Strana 1 ze 5 Info 2/2014 Monitoring terapie hyperadrenokorticismu Vetorylem a diagnostika Addisonovy choroby: Jak na to bez Synacthenu? ACTH stimulační test je považován za zlatý standard v diagnostice Addisonovy choroby a kontroly terapie pacientů s hyperadrenokorticismem léčeným Vetorylem (účinná látka trilostan). ACTH (Synacten), který se při ACTH stimulačním testu využívá, byl bohužel stažen z evropského trhu. Ačkoli výrobce Vetorylu v příbalovém letáku zdůrazňuje, že pečlivý monitoring ACTH stimulačním testem je nezbytný, musí se výše zmiňovaná diagnostika a kontrola terapie tomuto výpadku Synacthenu přizpůsobit. Zahájení terapie Vetorylem je vhodné provádět nejnižší schválenou dávkou - od 3mg/kg jednou denně. Mechanismus působení: Trilostan inhibuje selektivně a reverzibilně enzymový systém 3-βhydroxysteroidisomerázy, čímž přeruší tvorbu kortizolu, kortikosteronu a aldosteronu. Projevy neadekvátně vysokých dávek trilostanu mohou být, vzhledem k mnoha funkcím těchto hormonů, velmi rozmanité. Pro organismus je nejkritičtější příliš nízká koncentrace aldosteronu, neboť to může pro pacienta znamenat až život ohrožující stav. Aldosteron je syntetizován a secernován z velké části nezávisle na regulačním okruhu ACTH - kortizol. Syntéza a sekrece jsou regulovány přes systém renin - angiotensin. Syntéza aldosteronu je blokována trilostanem nezávisle na systému renin angiotensin. Výsledný deficit aldosteronu vede k hyperkalemii a z toho plynoucí bradykardii, hyponatremii, hypotonii, sníženému prokrvení ledvin s prerenální azotémií. Rozvíjí se tak iatrogenní hypoadrenokorticismus. Klinicky jsou tito pacienti nápadní apatií a ztrátou tělesné hmotnosti. Tyto, pro majitele, snadno pozorovatelné symptomy jsou nicméně zvláště na začátku terapie Vetorylem těžko interpretovatelné, protože především ztráta hmotnosti je žádoucí a apatie je pozorována také u mnohých pacientů s Cushingovou nemocí. Při nejednoznačné diagnostice Cushingovy nemoci je třeba se terapii Vetorylem vyhnout, a to i přes odpovídající klinické příznaky, protože jinak riskujeme mimo jiné Addisonskou krizi. Pokud je podezření na Cushingovu nemoc doprovázeno rezistentní formou diabetes mellitus, musí se pečlivě zvážit, zda a v jaké dávce Vetoryl nasadit. Vzhledem k rozmanitým účinkům kortikosteroidů je odchylka od fyziologické sekrece spojena s mnoha změnami v metabolismu. Patří mezi ně abnormality v metabolismu glukózy, proteinů a tuků, ovlivněn je také imunitní systém, rovnováha minerálů (slabě mineralokortikoidní účinek na Na a K) a metabolismus vápníku. Také další endokrinní systémy jsou ovlivněny kortikosteroidy. To vede k různorodým symptomům u absolutního i relativního snížení koncentrace kortizolu. Následkem je nedostatečná odolnost proti stresu, neadekvátní imunitní reakce, chybná regulace metabolismu glukózy a tím i energetického metabolismu. Kontrola terapie Vetorylem Bez možnosti posouzení hladiny kortizolu před a po podání ACTH je nesmírně důležité zahrnout do vyhodnocení úspěšnosti terapie
Strana 2 ze 5 Vetorylem více parametrů. Vedle parametrů měřitelných a posouditelných majitelem, jako množství vypité vody, množství vyloučené moči, změny hmotnosti, apetit, zvracení a kvalita trusu, slabost nebo apatie, by mělo být v monitorovacím schématu zahrnuto i stanovení srdeční frekvence, kvality pulzu, stanovení CRT a stanovení kožního turgoru. Pomoci nám může vedení terapeutického protokolu (viz příloha). Ten ulehčí posouzení aktuálního stavu pacienta a časové srovnání se stavem před začátkem terapie. Mělo by být zajištěno stanovení těchto parametrů vždy za stejných podmínek, aby bylo možné výsledky porovnávat. Také laboratorní parametry by měly být pravidelně stanovovány, jde hlavně o měření bazální hladiny kortizolu, vyšetření elektrolytů (sodík, draslík a jejich poměr), enzymů a substrátů specifických pro játra a ledviny. Tyto parametry poskytují cenné informace o prováděné terapii