Pro všechny přípravky hormonální substituční terapie se zvýšené riziko objevuje během několika let užívání a zvyšuje se s délkou užívání. Toto riziko se během několika let (nanejvýše pěti) po skončení léčby vrací na původní hodnotu. MWS ukázala, že relativní riziko rakoviny prsu u žen léčených konjugovanými koňskými estrogeny (CEE) nebo estradiolem (E2) bylo vyšší, pokud byl přidán gestagen. Toto riziko bylo nezávislé na schématu užívání (sekvenční nebo kontinuální podávání gestagenu) a na typu gestagenu. Žilní tromboembolismus Hormonální substituční terapie je spojována s vyšším relativním rizikem výskytu žilního tromboembolismu, např. hluboké žilní trombózy nebo plicního embolismu. Jedna randomizovaná kontrolovaná studie a epidemiologické studie odhalily dva až třikrát vyšší riziko pro pacientky užívající tuto léčbu než pro ty, které ji neužívají. Výskyt takových příhod je pravděpodobnější v prvním roce hormonální substituční terapie než později. Všeobecně známé rizikové faktory pro žilní tromboembolismus jsou: - pozitivní osobní anamnéza - pozitivní rodinná anamnéza - těžká obezita (Body Mass Index > 30 kg/m 2 ) 3/8
- systémový lupus erythematodes. K úloze varikózního onemocnění žil u žilního tromboembolismu není jednoznačné stanovisko. Pacientky s opakovaným žilním tromboembolismem v anamnéze nebo se známými trombofilickými stavy mají zvýšené riziko žilního tromboembolismu. Hormonální substituční léčba může toto riziko dále zvyšovat. Pacientky s osobní nebo jasnou rodinnou anamnézou žilního tromboembolismu nebo opakovanými spontánními potraty musí být nejprve vyšetřeny, aby se vyloučila trombofilní predispozice. Dokud nebyly důkladně vyhodnoceny trombofilické faktory nebo nasazena antikoagulační léčba, je hormonální substituční terapie považována za kontraindikovanou. U žen, které již užívají antikoagulační léčbu, je nutné pečlivé zvažování poměru rizika a přínosu hormonální substituční terapie. Riziko žilního tromboembolismu může být dočasně zvýšeno delší nehybností, závažnějšími traumaty nebo většími chirurgickými zákroky. Jako u všech pacientů po operaci musí být věnována zvýšená pozornost profylaktickým opatřením k zabránění vzniku žilní trombózy. Pokud delší imobilizace následuje po plánovaných operacích, zvláště břišních nebo ortopedických zákrocích na dolních končetinách, musí být zváženo dočasné přerušení hormonální substituční léčby, podle možností čtyři až šest týdnů před plánovaným zákrokem. Léčba má být obnovena až po úplné mobilizaci pacientky. Objeví-li se žilní tromboembolismus po začátku léčby, musí být léčba přerušena. Pacientky musí být poučeny, aby oznámily okamžitě svému lékaři případný výskyt tromboembolických příznaků (např. bolestivý otok nohou, náhlou bolest na hrudi, dušnost). Koronární srdeční onemocnění Randomizované kontrolované studie neprokázaly pozitivní přínos kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny s medroxyprogesteronacetátem na koronární srdeční onemocnění. Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, tj. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) ukázaly možné zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity v prvním roce hormonální substituční terapie a žádný celkový přínos. Cerebrovaskulární příhoda V jedné velké randomizované klinické studii (WHI) bylo sekundárně nalezeno zvýšené riziko ischemické cerebrovaskulární příhody u zdravých žen během kontinuální léčby kombinací konjugovaných estrogenů s medroxyprogesteronacetátem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí nebyly prováděny. 