Probiotika a prebiotika v prevenci potravinové alergie a ekzému

Probiotika a prebiotika v prevenci potravinové alergie a Mikael Kuitunen Účel přehledu Popsat současnou literaturu zaměřenou na klinické studie věnované úloze probiotik v prevenci a potravinové alergie, a to s přihlédnutím k novým přístupům a výsledkům dlouhodobého sledování. Nové poznatky Pokusy o zajištění prevence alergií podáváním probiotik bývají nejúspěšnější v případě atopického, který v raném věku představuje alergické onemocnění s nejvyšší prevalencí. Více než polovina publikovaných studií dokládá pokles prevalence ve věku do 2 let, zatímco v ostatních studiích tento účinek zjištěn nebyl. Nejkonzistentněji byl příznivý dopad pozorován při kombinaci prenatální a přímé postnatální suplementace kojence, přičemž se zdají být specifické pro jednotlivé kmeny nejčastěji pak příznivě působil Lactobacillus rhamnosus. Ve studiích s pouze prenatální či pouze postnatální suplementací často žádný příznivý dopad suplementace prokázán nebyl. Dlouhodobá sledování z poslední doby přinesla slibné, ne však konzistentní výsledky. Nedávno zveřejněné výsledky sledování velké a dobře vedené kohorty dokládají, že dlouhodobé účinky ve smyslu prevence přetrvávají do věku 4 let a že možná lze zajistit i prevenci respiračních alergií. Souhrn Prevence pomocí probiotik zřejmě funguje do věku 2 let, přičemž u kohort s vysokým rizikem alergie byly doloženy prodloužené účinky přetrvávající do věku 4 let. Dopady suplementace jsou specifické pro jednotlivé kmeny a nejkonzistentněji byly pozorovány u L. rhamnosus, zejména při kombinaci prenatálního a postnatálního podávání. Klíčová slova ekzém, Lactobacillus rhamnosus, potravinová alergie, prevence alergie, probiotikum ÚVOD Nárůst výskytu alergických onemocnění se klade do souvislosti s relativním nedostatkem mikrobiální stimulace [1], zejména v časném dětství, kdy je permeabilita střeva vyšší [2] a střevní imunitní systém ještě není plně vyvinut [3]. V současné době je široce přijímána představa o koevoluci člověka jakožto druhu a metagenomu [4]. Diverzita mikrobiomu a její podíl na rozvoji alergických a autoimunitních onemocnění si získala značnou pozornost [5]. Největší imunitní systém organismu, sídlící ve střevech, je komplexně stimulován střevním mikrobiomem, což je považováno za klíčové pro hodnocení hygienické hypotézy, nyní přeformulované do podoby mikroflorální hypotézy rozvoje alergických onemocnění [6,7]. Nové molekulární metody umožňují širší analýzu mikrobioty (dříve označované jako mikroflóra, společenství mikroorganismů) a mikrobiomu. K vývoji orální tolerance je nutný kontakt s mikroby [8]. Nízká diverzita střevní mikrobioty během prvních měsíců života je spojována s rozvojem atopického [9,10]. Myši chované v bezmikrobním prostředí si nevytvářejí toleranci, ovšem tento vývoj lze zvrátit podáváním bifidobakterií [11]. V trávicím ústrojí kojenců, u nichž se později vyvinula alergie, bylo navíc zjištěno méně laktobacilů a bifidobakterií [12,13]. To vedlo k formulaci probiotického konceptu. Dobře snášenou alternativou ve snaze zajistit prevenci alergií je suplementace mikrobů s využitím probiotik, tedy zdraví prospěšných nepatogenních bakterií [14 16]. Již bylo publikováno 23 randomizovaných placebem kontrolovaných intervenčních studií zaměřených na klinický dopad suplementace probiotik z hlediska rozvoje alergií, zejména. Ekzém je v časném dětství nejčastějším alergickým onemocněním a je poměrně snadno spolehlivě rozpoznatelný na základě jasně definovaných validovaných kritérií; představuje též spolehlivý ukazatel alergických onemocnění, neboť je významným rizikovým faktorem pro pozdější rozvoj respiračních alergií [17]. Mnohé studie se též zabývají prevencí potravinové alergie, ovšem její prevalence je významně nižší než prevalence. Přibližně 60 % studií dokládá příznivý účinek ve smyslu snížení rizika během prvních let života. Ostatní studie pro podobný Helsinki University Central Hospital, Children s Hospital, Helsinky, Finsko Adresa pro korespondenci: Mikael Kuitunen, MD, PhD, Helsinki University Central Hospital, Children s Hospital, P.O. Box 281, 00029 Helsinki, Finland E mail: mikael.kuitunen@hus.fi Probiotics and prebiotics in preventing food allergy and eczema Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13:280 286 2013 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins 66 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:66 72

