Diagnosticko-terapeutická strategie péče o pacienta s podezřením na trombotickou mikroangiopatii Kořístek Z Gumulec J Kaspřák D Šimetka O Fakultní nemocnice Ostrava
TMA Thrombotic MicroAngiopathy
TMA Thrombotic MicroAngiopathy Trombotické mikroangiopatie zahrnují patologické stavy, které vedou k dysfunkci endotelu, trombóze arteriol a kapilár a jsou spojené s trombocytopenií, anémií a poruchou funkce různých orgánů či systémů, zejména CNS a ledvin.
TMA Thrombotic MicroAngiopathy Trombotické mikroangiopatie zahrnují patologické stavy, které vedou k poruše funkce endotelu, trombóze arteriol a kapilár a jsou spojené s trombocytopenií, anémií a poruchou funkce různých orgánů či systémů, zejména CNS a ledvin. Příčinou anémie je mikroangiopatická hemolýza (MAHA) s nálezem schistocytů.
Kdy je nutno myslet na TMA pokles koncentrace trombocytů přítomnost mikroangiopatické hemolýzy poškození nebo porucha funkce orgánů Různá etiologie, podobné projevy porucha interakce endotel trombocyty poškození endotelu aktivace komplementu
TTP ahus STEC-HUS Závažný deficit aktivity ( 5%) ADAMTS13 proteázy Podobné projevy, jiná etiologie Závažný deficit aktivity inhibitorů komplementu Bakteriální toxin, Shiga-toxin produkující E.coli (STEC) C3 C5 Porucha funkce inhibitorů trvalá aktivace komplementu C5a C5b-9 Nedostatečná aktivita ADAMTS13 proteázy vede k výskytu obrovských multimerů vwf v cévním řečišti Porucha funkce inhibitorů komplementu vede k nekontrolované aktivitě komplementu Bakteriální kmeny (E.coli, O157:H7) produkují toxiny přímo poškozující endotel a aktivující komplement
Histologický Je Arteriola patrná nález endotelióza je okludovaná je nakonec způsobená u fibrinovým všech depozity TMA trombem. téměř fibrinu shodný. Vrstva myocytů proliferuje mezi a pod a vytváří endoteliemi. obraz cibulové slupky.
50% pacientů: neurologické symptomy - poruchy vědomí - zmatenost - encefalopatie - křeče 40% pacientů: srdeční a cévní symptomy a komplikace - infarkt myokardu - srdeční selhávání - hypertenze - periferní ischemie 30% pacientů: GIT symptomy - průjem - kolitida - nauzea - zvracení - bolesti břicha - gastroenteritida Základní laboratorní nález: -trombocytopenie - anémie - snížení haptoglobinu - negativní Commbsův test - schistocyty - vysoké LDH U řady pacientů je narušená funkce nebo poškození dalších orgánů - plíce - játra - slinivka - nadledvinky Poruchy ledvin jsou zejména u pacientů s ahus a http - elevace kreatininu - urémie - proteinurie - maligní hypertenze - otoky - pokles GF - hematurie - hemoglobinurie
Vyvolané infekcí Shiga-toxin HUS Streptokoková neuraminidasa Vyvolané léky Inhibitory kalcineurinu (CsA, tacrolimus) Mitomycin Chinin (chinidin) Bleomycin Cisplatina Clopidogrel Ticlopidin Transplantace krvetvorby Porucha metabolismu kobalaminu Porucha regulace komplementu Mutace genů typu I a typu II Autoprotilátky proti faktorům komplementu TMA ADAMTS 13 deregulace Mutace genu Autoprotilátky Gravidita HIV Malignity (karcinomy) Systémová onemocnění pojiva Systémový lupus erythematodes Antifosfolipidový syndrom
Imperativ rychlé diagnostiky TMA V případě TMA často rozhoduje rychlá diagnostika a diferenciální diagnostika o prognóze pacienta. Rychlá a adekvátní terapie může zásadně snížit morbiditu a mortalitu TMA, zejména u TTP a ahus. TMA jsou ultra-rare disorders, ale přesto jde o stále poddiagnostikovaná onemocnění, neboť: referovaná incidence TTP v USA narostla za 30 let sedmkrát (!) jednoznačně to souvisí s možností úspěšné léčby TTP možnost úspěšně léčit vytváří tlak na diagnostiku a osvětu u ostatních TMA je situace podobná
Obvyklý klinický obraz TMA Febrilie okolo 38 C Slabost, nevůle, únavnost (anémie) Poruchy vědomí somnolence kvalitativní poruchy vědomí od dezorientace až po amenci GIT symptomy (průjem, nevolnost apod.) Pobolívání kloubů Tmavá moč (hematurie, hemoglobinurie) Velmi variabilní další projevy podle postižení: otoky, hypertenze, hypotenze, srdeční selhávání, krvácivé projevy, křeče, infarkt myokardu.
