Antikoagulačná liečba dabigatranom dávkovanie, interakcie, monitoring, riešenie krvácavých komplikácií MUDr.Petr Ornst Nitra 7.11.2012
vývoj antikoagulačnej liečby 1909 hirudin 1930 nefrakcionovaný heparín 1954 warfarin 1980 nízkomolekulárne heparíny 1990 priame inhibítory IIa parenterálne 2000 nepriame inhibítory Xa parenterálne 2005 priame inhibítory IIa perorálne 2008 priame inhibítory Xa perorálne
Inhibítory faktora IIa Po 50 rokoch je antikoagulačná liečba VKA vytláčaná novými p.o. liekmi s antikoagulačným účinkom, predovšetkým inhibítormi faktora IIa parenterálne hirudin (Hirudo medicinalis) lepirudin (Refludan) desirudin (Revasc) bivalirudin (Angiomax) argatroban melagatran perorálne dabigatran (Pradaxa) ximelagatran (Exanta)
Inhibítory faktora IIa Po 50 rokoch je antikoagulačná liečba VKA vytláčaná novými p.o. liekmi s antikoagulačným účinkom, predovšetkým inhibítormi faktora IIa parenterálne hirudin (Hirudo medicinalis) lepirudin (Refludan) desirudin (Revasc) bivalirudin (Angiomax) argatroban melagatran perorálne dabigatran (Pradaxa) ximelagatran (Exanta)
charakteristika Mohutný priamy kompetitívny, reverzibilný inhibítor trombínu Inhibuje volný trombín, trombín naviazaný na fibrín aj agregáciu trombocytov indukovanú trombínom Plazmatická koncentrácia dabigatranu priamo koreluje s intenzitou antikoagulačného účinku
inhibícia trombínu
farmakokinetika Perorálny liek v neúčinnej prodrug forme Rýchlo sa absorbuje zo zažívacieho traktu Vrcholovej plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 2 hodín po podaní liečiva v plazme a v pečeni prebieha hydrolytické štiepenie dabigatran etexilátu katalyzované esterázou za vzniku biologicky aktívneho dabigatranu
farmakodynamika esteráza
farmakokinetika absolútna biologická dostupnosť dabigatranu po perorálnom podaní je približne 6 7 % väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a je nezávislá na koncentrácii Jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatranu, ale oneskoruje čas dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie o 2 hodiny Štúdia hodnotiaca pooperačné vstrebávánie dabigatranu 1 3 hodiny po výkone preukázala pomaľšiu absorpciu v porovnaní so zdravými dobrovolníkmi. Spomalenie a opozdenie absorpcie sa prejavuje len v deň operácie.
farmakokinetika Plazmatická koncentrácia dabigatranu klesá biexponenciálne s polčasom 12 14 hodín u zdravých dobrovolníkov a 14 17 hodín u pacientov po veľkej ortopedickej operácii. Polčas nie je závislý na dávke. Plazmatická koncentrácia dabigatranu v rovnovážnom stave (po 3. dni užívania) merané 2 4 hodiny po podaní dávky 220 mg dosahujú hodnoty 270 ng/ml, s rozpätím 80 460 ng/ml. Koncentrácia dabigatranu 24 hodín po podaní dávky 220 mg, dosahují hodnoty 40 ng/ml, s rozpätím 10 90 ng/ml