účinek nesvědčí. Většina výzkumníků si pro výzkum schopnosti probiotik zajistit prevenci zvolila kohorty s vysokým rizikem alergie. V tomto přehledovém článku se zaměřujeme na práce z poslední doby týkající se prevence a potravinové alergie za pomoci probiotik. Od doby zveřejnění starších přehledů zaměřených na prevenci a léčbu alergických onemocnění [18,19] bylo publikováno několik rozsáhlých preventivních studií právě jim věnujeme v tomto přehledovém článku největší pozornost. KLINICKÉ STUDIE S PROBIOTIKY ZAMĚŘENÉ NA PREVENCI EKZÉMU A POTRAVINOVÉ ALERGIE Klíčové body Ve většině studií zaměřených na prevenci alergií s využitím probiotik byl prokázán pokles četnosti do věku 2 let. Jako nejkonzistentnější se jeví dopad kombinované prenatální a přímé (kojenci určené) postnatální suplementace. Účinek je kmenově specifický, přičemž s největší konzistencí je prokazován u Lactobacillus rhamnosus. Nedávno provedené dlouhodobé sledování dětí do věku 4 let přineslo povzbudivé výsledky ve smyslu prevence alergií. Hlavní studie zaměřené na prevenci zajišťovanou probiotiky jsou shrnuty v tabulce 1 [20 28,29,30 32,33,34 42]. V největší popsané kohortě (n = 1 223) vedlo podávání směsi čtyř probiotik [Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium lactis Bb 12 a Propionibacterium] těhotným ženám od 36. týdne gestace, s tím, že kojencům byla od narození do 6 měsíců věku následně podávána táž probiotika spolu s prebiotickým oligosacharidem, přičemž 925 dětí bylo sledováno do věku 2 let, ke 20% snížení výskytu [ze 32,3 % na 26,0 %; poměr šancí (odds ratio, OR): 0,69 (0,52 0,93); p = 0,015] a k 30% snížení výskytu atopického [ze 17,7 % na 12,4 %; OR: 0,61 (0,42 0,90); p = 0,012] oproti skupině užívající placebo [25]. Dlouhodobé sledování 891 dětí mladších než 5 let již nesvědčilo pro pokles výskytu ani jakéhokoli jiného alergického onemocnění v celé kohortě, ovšem bylo při něm zaznamenáno významné snížení kumulativní incidence spojeného s IgE a potravinově specifické IgE senzibilizace u dětí narozených císařským řezem (17 % kohorty) [26]. Autoři u nich prokázali oddálenou kolonizaci bifidobakteriemi oproti vaginálně porozeným dětem, což bylo korigováno suplementací probiotika. Jen málo dětí opustilo studii předčasně v 5 letech se jich na kontrolu dostavilo 88 %. Druhá největší kohorta z Nového Zélandu je unikátní díky porovnání dvou odlišných probiotických kmenů. Těhotné ženy (n = 474) v ní užívaly L. rhamnosus HN001, Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019 nebo placebo jeden měsíc před porodem a pak šest měsíců během kojení, přičemž jejich děti dostávaly totéž od narození do 2 let věku. Byl zaznamenán 50% pokles výskytu ve skupině užívající laktobacily [26,8 % oproti 14,8 %; poměr rizik (hazard ratio): 0,51 (0,30 0,85)], zatímco ve skupině užívající bifidobakterie žádná změna zaznamenána nebyla [32]. Tato studie podtrhuje význam podávaného bakteriálního kmene; ne každý probiotický kmen je účinný. Intervence ve smyslu podávání probiotik zde byla kombinovaná, prenatální i postnatální (suplementace u kojící matky i přímo u kojence), a trvala déle než ve většině dalších studií. Zcela nedávno byly publikovány výsledky čtyřletého sledování účastníků zmíněné studie [33 ], potvrzující setrvalé snížení výskytu díky L. rhamnosus. Je zajímavé, že tato studie zároveň jako první dokládá pokles výskytu respiračních alergií s menší četností rinokonjunktivitidy, z čehož vyplývá, že prevencí s časným rozvojem je možno zastavit atopický pochod. U těchto dvou největších kohort bylo prokázáno, že prevenci lze zajistit podáváním L. rhamnosus izolovaně nebo ve směsi s dalšími kmeny, nicméně ne všechny studie se v tomto ohledu shodují. V některých studiích byla uplatněna pouze postnatální suplementace probiotik. V australské studii byly Lactobacillus acidophilus nebo placebo podávány 231 novorozencům od narození do 6 měsíců věku. Nedávno byly zveřejněny výsledky jejich sledování do věku 5 let, podle kterých nebyly zaznamenány významné rozdíly v prevalenci, potravinové alergie či respiračních alergií [29 ], jak odpovídá starším výsledkům, které vyplynuly ze sledování účastníků po dobu 1 roku [27] a 2,5 roku [28]. Soh a spol. [35] ve studii s pouze postnatální suplementací u asijských dětí uvedli, že děti dostávaly Bifidobacterium longum a L. rhamnosus po dobu šesti měsíců v koncentracích o dva řády nižších než v jiných studiích, přičemž nebyl shledán účinek této suplementace ve smyslu zajištění prevence alergie. Nehydrolyzované fermentované mléko s Bifidobacterium breve a Streptococcus thermophilus usmrcenými teplem či bez nich bylo podáváno od narození do 1 roku a děti byly kontrolně vyšetřeny ve věku 4, 12 a 24 měsíců. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v prevalenci alergie na kravské mléko, ovšem ustupovaly pozitivita výsledku kožního prick testu zaměřeného na kravské mléko a incidence zažívacích i respiračních alergických příhod považovaných za potenciálně alergické [43]. Pouze postnatální suplementace se tedy jeví z hlediska prevence alergií jako méně účinná. Ve všech výše uvedených studiích byla posuzována schopnost probiotik zajišťovat prevenci alergií v kohortách vysoce ohrožených alergiemi. Ve třech studiích byly zvoleny neselektované kohorty. Snadný přístup byl vybrán ve švédské studii [36], v níž suplementace Lactobacillus F19 během odstavování dětí od 4 do 13 měsíců vedla k poklesu četnosti ekzémů ve věku 13 měsíců na polovinu. V norské studii [38] směs probiotik (LGG, L. acidophilus La 5 a Bifidobacterium animalis) podávaná jeden měsíc prenatálně a tři měsíce kojící matce zajistila nižší výskyt atopického u dětí v aktivně léčené skupině ve věku 2 let [OR: 0,51 (0,30 0,87)]. Suplementace prováděná u matky prenatálně a postnatálně bez suplementace prováděné přímo u kojence může fungovat a byla by snadno dostupná. Boyle a spol. [40] zkoumali, zda by pro zajištění prevence alergie stačilo prenatální podávání bez suplementace u kojenců. Užívání LGG od 36. týdne gestace do porodu nemělo ovšem žádný vliv na prevalenci ve věku 1 roku. V nedávno publikované studii byl hodnocen dopad suplementace L. rhamnosus LPR a B. longum BL999, Lactobacillus paracasei ST11 a BL999 nebo pla Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:66 72 67

TABULKA 1. Hlavní studie zaměřené na prevenci s využitím probiotik Odkaz Kalliomäki a spol. [20] Kalliomäki a spol. b [21] Kalliomäki a spol. b [22] Rautava a spol. [23] Rautava a spol. [24] Kukkonen a spol. [25] Kuitunen c a spol. [26] Taylor a spol. [27] Prescott d a spol. [28] Jensen d a spol. [29 ] Abrahamsson a spol. [30] Kopp a spol. [31] Wickens a spol. [32] Populace: aktivní léčba (A), placebo (P) 159 RAA+, dokončilo 132; A = 64; P = 68 dokončilo 107; A = 53; P = 54 dokončilo 116; A = 53; P = 62 62 RAA+, dokončilo 57; A = 27; P = 30 81 RAA+, dokončilo 72; A = 32; P = 40 1 223 RAA+, dokončilo 925; A = 461; P = 464 dokončilo 891; A = 445; P = 446 226 RAA+, dokončilo 178; A = 89; P = 89 153 dokončilo; A = 77; P = 76 dokončilo 123 (54 %); A = 66; P = 57 232 RAA+, dokončilo 188; A = 95; P = 93 105 RAA+, dokončilo 94; A = 50; P = 44 512 RAA+, dokončilo 446; A1 = 144, A2 = 152; P = 150 Probiotikum a denní dávka Prenatální intervence Postnatální intervence a Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): 2 10 10 1 měsíc 6 měsíců kojící matce nebo nekojenému dítěti (56 %) LGG: 2 10 10 2 4 týdny 3 měsíce jen kojící matce LGG: 1 10 10 ; B. lactis Bb 12: 1 10 10 ne od začátku podávání kojenecké výživy do 12 měsíců LGG: 5 10 9 ; L. rhamnosus LC705: 5 10 9 ; B. breve Bb 99: 2 10 8 ; Propionibact. freund.: 2 10 9 matky dávka 2 Doba sledování (roky) Výsledky pro ekzém 2 RR pro ekzém: 0,51 (0,32 0,84) při porovnání probiotika s placebem 4 RR pro ekzém: 0,57 (0,33 0,97) 7 RR pro ekzém: 0,64 (0,45 0,92) 2 RR pro ekzém 0,32 (0,12 0,85) 1 nevýznamný pokles výskytu z 20 % na 13 % při porovnání účinku placeba a probiotika 1 měsíc 6 měsíců 2 OR pro ekzém: 0,69 (0,52 0,93) a pro ekzém s pozitivitou IgE (IgE+) 0,61 (0,42 0,90) 5 v celé kohortě žádný rozdíl týkající se ; OR: 0,43 (0,19 0,95) pro probiotika u dětí porozených císařským řezem L. acidophilus: 3 10 9 ne 6 měsíců 1 mezi oběma skupinami ohledně ; více IgE+ v probiotické skupině (26 % oproti 14 %); p = 0,045 2,5 mezi oběma skupinami ohledně 5 mezi oběma skupinami ohledně L. reuteri: 1 10 8 1 měsíc 12 měsíců 2 žádné, méně IgE+ během 2. roku ve skupině užívající probiotika (8 % oproti 20 %); p = 0,02 LGG: 1 10 10 1 měsíc 0 3 měsíce jen 2 mezi oběma skupinami kojící matce, 3 6 měsíců suplementace ohledně přímo dítěti L. rhamnosus HN001: 6 10 9 ; B. animalis HN019: 9 10 9 1 měsíc při kojení do 6 měsíců se suplementací přímo dítěti do 2 let 2 HR pro ekzém ve skupině užívající laktobacily: 0,51 (0,30 0,85); skupina užívající bifidobakterie se nelišila od skupiny užívající placebo 68 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:66 72