4.6 Těhotenství a kojení Odhaduje se, že celkem bylo dyrogesteronem léčeno zhruba 35 milionů žen. Ačkoli je těžké odhadnout počet těhotenství, může být přibližně vypočteno, že bylo dydrogesteronu exponováno okolo 9 milionů plodů v děloze těhotných žen 1. Ze spontánního sledování nejsou dosud důkazy, které by vedly k závěru, že dydrogesteron nemůže být podáván v těhotenství. Žádná další relevantní epidemiologická data o dydrogesteronu nejsou k dispozici. Avšak nedávná kontrolovaná studie ze Spojených států, která sledovala 502 případů hypospadií a 1286 zdravých kontrol, naznačila nejméně dvojnásobné riziko hypospadií druhého až třetího stupně u chlapců narozených matkám, které užívaly gestageny (převážně progesteron) krátce před nebo během časného těhotenství (OR 2,2, 95% CI 1,0-5,0). Kauzalita je nejasná, protože indikace pro progesteron v těhotenství mohou být potenciálními rizikovými faktory pro hypospadii. Riziko hypospadie spojené s dydrogesteronem je neznámé. 1 Tato vysoká expozice v těhotenství je způsobena skutečností, že dydrogesteron má v mnoha zemích schválené indikace spojené s těhotenstvím. 4/8
Studie na zvířatech byly prováděny, avšak vzhledem k velkým rozdílům v metabolismu potkanů a lidí (podrobnosti viz bod 5.3) jsou tyto studie nedostatečné z hlediska posouzení účinku na průběh těhotenství, embryonální/fetální nebo postnatální vývoj. Potenciální riziko pro člověka je neznámé. Omezená data ze studií na zvířatech naznačují, že dydrogesteron oddaluje porod, což je v souladu s jeho progestinovým účinkem. Dydrogesteron se vylučuje do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Dydrogesteron nemá být během kojení užíván. Neexistuje důkaz o tom, že dydrogesteron v terapeutických dávkách snižuje fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dydrogesteron nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a postmarketingové zkušenosti z léčby dydrogesteronem jsou následující: Třídy systémových orgánů MeDRA Časté 1/100, <1/10 Méně časté 1/1 000, <1/100 Vzácné 1/10 000, <1/1 000 Velmi vzácné <1/10 000, včetně jednotlivých hlášení Poruchy krve a lymfatického systému hemolytická anemie Poruchy imunitního systému hypersenzitivita Poruchy nervového systému migréna bolest hlavy Poruchy jater a žlučových cest odchylky v jaterních funkcích (se žloutenkou, astenií nebo nevolností a bolestí břicha) Poruchy kůže a podkoží alergická dermatitida (např. vyrážka, svědění, kopřivka) angioedém Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů metrorhagie bolest a napětí prsů Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání edém 5/8
Ostatní nežádoucí účinky vyskytující se s neznámou frekvencí, získané při používání dydrogesteronu v praxi: Neoplasmata benigní, maligní a nespecifikovaná (včetně cyst a polypů): Vzrůst velikosti neoplasmat závislých na gestagenu (např. meningiomu) viz bod 4.3. Psychiatrické poruchy Depresivní nálada Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Otok prsů Nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčbou estrogenu s gestagenem, viz také bod 4.4: Karcinom prsu Hyperplasie endometria, karcinom endometria Tumory závislé na pohlavních hormonech (maligní/benigní) Žilní trombóza Infarkt myokardu, kardiovaskulární příhoda 4.9 Předávkování Údaje o předávkování u lidí jsou omezené. Dydrogesteron byl po perorálním podání dobře snášen (maximální denní dávka u lidí byla dosud 360 mg). Léčba by byla symptomatická, nejsou známa žádná specifická antidota. Toto platí i pro předávkování u dětí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Genitourinární systém a pohlavní hormony ATC kód: G03DB01 Dydrogesteron je perorálně účinný progestin, který mění endometrium aktivované estrogeny do sekreční fáze. Tím zajišťuje ochranu endometria před zvýšeným rizikem hyperlazie nebo karcinogeneze, které může být vyvoláno estrogeny. Dydrogesteron je indikován ve všech případech endogenního nedostatku progesteronu. Dydrogesteron