eliminácia nieje substrátom CY P450 je substrátem efluxného P-glykoproteinu podléhá konjugaci, pričom vznikajú farmakologicky aktívne acylglukuronidy. je vylučován prevažne (80-85 %) močom rýchlosťou odpovedajúcou rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyšok je vylučovaný biliárnym systémom expozícia dabigatranu je po perorálnom podaní 2,7krát vyššia u pacientov s insuficienciou obličiek (clearance kreatininu 30 50 ml/min) U pacientov s ťažkou insuficienciou obličiek (ClR 10 30 ml/min) bola expozícia 6krát vyššia a polčas 2krát dlhší
interakcie Antikoagulancia, antiagregancia UFH, LMWH, fondaparinux, deriváty hirudinu, trombolytika, kumaríny, antiagregancia, anti-xa inhibítory Inhibítory P-glykoproteinu ketokonazol, cyklosporín, itrakonazol, takrolimus, posaconazol, dronedaron - kontraindikované amiodaron, verapamil, chinidín, klaritromycín zvýšená opatrnosť ev. zníženie dávky Induktory P-glykoproteinu rifampicin, ľubovník bodkovaný, karbamazepin, fenytoin znižujú účinok, neodporúča sa Substráty P-glykoproteinu digoxin - minimálne Inhibítory proteázy ovplyvňujúce P-glykoprotein ritonavir - kontraindikovaný Lieky ovplyvňujúce žalúdočné ph pantoprazol, ranitidin znížujú vstrebávanie
v profylaxii a liečbe V januári 2008 bol dabigatran etexilát odporúčaný pre schválenie v indikácii primárnej prevencie VTE u dospelých pacientov podstupujúcich náhradu veľkých kĺbov RE-MODEL náhrada kolenného kĺbu 220 mg 1x denne 10-14 dní RE-NOVATE náhrada bedrového kĺbu 220 mg 1x denne 28-35 dní Od 2011 bol dabigatran etexilát odporúčaný v indikácii prevencie CMP u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení RE-LY prevencia CMP u FiP 2x150 mg denne 2011 ukončena štúdia RE-COVER potvrdzujúca non-inferioritu dabigatranu v liečbe hlbokej žilovej trombózy oproti warfarínu
porovnanie s warfarínom VKA Dabigatran Začiatok účinku Pomalý 30 min (max.konc.2 hod.) Koniec účinku Pomalý (24-192 hod.) Rýchly (12-14 hod) Dávkovanie Individuálne Fixné Zmena dávky Častá Zriedkavá Monitoring Nevyhnutný Iba v špeciálnych situáciách Strava a alkohol Interakcie Bez interakcií Liekové interakcie Časté Nízke
% TTR dabigatran etexilát účinnosť liečby warfarínom 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 56,0% 29,2% 14,7% INR <2 INR 2-3 INR >3
indikácie na antikoagulačnú liečbu Profylaxia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s aspoň jedným z nasledovných rizikových faktorov: a) prekonaná mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak alebo systémová embolizácia (SEE), b) ejekčná frakcia ľavej komory < 40%, c) symptomatické srdcové zlyhanie 2 podľa NYHA, d) vek 75 rokov alebo e) vek 65 rokov s jedným z nasledovných ochorení: diabetes mellitus, ochorenie koronárnych artérií alebo hypertenzia. Pri indikáciách podľa písmen b) až e) sa vyžaduje súčasné splnenie aspoň jednej z týchto podmienok: 1. chronická liečba warfarínom nie je dostatočne kontrolovaná v terapeutickom rozmedzí INR 2-3, t.j. dve merania zo šiestich nie sú v takto uvedenom terapeutickom rozmedzí, 2. za prvé tri mesiace od začatia liečby warfarínom sa nedosiahne terapeutické rozmedzie INR 2-3 alebo 3. liečba warfarínom je kontraindikovaná.