TABULKA 1. Hlavní studie zaměřené na prevenci s využitím probiotik (pokračování) Odkaz Wickens e a spol. [33 ] Huurre a spol. [34] Soh a spol. [35] West a spol. [36] Niers a spol. [37] Dotterud a spol. [38] Kim a spol. [39] Boyle a spol. [40] Rautava a spol. [41] Ou a spol. [42] Populace: aktivní léčba (A), placebo (P) dokončilo 425; A1 = 136, A2 = 146; P = 143 neselektovaných 171, dokončilo 140; A = 72; P = 68 253 RAA+, dokončilo 245; A = 124; P = 121 neselektovaných 179, dokončilo 171; A = 84; P = 87 156 RAA+, dokončilo 98; A = 50; P = 48 neselektovaných 415, dokončilo 278; A = 138; P = 140 112 RAA+, dokončilo 68; A = 33; P = 35 250 RAA+, dokončilo 210; A = 108; P = 102 241 RAA+, dokončilo 205; A1 = 62, A2 = 73; P = 70 191 RAA+, dokončilo 128; A = 65; P = 63 Probiotikum a denní dávka LGG: 1 10 10 ; Bifidobact. Bb 12: 1 10 10 B. longum BL999 & L. rhamnosus LPR součet 2,8 10 8 Prenatální intervence od 1. trimestru Postnatální intervence a do konce kojení, jen matce Doba Výsledky pro ekzém sledování (roky) 4 HR pro ekzém ve skupině užívající laktobacily: 0,57 (0,39 0,83); skupina užívající bifidobakterie se nelišila od skupiny užívající placebo 1 mezi oběma skupinami ne 6 měsíců 1 mezi oběma skupinami Lactobacillus F19: ne věk 4 13 měsíců, 1 10 8 v obilovinách B. bifidum W23: 1 10 9 ; B. lactis W52: 1 10 9 ; Lc. lactis W58: 1 10 9 LGG: 5 10 10 ; L. acidophilus La 5: 5 10 10 ; Bifidobact. Bb 12: 5 10 9 B. bifidum BGN4: 1,6 10 9 ; B. lactis AD011: 1,6 10 9 ; L. acidophilus: 1,6 10 9 1 výskyt nižší při užívání probiotik (11 %) než při užívání placeba (22 %); p < 0,05 1 měsíc 12 měsíců 2 rodiči hlášený výskyt ve 3 měsících nižší, později se skupiny navzájem nelišily 1 měsíc 3 měsíce, jen kojící matce 1 2 měsíce 3 měsíce kojící matce, pak kojenci ve věku 4 6 měsíců 2 OR pro ekzém: 0,51 (0,30 0,87) ve skupině užívající probiotika oproti skupině užívající placebo 1 nižší výskyt při užívání probiotik (36 %) než při užívání placeba (62 %); p = 0,029 LGG: 1,8 10 8 1 měsíc ne 1 mezi oběma skupinami A1: L. rhamnosus LPR + B. longum BL999; A2: L. paracasei ST11 + BL999; každý 1 10 9 LGG: 1 10 10 2 měsíce 2 měsíce kojící matce od 2. trimestru 6 měsíců kojící matce nebo nekojenému dítěti 2 OR pro ekzém: 0,17 (0,08 0,35) ve skupině A1 a 0,16 (0,08 0,35) ve skupině A2 3 mezi oběma skupinami HR (hazard ratio) poměr rizik; OR (odds ratio) poměr šancí; RAA+ rodinná anamnéza pozitivní pro atopii; RR relativní riziko a Probiotikum podáváno přímo dítěti, není li uvedeno jinak. b Táž kohorta jako ve studii Kalliomäkiho a spol. (2001) [20] c Táž kohorta jako ve studii Kukkonena a spol. (2007) [25] d Táž kohorta jako ve studii Taylora a spol. (2007) [27] e Táž kohorta jako ve studii Wickense a spol. (2008) [32] Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:66 72 69

ceba prováděné u matky dva měsíce před porodem a během kojení dítěte od jeho narození do 2 měsíců. Riziko výskytu v obou skupinách užívajících probiotika velmi účinně klesalo do věku 2 let [OR: 0,17; 95% interval spolehlivosti (95% confidence interval, CI): 0,08 0,35; p < 0,001; resp. 0,16; 95% CI: 0,08 0,35; p < 0,001] [41]. V této studii byl prokázán účinek dvou kombinací bifidobakterií a laktobacilů, což je ve studiích zaměřených na probiotika neobvyklé. V podobné studii byly LGG nebo placebo podávány matkám s atopií od druhého trimestru těhotenství. Po porodu byl LGG podáván kojící matce nebo nekojeným dětem po dobu šesti měsíců. Nebyl zaznamenán žádný vliv na prevalenci alergických onemocnění včetně. Došlo však ke zmírnění příznaků alergického onemocnění u matek [42]. Lze shrnout, že prenatální suplementace prováděná u matky se zdá být pro prevenci alergie důležitá, neboť vede k rychlejší kolonizaci organismu kojence; ovšem pouze prenatální suplementace zřejmě nestačí [40]. Pro zajištění preventivního působení mohou být klíčové další změny ve složení mateřského mléka [40,44 46]. Ve dvou studiích byl posuzován význam podávání prebiotik z hlediska prevence. Moro a spol. porovnávali galaktooligosacharid (GOS)/fruktooligosacharid (FOS) a maltodextrin v extenzivně hydrolyzovaném přípravku u dětí s vysokým rizikem od narození do 6 měsíců, přičemž zaznamenali významně snížené riziko v 6 měsících ve