a případně mohou varovat před situací ohrožující život pacienta. Bazální kortizol Jediné měření koncentrace bazálního kortizolu jako kontrola terapie Vetorylem je výrobci tohoto přípravku považováno za nedostatečné. Může se ale stát, spolu s dalšími parametry, důležitým posuzovacím kritériem a může být rozhodující pro další postup během terapie. Protože kritickým při terapii Vetorylem je okamžik maximální suprese, měly by být sledovány vzorky krve 2-5 hodin po podání Vetorylu. Kontrola bazální hladiny kortizolu by měla být provedena 10 dní, 28 dní, 12 týdnů a každé 3 měsíce po zahájení terapie. Podle informací poskytnutých výrobcem Vetorylu se má zachovat následující schéma hodnocení: suprese trilostanem. Pacient musí být pečlivě vyšetřen, především se musíme soustředit na klinické příznaky. Jakmile se vyskytnou příznaky hypoadrenokorticismu jako slabost, apatie, ztráta orientace nebo zvracení s inapetencí, průjem a další klinické obtíže, musí být Vetoryl okamžitě vysazen. Zkušenosti (z dříve prováděných ACTH stimulačních testů) ukázaly, že i přes zjištěnou bazální hladinu kortizolu pod 18 ng/ml může být stimulovaná hodnota po podání ACTH v referenčním rozmezí nebo dokonce i zvýšená. Pokud je pacient bez klinicky příznaků a nejsou pozorovány žádné jiné kritické změny v laboratorních hodnotách, může být v léčbě Vetorylem opatrně pokračováno ve stejné dávce. Pokud je klinický obraz nejasný nebo zkreslený jiným onemocněním, může být v takových případech smysluplné Vetoryl vysadit (nouzové, opatrné řešení). Bazální kortizol>18ng/ml Pokud pacient ukazuje zřetelné klinické zlepšení a dříve změněné laboratorní parametry se dostanou do normálního rozmezí, pokračuje se v terapii ve stejné dávce. U přetrvávajících klinických příznaků hyperadrenokorticismu jako PU/PD, přestože byl pes již 28 dní léčen adekvátní dávkou Vetorylu, musí být vyloučeny další možné příčiny těchto klinických příznaků. Po vyloučení infekce močových cest, diabetu mellitu nebo onemocnění ledvin může být dávka Vetorylu opatrně zvýšena. Další klinické příznaky Cushingovy nemoci, jako trunkální obezita, atrofie svalů nebo ztráta srsti, z pravidla potřebují delší čas než se upraví (několik měsíců) do normálních hodnot. Poměr kortizol /kreatinin z ranní moče je jako kontrola terapie nevhodný test. Bazální kortizol<18ng/ml Podle informací výrobce může způsobit tuto sníženou sérovou koncentraci zvýšená
Strana 3 ze 5 Další laboratorní parametry Koncentrace elektrolytů Změny koncentrace sodíku, draslíku a chloridů v séru poukazují na změny sekrece aldosteronu a mají být proto pečlivě hlídány, aby mohla být v pravý čas provedena úprava terapie. Hyperkalémie se současnou hyponatrémií nebo pokles Na/K poměru pod 27 koreluje s rozvojem iatrogenního hypoadrenokorticismu. Terapie Vetorylem by měla být přehodnocena i v případě, že by změny koncentrací elektrolytů mohly mít jiné příčiny, protože hodnocení takových stavů je obtížné a nadledvinky nemusí být schopné při terapii Vetorylem na vzniklou situaci dostatečně zareagovat. Jaterní enzymy Při terapii Vetorylem se očekává zlepšení dříve změněných jaterních parametrů. Pokud zlepšení chybí nebo se dokonce markery jaterní zátěže horší (především stoupá koncentrace alkalické fosfatázy), můžeme přistoupit, při odpovídající vyšší koncentraci kortizolu, k úpravě dávky. Pokud dochází při terapii Vetorylem ke zhoršení i dříve nezměněných jaterních parametrů, je potřeba vyhnout se zvyšování dávky Vetorylu. Měly by být vyšetřeny také jiné příčiny, které mohou způsobovat změny jaterních parametrů (hepatopatie, pankreatopatie, kardiomyopatie). Ledvinné parametry Výrazně stoupající koncentrace kreatininu, a to i v rámci referenčního rozmezí, může u pacientů, kteří jsou léčeni Vetorylem, ukazovat na překročení optimální dávky a zvýšenou supresi (rozvoj iatrogenního hypoadrenokorticismu). Koncentrace močoviny by měla být posuzována jen dohromady spolu s koncentrací