Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně Srovnání exprese hormonálních receptorů v kostních metastázách karcinomu prsu s primárním nádorem MUDr. Radim Grosman Disertační doktorandská práce Brno, srpen 2006 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Školitel: Prof. MUDr. Otto Vlach DrSc. Školící pracoviště: Ortopedická klinika Fakultní nemocnice Brno Přednosta školícího pracoviště: Doc. MUDr. Martin Krbec, CSc.
2
Obsah A. Cíl....8 B. Teoretická část......9 1. Úvod.... 9 2. Epidemiologie......9 3.Rizikové, protektivní a prognostické faktory...9 3.1. Rizikové faktory......9 3.1. Protektivní faktory.....10 3.2. Prognostické faktory.. 11 4. Klasifikace.12 4.1. Klasifikace WHO...12 4.2. Klasifikace MKN 10...25 4.3. Klasifikace TNM...25 5. Diagnostika 26 5.1. Samovyšetření....26 5.2. Zobrazovací metody... 26 5.3. Biopsie...28 6. Léčba....28 6.1. Chirurgické léčba......28 6.2. Radioterapie......28 6.3. Systémová léčba.29 7. Kostní metastázy... 29 7.1. Biologie kostních metastáz.29 7.2. Léčba kostních metastáz.31 8. Metastázy do páteře... 31 8.1. Anatomické poznámky.. 31 8.2. Stabilita páteře....32 8.3. Neurologický nález....33 3
8.4. Diagnostika. 34 8.5. Léčba metastáz do páteře...36 C. Klinická část. 46 1. Úvod. 46 2. Materiál a metody. 47 3. Výsledky...47 3.1. Základní charakteristika. 47 3.2. Neurologický nález 50 3.3. Typy operací. 51 3.4. Radikalita výkonu, lokální recidivy.. 55 3.5. Komplikace...58 4. Diskuse 60 5. Závěr....63 D. Experiment...65 1. Úvod..65 2. Materiál a metody..66 3. Výsledky...67 4. Statistické zpracování...69 5. Diskuse..77 6. Závěr.. 78 E. Souhrn......79 1. Úvod a cíl.. 79 2. Materiál a metody.. 80 3. Výsledky....81 4. Závěr.. 83 F. Literatura....86 4
Seznam použitých zkratek ACC adenoidně cystický karcinom ARO anesteziologicko resuscitační oddělení C obratel krční páteře Ca karcinom CT počítačová tomografie DAB diaminobenzidin dárce elektronů při důkazu SR DIK disseminovaná intravaskulární koagulace DNA deoxyribonukleová kyselina EMA epitelový membránový antigen En Vision Mouse detekční činidlo při barvení na SR ER estrogenový receptor GCDFP-15 gross cystic disease fluid protein-15 GIT gastrointestinální trakt HCG choriový gonadotropin HE hematoxilin eosin, tkáňové barvivo ICD-O International Classification of Diseases for Oncology IDC invazivní duktální karcinom ILC invazivní lobulární karcinom Ki67 marker proliferační aktivity KPMG kontrastní perimyelografie KPS Karnofsky Index of Performance Status (hodnocení celkového stavu) L obratel bederní páteře MRI magnetická rezonance mrna mediátorová ribonukleová kyselina NOS dále nespecifikovaný O.S.C.B. Carlo Borromeo Hospital (hodnocení celkového stavu) PBS pufrovací činidlo PET pozitronová emisní tomografie PgR progesteronový receptor RNA ribonukleová kyselina RTG rentgen 5
SR steroidní receptor SSE segmental spine systém (instrumentárium) T obratel hrudní páteře TGF transforming growth factor TNF tumor necrosis factor TNM tumor nodus metastáza TSRH Texas Scottish Rite Hospital (instrumentárium) UICC mezinárodní unie proti rakovině USS universal spine systém (instrumentárium) VDS ventral derotating systém (instrumentárium) WHO světová zdravotnická organizace Z.E.W. Zubrod, ECOG, WHO (hodnocení celkového stavu) 6
Na tomto místě bych rád vyjádřil poděkování svému školiteli profesoru MUDr. Otto Vlachovi, DrSc. za odborné vedení při tvorbě této práce. Rád bych poděkoval také docentu MUDr. Martinu Krbcovi, CSc. přednostovi Ortopedické kliniky FN Brno a docentu MUDr. Richardu Chaloupkovi, CSc. za podporu, cenné rady a korektury této práce. Dále bych rád bych vyjádřil poděkování MUDr. Zdeňku Pavlovskému z Ústavu patologie FN Brno za zpracování bioptického materiálu, RNDr. Michalu Beránkovi, Ph.D., MBA za pomoc při statistickém zpracování výsledků, Mgr. Světlaně Jiříkové za pomoc při realizaci práce a paní Martě Špiříkové za její pomoc při zpracování dokumentace. Poděkování samozřejmě patří i rodině a všem lékařům a sestrám z Ortopedické kliniky FN Brno bez jejichž pomoci by tato práce nemohla vzniknout. Radim Grosman 7