skupině GOS/FOS (9,8 %; 5,4 17,1 oproti 23,1 %; 16,0 32,1; p = 0,014) [47], s tím, že tento účinek přetrvával do 2 let věku [48]. Ve skupině GOS/FOS došlo ke zjevnému zvýšení množství bifidobakterií ve stolici [47]. V multicentrické studii prováděné v pěti evropských zemích bylo 830 kojenců s nízkým rizikem alergie, přičemž jedna skupina dostávala ve věku do 2 měsíců jen obvyklý přípravek a druhá týž přípravek s prebiotiky. Ve věku 1 roku byla prevalence atopické dermatitidy ve skupině užívající prebiotika o 44 % nižší [49]. SYSTEMATICKÉ PŘEHLEDY ZAMĚŘENÉ NA ÚLOHU PROBIOTIK V PREVENCI ALERGIÍ Bylo publikováno několik systematických přehledů zaměřených na úlohu probiotik v prevenci alergií, ve dvou metaanalýzách pak byl uplatněn analytičtější přístup [50,51]. V nedávno zveřejněném přehledu byly shrnuty publikace vztahující se k probiotikům a prebiotikům v rámci prevence alergických onemocnění, přičemž tento přehled obsahuje také šest randomizovaných kontrolovaných studií. Autoři dospěli k závěru, že vliv probiotik a prebiotik ve smyslu prevence lze potvrdit, přičemž nejsilněji je tento účinek vyjádřen při suplementaci zahájené prenatálně v tomto případě byl v sedmi z deseti studií doložen pokles četnosti do 2 let věku [OR pro ekzém: 0,76 (95% CI: 0,64 0,91); OR pro atopický ekzém (spojený s IgE): 0,70 (95% CI: 0,56 0,88)] [51]. Ovšem vzhledem k heterogenitě typu uspořádání zkoumaných studií, v nichž byly využity různé populace v rozličných prostředích, různé kmeny a různé typy uspořádání, zejména pokud jde o načasování a délku trvání intervence, je obtížné provádět precizní metaanalýzy, takže závěry by měly být formulovány opatrně. V souhrnu platí, že interpretace výsledků studií zabývajících se primární prevencí alergií zajišťované probiotiky by měla být omezena na použitý kmen (kmeny), načasování (prenatální a/nebo postnatální) a délku trvání intervence, jakož i na zkoumané populace (s vysokým rizikem, s normálním rizikem) a podmínky (hygienické podmínky v hodnoceném prostředí). Zohledněno by mělo být i podávání prebiotik. MECHANISMY ÚČINKU VE SMYSLU PREVENCE ALERGIE Prenatální expozice zemědělskému prostředí rovněž poukázala na důležitost prenatální expozice v obecnějším smyslu pro prevenci alergií [52]. Pokud žádoucí bakterie prenatálně kolonizují matku, jejich přenos na dítě začíná již během porodu. Kojenci by z hlediska rozvoje alergií mohly pomoci také imunomodulace u matky a změny složení jejího mateřského mléka [45,46]. Zdá se, že prenatální imunomodulace ke změně imunologické odpovědi dítěte na nealergický fenotyp nestačí a že musí být následována stimulací střevního imunitního systému dítěte, a to nejlépe přímou. Mechanismus preventivního účinku probiotik by mohl souviset s modifikací střevní mikrobioty a s imunomodulací. Bylo doloženo, že podávání probiotik má své imunologické dopady in vitro i in vivo [53,54]. Prokázali jsme negativní korelaci mezi koncentrací C reaktivního proteinu (CRP) a rozvojem. Probiotika navodila zánět nízkého stupně charakterizovaný zvýšenými koncentracemi IgE, IgA, interleukinu 10 (IL 10) a CRP [53]. Podle naší hypotézy by chronický zánět nízkého stupně mohl být pojítkem mezi probiotiky a rozvojem alergických onemocnění podobně jako zánět navozený při helmintózách. Podávání probiotik vedlo podle dostupných studií k prokazatelným změnám v množství příslušných kmenů ve vzorcích stolice a suplementace byla úspěšná ve všech studiích [25 27,31,35,37], v nichž byla popsána kolonizace. Chybějí však přesvědčivé důkazy o permanentní kolonizaci suplementovaným probiotikem u kojenců i dětí a u dospělých užívajících probiotika; ta lze ve stolici nalézt pouze několik týdnů po ukončení intervence [55]. Krátká prenatální suplementace LGG modulovala kolonizaci střeva dítěte bifidobakteriemi směrem ke kolonizaci zdravého kojeného dítěte [56], ovšem neměla vliv na mikrobiální diverzitu [57]. Podávání pouze jedné či několika probiotických bakterií nemůže střevní mikrobiální diverzitu ovlivnit. Navíc platí, že při suplementaci jedné bakterie je imunitní systém hostitele exponován bakteriálnímu antigenu, přičemž tento jev po navození specifické slizniční odpovědi IgA ustupuje do pozadí [58]. U pákistánských dětí je obrat kmenů Escherichia coli vyšší než u švédských dětí [59]. Zajímavým přístupem by byly neustálé změny suplementovaných probiotických bakterií za účelem dosažení silnější a dlouhodobé imunitní stimulace. Tímto způsobem by bylo možno kompenzovat omezenou mikrobiální diverzitu charakteristickou pro společnosti žijící západním způsobem života. ZÁVĚR Dosud nebyl nalezen žádný zaručeně účinný způsob zajištění primární prevence alergických onemocnění, a to navzdory intenzivnímu výzkumu posuzovaných environmentálních a stravovacích faktorů včetně kojení či složení matčiny stravy a jejích dietních omezení během těhotenství a lakta 70 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:66 72