meranie antikoagulačného účinku Nie je potrebný rutinný klinický monitoring V naliehavých situáciách je vhodné posúdiť antikoagulačný status pacienta užívajúceho dabigatran, napr.: akútna operácia, krvácanie do kritickej oblasti/orgánu podozrenie na predávkovanie identifikácia pacientov vo zvýšenom riziku krvácania Existuje priama súvislosť medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a mierou antikoagulačného účinku Antikoagulačné parametre závisia na pomere času, kedy bola odobratá vzorka krvi a času, kedy bola podaná predchádzajúca dávka
Plazmatická koncentrácia dabigatranu (ng/ml) INR a aptt, ECT (ratio) TT (ratio) dabigatran etexilát meranie antikoagulačného účinku 200 Geometrický priemer(n=6) 200 mg dabigatran etexilate 4 20 150 100 Plazmatická koncentrácia dabigatranu INR aptt ratio ECT ratio TT ratio 3 2 16 12 8 50 4 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 čas (hodiny) 1 0
Koagulačné testy a ich interpretácia Na posúdenie antikoagulácie môžu slúžiť nasledujúce testy: Semi-kvantitatívne testy (užitočné na stanovenie nadmernej antikoagulačnej aktivity) aptt - bežne dostupný test, poskytuje približné určenie antikoagulačnej intenzity dosiahnutej dabigatranom TT - priame meranie aktivity trombínu, vysoko citlivý, kontrola prítomnosti dabigatranu ECT - najcitlivejší, nie je bežne dostupný, nie je štandardizovaný Kvantitatívny test (vhodný pre stanovenie koncentrácie dabigatranu) Hemoclot (dilučný test trombínového času dtt)
terapeutické koncentrácie dávkovanie a režim priemerná maximálna koncentrácia C max,ss (25 75 % rozsah) (cca 2 hodiny po užití; ng/ml) priemerná minimálna koncentrácia C min,ss (25 75 % rozsah) (10 16 hodín po užití; ng/ml) 150 mg 2xdenne 110 mg 2xdenne 175 (117 275) 91 (61 143) 126 (85 200) 65 (43 102)
aktivovaný parciálny tromboplastínový čas aptt >80 sekúnd, alebo približne 2-3 násobné predĺženie v čase minimálnej koncentrácie (pred podaním ďalšej dávky) sa spája s vyšším rizikom krvácania 1,5 násobne predĺženie pri minimálnej koncentrácii je očakávanou úrovňou antikoagulácie po užití dávky dabigatranu 150 mg dvakrát denne je menej citlivý na aktivitu dabigatranu v prípade, ak presahuje terapeutické hladiny v prvých 2-3 dňoch po chirurgickom výkone, môžu byť zistené falošne predĺžené hodnoty hodnota aptt môže byť tiež predĺžená heparínom a jeho derivátmi vysoké hodnoty aptt sa majú interpretovať opatrne
aptt (ratio) dabigatran etexilát vzťah medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a antikoagulačným efektom 3.6 3.3 3.0 2.7 2.4 2.1 1.8 1.5 1.2 Single dose y = 0.93 + 0.06190 x 1/2 r 2 = 0.8466 Multiple dose y = 0.86 + 0.06873 x 1/2 r 2 = 0.8514 0.9 0 200 400 600 800 1000 Dabigatran plazmatická koncentrácia (ng/ml)
trombínový čas TT poskytuje priame meranie aktivity trombínu je vysoko citlivý je bežne dostupný normálne hodnoty TT indikujú, že dabigatran nemá žiaden klinicky relavantý antikoagulačný účinok
TT (ratio) dabigatran etexilát vzťah medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a antikoagulačným efektom 45 40 35 30 25 20 15 10 Multiple dose y = 2.4040 + 0.05851 x r 2 = 0.8568 5 0 0 200 400 600 800 1000 Dabigatran plasma concentration (ng/ml)
ekarínový čas ECT hadí jed Echis carinatus priamo aktivuje protrombín poskytuje priame meranie aktivity trombínu je najcitlivejší nie je bežne dostupný, nie je štandardizovaný približne 3-4 krát zvýšené ECT v porovnaní s normálnymi hladinami pred podaním ďaľšej dávky dabigatranu (pri minimálnej koncentrácii) sa spája so zvýšeným rizikom krvácania normálne hodnoty ECT indikujú, že dabigatran nemá žiadnu farmakologicky relavantú antikoagulačnú aktivitu