nemá estrogenní, androgenní, termogenní, anabolické ani kortikoidní účinky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání značeného dydrogesteronu je průměrně 63% dávky vyloučeno močí. V průběhu 72 hodin je exkrece kompletní. Dydrogesteron je úplně metabolizován. Hlavní metabolit dydrogesteronu je 20 -dihydrodydrogesteron (DHD), který je přítomen v moči převážně jako glukuronid. Společným charakteristickým rysem všech metabolitů je zachování 4,6diene-3-on konfigurace mateřské sloučeniny a nepřítomnost 17 -hydroxylace. To vysvětluje absenci estrogenních a androgenních účinků dydrogesteronu. Po perorálním podání dydrogesteronu je hladina DHD v plasmě podstatně vyšší než hladina mateřské látky. Poměr AUC u dydrogesteronu a DHD je 40, poměr C max u těchto látek je 25. Dydrogesteron je rychle absorbován. Hodnoty T max dydrogesteronu a DHD se pohybují mezi 0,5 a 2,5 hodinami. Průměrný terminální biologický poločas dydrogesteronu je 5-7 hodin, u DHD je to 14-17 hodin. 6/8
Na rozdíl od progesteronu se dydrogesteron nevylučuje do moči jako pregnanediol. Je proto možné určit produkci endogenního progesteronu na základě pregnanediolu vylučovaného močí. 5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie vazby na receptory a studie funkční aktivity ukázaly antiandrogenní účinnost progesteronu, dydrogesteronu a jeho metabolitu dihydrodydrogesteronu (DHD). Antiandrogenní účinnost dydrogesteronu a jeho metabolitu DHD je pravděpodobně znatelně slabší než u progesteronu. Vzhledem k antiandrogenním účinkům zprostředkovaným inhibicí 5 -reduktázy typu II, enzymu důležitého pro diferenciaci mužských vnějších genitálií, je progesteron stejně účinný jako syntetický enzymový inhibitor finasterid, zatímco dydrogesteron a DHD jsou inaktivní. Celkový potenciál účinkovat jako antiandrogenní endokrinní disruptor (přerušovač) lze považovat za nejsilnější u progesteronu, nižší u dydrogesteronu a nejnižší u DHD. U potkanů a králíků byly prováděny embryofetální vývojové studie za použití vysokých dávek dydrogesteronu. U plodů nebyly zaznamenány žádné strukturní nežádoucí účinky. V následné peripostnatální vývojové studii byly březí potkaní samice léčeny podobnými dávkami dydrogesteronu během období gestace a bylo vychováno potomstvo. Objevily se případy hypospadie u samčích potomků, ale jen při nejvyšších dávkách. Další nižší dávka dydrogesteronu prokázala dostatečné bezpečnostní rozpětí při expozici potkanů dydrogesteronu v plasmě (>80x) ve srovnání s odhadovanou expozicí při maximální denní dávce u člověka 60 mg. Avšak vzhledem k velkým mezidruhovým rozdílům v metabolismu mezi potkany a lidmi nemůže být určeno adekvátní rozpětí expozice pro hlavní metabolit u lidí - dihydrodydrogesteron. Omezená bezpečnostní data ze zvířecích studií naznačují, že dydrogesteron má zpožďující účinek na porod, který je v souladu s jeho gestagenním účinkem. Dydrogesteron byl použit na různých zvířecích modelech, kde prokázal svou nízkou toxicitu a nepřítomnost mutagenních a karcinogenních vlastností. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, hydroxypropylmethylcelulosa, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, Potahová soustava Opadry Y-1-7000 bílá (obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu, makrogol 400, oxid titaničitý (E171). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry jsou z PVC s hliníkovou vrstvou (PVC/Al). Velikost balení: 20 potahovaných tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7/8
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Healthcare Products B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/153/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.3.2000 / 5.5. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 14.9.2011 8/8