ce [60]. Nejslibnější možností z hlediska prevence alergií je podávání probiotických bakterií. Je ovšem obtížné formulovat doporučení ohledně prevence alergií, neboť v publikovaných studiích se používaly různé probiotické kmeny a různá načasování suplementace [61]. Ve většině studií byl jako hlavní výsledný ukazatel hodnocen výskyt ; výskyt potravinových a jiných alergií byl hodnocen méně často. Přibývá důkazů o tom, že v rámci prevence může být účinný zejména L. rhamnosus. Podle nedávno publikovaných studií může příznivě působit nejméně do věku 2 let, což je výsledek uspokojivý sám o sobě, a některé nové studie dokládají delší účinek až po dobu pěti let. Byly vysloveny naděje, že prevencí potravinové alergie a by bylo možno zastavit alergický pochod. Nejspolehlivěji bylo prokázáno příznivé působení kombinované prenatální a přímé (kojenci určené) postnatální suplementace. Je třeba upřesnit, které kmeny nebo kombinace kmenů jsou nejúčinnější a jakým způsobem (i jak dlouho) mají být suplementovány. Stále jsou zapotřebí výsledky dlouhodobého sledování v přísně vedených, rozsáhlých, optimálně multicentrických studiích. Zaznamenali jsme jeden lákavý mechanismus související se zánětem nízkého stupně imunologický dopad podávání probiotik in vivo, ovšem stále nemáme k dispozici dostatečné informace o všech mechanismech, jimiž probiotické bakterie de facto brání rozvoji alergie. V rámci prevence alergií je možno potenciálně využít také prebiotika, nicméně v tomto směru je zapotřebí uskutečnit další studie. Studie s probiotiky se navzájem liší co do několika faktorů, které zahrnují kmeny/kombinace kmenů probiotik, dávku, trvání suplementace a faktory na straně hostitele, jako jsou profil rizika alergií, způsob podání a typ výživy. Prohlášení Žádné. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Gerrard JW, Geddes CA, Reggin PL, et al. Serum IgE levels in white and metis communities in Saskatchewan. Ann Allergy 1976; 37:91 100. 2. Kuitunen M, Savilahti E, Sarnesto A. Human alpha lactalbumin and bovine beta lactoglobulin absorption in infants. Allergy 1994; 49:354 360. 3. Brandtzaeg P. The mucosal immune system and its integration with the mammary glands. J Pediatr 2010; 156 (Suppl 2):S8 S15. 4. Lee YK, Mazmanian SK. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? Science 2010; 330:1768 1773. 5. Ege MJ. Intestinal microbial diversity in infancy and allergy risk at school age. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:653 654. 6. Bjorksten B. The gut microbiota: a complex ecosystem. Clin Exp Allergy 2006; 36:1215 1217. 7. Wlasiuk G, Vercelli D. The farm effect, or: when, what and how a farming environment protects from asthma and allergic disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12:461 466. 8. Sansonetti PJ, Medzhitov R. Learning tolerance while fighting ignorance. Cell 2009; 138:416 420. 9. Wang M, Karlsson C, Olsson C, et al. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:129 134. 10. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, et al. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:434 440; 440. e1 e2. 11. Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997; 159:1739 1745. 12. Kalliomaki M, Kirjavainen P, Eerola E, et al. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:129 134. 13. Bjorksten B, Sepp E, Julge K, et al. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:516 520. 14. Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008; 46 (Suppl 2): S104 S111; diskuse S144 S151. 15. Hammerman C, Bin Nun A, Kaplan M. Safety of probiotics: comparison of two popular strains. BMJ 2006; 333:1006 1008. 16. Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T, et al. Long term safety and impact on infection rates of postnatal probiotic and prebiotic (synbiotic) treatment: randomized, double blind, placebo controlled trial. Pediatrics 2008; 122:8 12. 