kreatininu, protože je na rozdíl od kreatininu závislá také na metabolizmu proteinů a jaterních funkcích. Krevní obraz Stresový leukogram je kortizolem způsobená změna v bílém krevním obraze a zahrnuje leukocytózu z důvodu neutrofilie, lymfopenie, spolu s monocytózou za současné eosinopenie. Rozvoj eozinofilie a absence leukocytózy se stresovým leukogramem může rovněž korelovat s rozvojem iatrogenního hypoadrenokorticismu. Addisonova nemoc Jako hypoadrenokorticismus (Addisonova nemoc) je označován klinický projev nedostatečné produkce a sekrece glukokortikoidů případně mineralokortikoidů kůrou nadledvin. Primární hypoadrenokorticismus (více jak 95% všech případů) klinicky dominuje ztrátou produkce všech hormonů kůry nadledvin. Zničení více než 90% tkáně vede k zastavení produkce a sekrece jak gluko- tak i mineralokortikoidů. Příčinou je imunitně zprostředkovaná destrukce kůry nadledvin (idiopatická adrenokortikální atrofie). V analogii s humánní medicínou se předpokládají u psů protilátky proti 21- hydroláze, která hraje důležitou roli při syntéze kortizolu a aldosteronu. Řada imunitně zprostředkovaných onemocnění jako hypotyreóza, diabetes mellitus a hypoparatyroidismus je také spojena s tvorbou protilátek proti kůře nadledvinek (polyglandulární autoimunitní syndrom). U pacientů s podezřením na hypoadrenokorticismus je proto vhodné měřit i parametry štítné žlázy (T4, TSH), diabetes mellitus (glukóza, fruktozaminy, betahydroxybutyrát) a příštitných tělísek (ionizovaný vápník společně s PTH). Především jsou postiženy mladé až středně staré nekastrované feny (2 měsíce až 6 let). Za rasově predisponované se považují dogy, portugalský vodní španěl, rotvajler, pudl, westhighland white teriér a soft coated wheaten teriér. Pro rasy bearded kolie a pudl se v etiopatogenezi předpokládá dědičná
Strana 4 ze 5 komponenta, aniž by byl doposud objasněn mechanismus. Další příčinou primárního hypoadrenokorticismu je zničení kůry nadledvin medikamenty. U cca 5 % psů s Cushingovou nemocí léčených mitotanem dochází ke kompletnímu ireversibilnímu zničení kůry nadledvinek. Glukokortikoidy a mineralokortikoidy musí být doživotně substituovány. Také terapie trilostanem (Vetoryl) může způsobit nekrózu kůry nadledvin s klinickým následkem Addisonovy nemoci. Další vzácné příčiny primárního hypoadrenokorticismu jsou oboustranná adrenalektomie a destrukce kůry nadledvinek následkem tumoru, infarktu nebo amyloidózy. Sekundární hypoadrenokorticismus je způsoben sníženou produkcí a sekreci ACTH s následnou atrofií kůry nadledvin a utlumením sekrece glukokortikoidů. Nejčastější příčina je trvalá suprese ACTH sekrece hypofýzou v důsledku terapie glukokortikoidy, progesteronem nebo megestrol acetátem. U této formy hypoadrenokorticismu zůstává koncentrace mineralokortikoidů (aldosteron) téměř nezměněna, protože jejich sekrece je jen málo regulovaná hormonem ACTH. Aldosteron je hlavní mineralokortikoid kůry nadledvin. Podporuje v ledvinách exkreci draslíku a stará se mimo jiné o reabsopci sodíku, chloridů a vody. Vzácně jsou příčinou sekundární Addisonovy nemoci nádory hypofýzy a/nebo hypothalamu. Klinické příznaky Addisonovy choroby: Symptomatika je často nespecifická a může se vyskytovat akutně, ale také často intermitentně týdny až měsíce. Symptomy onemocnění se zintenzivňují při stresu (psychická a fyzická zátěž, anestézie, chirurgie). Fáze, ve kterých se pacient jeví nemocný, se střídají s fázemi absolutního zdraví. Nedostatek kortizolu způsobuje snížení tolerance stresu, inapetenci, vomitus, průjem, letargii, následkem jsou bolesti břicha. Často se vyskytuje dočasné symptomatické zlepšení po veterinární aplikaci kortikosteroidů. Je-li navíc také přítomen nedostatek aldosteronu, dominují (v důsledku ztráty sodíku a vody) hyperkalemie, letargie, hypovolemie, hypotenze a bradykardie, snížené prokrvení ledvin, slabosti a chvění svalů. Pacienti jsou náchylnější i k rozvoji