Krevní obraz Diagnostika: základní laboratorní testy trombocytopenie a anémie obvykle leukocytóza Běžná biochemie zpočátku v normě elevace urey a kreatininu při postižení ledvin Koagulogram v úvodu v normě (koagulopatie svědčí pro DIC)
Rozšířená laboratoř Krevní obraz nátěr na sklo schistocyty v koncentraci >10/1000 erytrocytů (>1%, resp. >0,01) obvykle znamenají dg. TMA Rozšířená biochemie LDH > 1,5xN svědčí pro TMA CRP > 30 mg/l je v souladu s dg. TMA volný hemoglobin a haptoglobin při hemolýze Imunohematologie negativní Coomsův test při hemolýze = MAHA dg. TMA
Základní doporučení pro diferenciální diagnostiku ADAMTS13 aktivita Odebrat archivní vzorky plazmy Shiga-toxin test (STEC test) C3, C4, CH50 Zásadní test pro odlišení TTP od jiných TMA. Jistá TTP jestliže aktivita ADAMTS13 5%. Před startem léčby bez ohledu na ADAMTS13. Může být zásadní pro došetření (zejména u dg. ahus). Pokud byly/jsou GIT symptomy (zejména průjem) - odlišení ahus od STEC-HUS. Izolovaný pokles C3 (< 0,8 g/l) v době ataky svědčí pro diagnózu ahus (konzumpce C3). Pokles C3 ale bývá i u bakteriémie, SLE a dalších autoimunit, nefritidy, cirhózy, hepatitidy, malnutrice atd.
Trombocyty a kreatinin pro diferenciální diagnostiku Deficit ADAMTS13 (n=160) Bez deficitu ADAMTS13 (n=54) p value Trombocyty 10 9 /l medián (průměr) Kreatinin µmol/l medián (průměr) 17 (14) 67 (49) <0.0001 114 (68) 454 (326) <0.0001 Hladina kreatininu 150 µmol/l nebo koncentrace trombocytů 30 10 9 /l je většinou spojena těžkým deficitem ADAMTS13
Schéma pro dif. dg. Trombocytopenie 1-3 Trombocyty < 150x10 9 /l (event. <75% výchozí hodnoty 1 ) plus Mikroangiopatická hemolýza 2-4 Schistocyty 4,5 a/nebo elevace LDH 4 + pokles haptoglobinu a hemoglobinu 4 Neurologické symptomy 2,6-8 zmatenost, dezorientace 2,6 a/nebo křeče 2,6 a/nebo jiné projevy poruch CNS 2,9 Poškození ledvin 2,5,9 elevace kreatininu 2,10 a/nebo pokles glomerul. filtrace 2,10 a/nebo hypertenze a proteinurie 11, 12 GIT symptomatologie 5,7,13 průjem (± přítomnost krve) 14 a/nebo nevolnost a bolesti břicha 13 a/nebo gastroenteritida 4,14 test na aktivitu ADAMTS13 a vyšetření Shiga-toxinu / EHEC* test 3,15,16 vyšetření ADAMTS 13 nedostupné : TTP je nepravděpodobná při trombocytech >30x10 9 /l + kreatininu >150 200 µmol/l 17 ADAMTS13 aktivita 5% 15,16 ADAMTS13 aktivita >5% 14 pozitivní Shiga-toxin / EHEC 18 TTP ahus STEC-HUS 1. Alexion Pharmaceuticals, Inc; 2. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60; 3. Campistol JM et al. Nefrologia 2013;33:27-45; 4. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-79; 5. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87; 6. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21; 7. Ohanian M et al. Clin Pharmacol 2011;3:5-12; 8. Sellier-Leclerc AL et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392-400; 9. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-72; 10. Noris M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1177-83; 11. Benz K, Amann K. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:242-7; 12. Al-Akash SI. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9; 13. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7; 14. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59; 15. Bitzan M et al. Semin Thromb Hemost 2010;36:594-610; 16. Scully M et al. BrJ Haematol 2012;158:323-35; 17. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57; 18. Barbot J et al. BrJ Haematol 2001;113:649-51
Rozšířená diagnostika Genetická diagnostika a detekce protilátek Identifikace typu genetické mutace není potřebná pro zahájení léčby nebo potvrzení diagnózy. Mutaci se podaří odhalit u maximálně 70% pacientů (2016). Došetření je však obvykle požadováno ze strany plátců zdravotní péče v rámci jednání o úhradě nákladné terapie eculizumabem u pacientů s ahus. Detailní vyšetření funkce komplementu Omezené možnosti a obtížná interpretace výsledků. Většina pacientů má mimo ataku normální hladiny proteinů komplementu (C3 v normě až u 80% pacientů a CFH až u 87% pacientů s ahus). Základní problémem je nedostupnost zamrazené plazmy z doby před zahájením léčby (podáváním plazmy a výměnnými plazmaferézami).