17. von Kobyletzki LB, Bornehag CG, Hasselgren M, et al. Eczema in early childhood is strongly associated with the development of asthma and rhinitis in a prospective cohort. BMC Dermatol 2012; 12:11. 18. Schabussova I, Wiedermann U. Lactic acid bacteria as novel adjuvant systems for prevention and treatment of atopic diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:557 564. 19. Savilahti E, Kuitunen M, Vaarala O. Pre and probiotics in the prevention and treatment of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:243 248. 20. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2001; 357:1076 1079. 21. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 4 year follow up of a randomised placebo controlled trial. Lancet 2003; 361:1869 1871. 22. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1019 1021. 23. Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breastfeeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:119 121. 24. Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E. Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula fed infants. Pediatr Res 2006; 60:221 224. 25. Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T, et al. Probiotics and prebiotic galacto oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double blind, placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:192 198. 26. Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen Backman K, et al. Probiotics prevent IgE associated allergy until age 5 years in cesarean delivered children but not in the total cohort. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:335 341. 27. Taylor AL, Dunstan JA, Prescott SL. Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:184 191. 28. Prescott SL, Wiltschut J, Taylor A, et al. Early markers of allergic disease in a primary prevention study using probiotics: 2.5 year follow up phase. Allergy 2008; 63:1481 1490. 29. Jensen MP, Meldrum S, Taylor AL, et al. Early probiotic supplementation for allergy prevention: long term outcomes. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1209 1211; e5. Velká randomizovaná kontrolovaná studie prováděná v Austrálii, v níž byla uplatněna pouze postnatální suplementace probiotik a v níž nebyl během pětiletého sledování prokázán účinek této suplementace ve smyslu prevence. 30. Abrahamsson TR, Jakobsson T, Bottcher MF, et al. Probiotics in prevention of IgE associated eczema: a double blind, randomized, placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1174 1180. 31. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, double blind, placebo controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121:e850 e856. 32. Wickens K, Black PN, Stanley TV, et al. A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double blind, randomized, placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:788 794. 33. Wickens K, Black P, Stanley TV, et al. A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clin Exp Allergy 2012; 42:1071 1079. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:66 72 71

Druhá největší randomizovaná kontrolovaná studie, která je unikátní tím, že v ní byla dvě různá probiotika porovnávána s placebem a že účinek ve smyslu zajištění prevence byl prokázán pouze u jednoho z nich (laktobacilu), a to do věku 4 let; prevencí je podle této studie možno docílit také prevence respiračních alergií. 34. Huurre A, Laitinen K, Rautava S, et al. Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a double blind placebo controlled study. Clin Exp Allergy 2008; 38:1342 1348. 35. Soh SE, Aw M, Gerez I, et al. Probiotic supplementation in the first 6 months of life in at risk Asian infants: effects on eczema and atopic sensitization at the age of 1 year. Clin Exp Allergy 2009; 39:571 578. 36. West CE, Hammarstrom ML, Hernell O. Probiotics during weaning reduce the incidence of eczema. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20:430 437. 37. Niers L, Martin R, Rijkers G, et al. The effects of selected probiotic strains on the development of eczema (the PandA study). Allergy 2009; 64:1349 1358. 38. Dotterud CK, Storro O, Johnsen R, Oien T. Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double blind trial. Br J Dermatol 2010; 163:616 623. 39. Kim JY, Kwon JH, Ahn SH, et al. Effect of probiotic mix (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) in the primary prevention of eczema: a double blind, randomized, placebo controlled trial. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21 (2 Pt 2):e386 e393. 40. Boyle RJ, Ismail IH, Kivivuori S, et al. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66:509 516. 41. Rautava S, Kainonen E, Salminen S, Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast feeding reduces the risk of eczema in the infant. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1355 1360. 42. Ou CY, Kuo HC, Wang L, et al. Prenatal and postnatal probiotics reduces maternal but not childhood allergic diseases: a randomized, double blind, placebo controlled trial. Clin Exp Allergy 2012; 42:1386 1396. 43. Morisset M, Aubert Jacquin C, Soulaines P, et al. A nonhydrolyzed, fermented milk formula reduces digestive and respiratory events in infants at high risk of allergy. Eur J Clin Nutr 2011; 65:175 183. 44. Bottcher MF, Abrahamsson TR, Fredriksson M, et al. Low breast milk TGF beta2 is induced by Lactobacillus reuteri supplementation and associates with reduced risk of sensitization during infancy. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19:497 504. 45. Prescott SL, Wickens K, Westcott L, et al. Supplementation with Lactobacillus rhamnosus or Bifidobacterium lactis probiotics in pregnancy increases cord blood interferon gamma and breast milk transforming growth factor beta and immunoglobin A detection. Clin Exp Allergy 2008; 38:1606 1614. 46. Kuitunen M, Kukkonen AK, Savilahti E. Impact of maternal allergy and use of probiotics during pregnancy on breast milk cytokines and food antibodies and development of allergy in children until 5 years. Int Arch Allergy Immunol 2012; 159:162 170. 47. Moro G, Arslanoglu S, Stahl B, et al. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch Dis Child 2006; 91:814 819. 48. Arslanoglu S, Moro GE, Schmitt J, et al. Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life. J Nutr 2008; 138:1091 1095. 49. Gruber C, van Stuijvenberg M, Mosca F, et al. Reduced occurrence of early atopic dermatitis because of immunoactive prebiotics among low atopy risk infants. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:791 797. 50. Osborn DA, Sinn JK. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006475. 51. Tang ML, Lahtinen SJ, Boyle RJ. Probiotics and prebiotics: clinical effects in allergic disease. Curr Opin Pediatr 2010; 22:626 634. 52. Ege MJ, Bieli C, Frei R, et al. Prenatal farm exposure is related to the expression of receptors of the innate immunity and to atopic sensitization in school age children. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:817 823. 53. Marschan E, Kuitunen M, Kukkonen K, et al. Probiotics in infancy induce protective immune profiles that are characteristic for chronic low grade inflammation. Clin Exp Allergy 2008; 38:611 618. 54. Ozdemir O. Various effects of different probiotic strains in allergic disorders: an update from laboratory and clinical data. Clin Exp Immunol 2010; 160:295 304. 55. Saxelin M, Lassig A, Karjalainen H, et al. Persistence of probiotic strains in the gastrointestinal tract when administered as capsules, yoghurt, or cheese. Int J Food Microbiol 2010; 144:293 300. 56. Lahtinen SJ, Boyle RJ, Kivivuori S, et al. Prenatal probiotic administration can influence Bifidobacterium microbiota development in infants at high risk of allergy. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:499 501. 57. Ismail IH, Oppedisano F, Joseph SJ, et al. Prenatal administration of Lactobacillus rhamnosus has no effect on the diversity of the early infant gut microbiota. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23:255 258. 58. Wold AE. The hygiene hypothesis revised: is the rising frequency of allergy due to changes in the intestinal flora? Allergy 1998; 53 (Suppl 46):20 25. 59. Adlerberth I, Jalil F, Carlsson B, et al. High turnover rate of Escherichia coli strains in the intestinal flora of infants in Pakistan. Epidemiol Infect 1998; 121:587 598. 60. Foisy M, Boyle RJ, Chalmers JR, et al. Overview of reviews: the prevention of eczema in infants and children: an overview of Cochrane and non Cochrane reviews. Evid Based Child Health 2011; 6:1322 1339. 61. Fiocchi A, Burks W, Bahna S, et al. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization Position Paper. World Allergy Org J 2012; 5:148 167. 72 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:66 72