pylorických vředů. Dramatická forma Addisonovy nemoci je Addisonská krize, u které (následkem stresové situace) dochází k neadekvátnímu vyplavení glukokortikodů, také k redukci syntézy mineralokortikoidů. Zvířata jsou v ohrožení života, mohou kolabovat, bradykardičtí vykazují slabý pulz. Toto jsou velmi akutní případy, kdy bez rychlé substituce mineralo- a glukokortikoidů společně s infúzní terapií pacienti často umírají. Laboratorně diagnosticky se u primárního hypoadrenokorticismu zjišťuje, kvůli chybějící zpětné vazbě kortizolu na hypofýzu, zvýšená endogenní koncentrace ACTH (>500 pg/ml). Naproti tomu psi, kteří trpí sekundárním hypoadrenokorticismem, vykazují velmi sníženou až sotva měřitelnou hodnotu koncentrace ACTH (<5 pg/ml). Pro stanovení ACTH musí být zaslána chlazená nehemolyzovaná EDTA plazma! Laboratorně diagnostické informace: Stejně nespecifické jako klinické příznaky mohou být také hematologické a biochemické nálezy. Krevní obraz: Absence stresového leukogramu u nemocných a stresovaných zvířat vytváří podezření na hypoadrenokorticismus. Biochemie: Další laboratorní upozornění na Addisonovu nemoc je přítomnost azotémie (vzestup močoviny, kreatininu a fosfátu) jako následek sníženého prokrvení ledvin a klesající glomerulární filtrace. Zhoršené
Strana 5 ze 5 prokrvení ledvin je důsledek hypovolemie, hypotenze a redukovaného srdečního výdeje. Zvracení a průjem, ztráty vody ledvinami i nedostatečný příjem tekutin způsobují navíc výraznou prerenální azotémii. Normálně je specifická hmotnost moči při prerenální azotémii relativně vysoká (>1030). U hypoadrenokorticismu ztrácí však, následkem chronické ztráty sodíku, ledviny svou koncentrační schopnost a specifická hmotnost moči klesá. Často je proto specifická hmotnost moči mezi 1,015 a 1,030. Při rychlé infuzní terapii jsou azotemické změny reverzibilní (další důkaz, že se jedná o prerenální azotémii). Ke zvýšené koncentraci močoviny v krvi může přispívat také gastrointestinální krvácení. Elektrolyty: Důležitý laboratorně- diagnostický nález představuje nízký poměr Na/K v séru: Zdravý pes vykazuje poměr od >27:1 do 40:1, u pacientů s Addisonovou nemocí je poměr sodíku k draslíku <27:1 (<25:1). Ovšem až 10% všech psů s primárním hypoadrenokorticismem má koncentraci sodíku nebo draslíku, která může spadat do referenčního rozmezí (atypické onemocnění Addisonem). Hemolýza zvyšuje koncentraci draslíku (jsou změřeny falešně zvýšené hodnoty kvůli přestupu draslíku z erytrocytů extracelulárně). Diferenciálně diagnosticky musí být vyloučena onemocnění, u nichž jsou rovněž očekávány změny v elektrolytech (např. onemocnění jater, selhání ledvin, gastrointestinální onemocnění, ztráta krve, nádory). Zvýšení vápníku jako součást hypoadrenokorticismu je pravděpodobně výsledkem snížené renální glomerulární filtrace, zvýšené tubulární reabsorpce a hemokoncentrace. V jedné studii prováděné na 40 psech byl nejméně u 25% zvířat hypoadrenokorticismus přičinou hyperkalcémie. Příležitostně se nachází u psů s Addisonem také snížená koncentrace albuminu (u 6 až 39 % pacientů). Jako příčina se diskutují případné krvácení do střeva, snížená syntéza v játrech, ztráta ledvinami, snížená absorpce. Někteří pacienti s Addisonovou nemocí vykazují také mírný vzestup AST a alkalické fosfatázy (ALP), možná jako následek sníženého srdečního výdeje a zhoršeného prokrvení tkáně. Diagnostika bez ACTH stimulačního testu: Stanovení ACTH (EDTA plazma) + Bazálního kortizolu: Primární Addisonova nemoc: vysoký ACTH + nízký bazální kortizol Sekundární Addisonova nemoc: snížený ACTH + nízký bazální kortizol Elektrolyty: Hyponatremie (<135mmol/l), hyperkalemie (>5,5mmol/l), poměr Na/K <27 Krevní obraz: Normocytární normochromní anémie, leukocyty ve fyziologickém rozmezí s neutropenii, lymfocytózou a eosinofílií. Absence stresového leukogramu. Biochemie: Azotemie, zvýšení fosfátu, hypoalbuminémie, hyperkalcémie, isosthenurie (1015-1030g/l).