ECT (ratio) dabigatran etexilát vzťah medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a antikoagulačným efektom 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 Multiple dose y = 1.358 + 0.00962 x r 2 = 0.9164 1 0 0 200 400 600 800 1000 Dabigatran plasma concentration (ng/ml)
HEMOCLOT HEMOCLOT Test inhibície trombínu (HYPHEN BioMed, France) Chronometrický, štandardizovaný a kalibrovaný koagulačný test navrhnutý pre kvantitatívne stanovenie inhibítorov trombínu v plazme Test je kalibrovaný pre priame inhibítory trombínu Súprava je v súčasnej dobe schválená pre testovanie hirudínu, dabigatranu a argatrobanu Poskytuje čas zrážania rovnako ako určenie plazmatickej koncentrácie dabigatranu Kalibrátor, kontrola na dabigatran, testovacie reagenciá CE certfikácia (Európa) Test je možné vykonávať v normálnom režime v každom laboratóriu Test je kalibrovaný pre plazmatickú koncentráciu dabigatranu v rozmedzí od 50 500 ng/ml Test vykazuje na koncentrácii závislé predĺženie koagulačného času s lineárnou koreláciou a dobrou reprodukovateľnosťou
ˇčas zrážania (s) dabigatran etexilát kalibračná krivka 250 200 150 100 50 0 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 Dabigatran (nm)
premosťujúca liečba Pred chirurgickým výkonom je nutné liečbu dabigatranom prerušiť Doba prerušenia liečby sa odvíja od podanej dávky, od funkcie obličiek a od závažnosti výkonu Pri ťažkej obličkovej nedostatočnosti môže byť dabigatran oddialyzovaný
premosťujúca liečba
manažment krvácania Vyššie dávky dabigatranu ako sú odporúčané vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania rešpektovať ŠPC V súčasnej dobe neexistuje pre dabigatran žiadne špecifické antidotum Koagulačné testy môžu pomôcť určiť riziko krvácania Keďže väzba na proteíny je nízka, dabigatran môže byť dialyzovaný Elimininácii účinku môže pomôcť aplikácia aktívneho uhlia, ktoré adsorbuje značnú časť podaného lieku pri aplikácii do 2 hodín po užití
manažment krvácania Prerušenie liečby dabigatranom a zistenie zdroja krvácania Zástava krvácania, udržanie krvného obehu a adekvátnej diurézy Hemostyptiká, antifibrinolytiká Lokálna hemostáza Chirurgická hemostáza Náhrada objemu krvi (náhradné roztoky, transfúzia EM, ČZP) Aplikácia koncentrátov zrážacích faktorov Koncentráty protrombínového komplexu (PCC aktívny alebo neaktívny) Rekombinantný aktivovaný faktor VII (rfviia) Trombokoncentrát (trombocytopénia, užité lieky proti zrážaniu s dlhodobým účinkom) Odstránenie dabigatranu dialýzou, hemoperfúziou
manažment krvácania Pacienti s krvácaním pri liečbe dabigatranom Mierne krvácanie Stredne ťažké až ťažké krvácanie Život ohrozujúce krvácanie Oddialenie užitia ďalšej dávky alebo primerané prerušenie liečby Symptomatická liečba Mechanická kompresia Chirurgická intervencia Náhrada tekutín a hemodynamická podpora Transfúzia krvným produktom Perorálna aplikácia čierneho uhlia* (ako bol dabigatran užitý pred <2 h) Hemodialýza Zváženie rfvlla or PCC*
antihemorrhagika Antifibrinolytiká PAMBA 50-100 mg i.v. EXACYL 10-15 mg/kg Hemostyptiká Dicynone 500 mg i.v.
koncentráty koagulačných faktorov PCC koncentrát faktorov protrombínového komplexu Faktory II, VII, IX a X Octaplex, Prothromplex total TIM4 (25-50-100 IU/kg) apcc - aktivovaný koncentrát Faktory FVIIa, II, IX, X FEIBA NF (50 100 IU/kg) FVIIa aktivovaný faktor VII rfviia NovoSeven (25-50-75 ug/kg)
Ďakujem za pozornosť