Terapie Terapii zahajujeme bezodkladně po dg. TMA v podmínkách FNO cca 6 hodin od přijetí pacienta, což zahrnuje i stanovení hladiny ADAMTS13 pro základní dg. TMA typu TTP či ahus stačí klinika, anamnéza, KO, schistocyty, LDH a průkaz MAHA (negativní Coombsův test + volný HGB + haptoglobin) cca 4 hod
Terapie Terapii zahajujeme bezodkladně po dg. TMA v podmínkách FNO cca 6 hodin od přijetí pacienta, což zahrnuje i stanovení hladiny ADAMTS13 pro základní dg. TMA typu TTP či ahus stačí klinika, anamnéza, KO, schistocyty, LDH a průkaz MAHA (negativní Coombsův test + volný HGB + haptoglobin) cca 4 hod Základem léčby jsou výměnné plazmaferézy výměna celkového objemu plazmy (cca 50 ml/kg) á 24 h jako náhradní roztok použít FFP CVVH při indikaci k náhradě renálních funkcí
Navazující léčba TTP: kortikoidy 1-2 mg/kg/den + 1 FFP á 6 h při nedosažitelnosti plazmaferézy aspoň FFP á 4 h ahus a TTP: best supportive care péče o vnitřní prostředí a záchrana/náhrada renál. funkcí Pokračovat v TPEX (plazmaferézách) 5-7 dnů Potvrzená TTP a PLT<50 rituximab Mabthera 375 mg/m 2 celkem 4x á 1W (+ TPEX při PLT<150)
Navazující léčba TTP: kortikoidy 1-2 mg/kg/den + 1 FFP á 6 h při nedosažitelnosti plazmaferézy aspoň FFP á 4 h ahus a TTP: best supportive care péče o vnitřní prostředí a záchrana/náhrada renál. funkcí Pokračovat v TPEX (plazmaferézách) 5-7 dnů Potvrzená TTP a PLT<50 rituximab Mabthera 375 mg/m 2 celkem 4x á 1W (+ TPEX při PLT<150) Potvrzený ahus eculizumab (inhibitor C5) Soliris 900 mg celkem 4x á 1W (už bez TPEX)
Příklady z praxe 54-letý pacient vyšetřován v jiném ZZ pro krvavý průjem. Pro prudký rozvoj neimunitní hemolýzy, trombocytopenie (177 19x10 9 /l), makroskopické hematurie a zhoršení psychomotorického stavu přeložen v sobotu v 15:20 h na naše pracoviště. Při přijetí schistocyty 62/1000, HB 86, PLT 9, známky MAHA, neg. Coombs, LDH 34, urea 33, kreat 116, CRP 33. Závěr: TMA, start TPEX ve 21:30 h. Dále Solumedrol 1 mg/kg/den, denně TPEX, komplexní podpůrná léčba. 3. den: ADAMTS13 > 90%, STEC neg., konsumpce C3 ahus. Přes hematologickou odpověď (PLT 100), stále progrese renální insuficience (urea >40, kreat >400) s nutností HDD. Zahájena terapie eculizumabem (Soliris), výměnné plazmaferézy ukončeny.
Příklad z praxe Rychlá odpověď na léčbu: Během 7 dnů normalizace PLT ( 200), obnova diurézy, pokles kreat pod 200, ukončení HDD. Stále elevace schistocytů a snížená hladina C3. Další 2 dávky eculizumabu á 7 dnů. Po 35 dnech dimise, normální hladina C3, ostatní výsledky se blíží normě. Po 45 dnech téměř normální renální parametry (kreat 104, urea 7,2) a krevní obraz (PLT 228, HB 110). Klinicky ve velmi dobrém stavu, pokračuje v ambulantním sledování. Probíhá rozšířená diagnostika poruchy funkce regulace komplementu a genetická diagnostika. Jednání o úhradě trvalé profylaktické léčby eculizumabem. Závěr: Rychlá diagnostika a léčba zahrnující eculizumab vedla ke zvládnutí těžké ataky ahus, aniž by došlo k trvalému závažnějšímu poškození zdraví.
Základní a rozšířená diagnostika TMA Komplexní léčba TMA Konzultační činnost Vědecko-výzkumné aktivity Thrombotic Microangiopathy Disease-Oriented Group Epidemiologické studie
DĚKUJI ZA POZORNOST