A. Cíle práce 1. Sumarizace poznatků o karcinomu prsu a jeho metastatickém rozsevu se zaměřením na metastatické postižení páteře. 2. Srovnání pohledu onkologa a ortopéda na problematiku metastáz karcinomu prsu do páteře. 3. Porovnání souboru pacientek operovaných pro metastázu karcinomu prsu se souborem pacientů operovaných pro metastázu jiného solidního nádoru. 4. Retrospektivní zhodnocení radikality výkonu ve spojení s Tomitovou klasifikací. 5. Porovnání exprese estrogenových a progesteronových receptorů primárního karcinomu prsu a metastázy do páteře. 8
B. Teoretická část 1. Úvod Karcinom prsu je v současnosti nejčastějším zhoubným onemocněním žen a lze ho zařadit mezi tzv. civilizační choroby. První zmínky o tomto onemocnění jsou již z doby 3000 let př. n. l. z Egypta, karcinomem prsu se zabývali i Hippokrates a Galén. K prudkému rozvoji diagnostiky a léčebných metod došlo ve dvacátém století. V České Republice je incidence tohoto onemocnění srovnatelná s jinými vyspělými zeměmi, ovšem mortalita byla do nedávné doby značně vyšší. Hlavním důvodem bylo pokročilejší klinické stádium v okamžiku záchytu nemoci. Až 40 % všech karcinomů prsu u nás je diagnostikováno ve stadiu III a IV s následnou paliativní a symptomatickou léčbou. S rozvojem zdravotní výchovy a osvěty a nástupem moderních způsobů diagnostiky a léčby dochází i v těchto parametrech k vyrovnání s vyspělými zeměmi (1, 118, 119). 2. Epidemiologie Karcinom prsu tvoří 18 % všech nádorů žen, incidence se zdvojuje každých 10 let až do menopauzy, pak již není její zvyšování tak dramatické. U nás je během posledních let též patrný přesun incidence do mladších věkových skupin (1). Incidence je asi pětinásobná ve vyspělých západních zemích oproti Dálnému Východu, ovšem studie u přistěhovalců ukazují její vyrovnání během jedné až dvou generací. Z toho vyplývá převaha vlivu zevního prostředí nad genetickými faktory. Byly stanoveny jak rizikové tak protektivní faktory karcinomu prsu. 3. Rizikové, protektivní a prognostické faktory 3.1. Rizikové 3.1.1. Prokázané: - věk - riziko rychle narůstá během menoaktivního období, po menopauze se nárůst zpomaluje - celková doba menstruační aktivity - časný nástup menarche nebo pozdní menopauza riziko zvyšují, u žen s menopauzou po 55. roce je riziko dvojnásobné ve srovnaní se ženami s menopauzou před 45. rokem věku - nuliparita a pozdní věk prvního porodu, prvorodičky po 35. roce věku mají vyšší riziko než nulipary 9
- karcinom prsu v rodinné anamnéze, dědičnost je autozomálně dominantní s různou penetrací - benigní onemocnění prsu a fybrocystická nemoc prsu - užívání estrogenů - jiná zhoubná onemocnění (zvláště ca ovaria, ca endometria, ca tlustého střeva) - radiace prsu - obezita 3.1.2. Pravděpodobné: - strava bohatá na tuky - alkohol a kouření - perorální kontracepce a hormonální substituční léčba v menopauze (HRT) (86, 108,117) 3.2. Protektivní faktory: - gravidita před 20. rokem - fyzická aktivita - kojení Velký význam při snižování mortality rakoviny prsu má především sekundární prevence, která vede k časnému záchytu onemocnění s možností účinné léčby, primární prevence není prakticky možná (91, 114, 115). Primární prevence: - omezení užívání estrogenů - dieta s nízkým obsahem tuků - omezení alkoholu a kouření Sekundární prevence: - samovyšetření - pravidelné vyšetření lékařem (do 40 let 1x za 3 roky, po 40. roku 1x ročně) - mammografický screening (112, 113) 10
3.3. Prognostické faktory Podle odhadu prognózy onemocnění a predikce léčebné odpovědi je možné vybrat optimální léčebné schéma konkrétní pacientky. Existují 3 skupiny prognostických faktorů. 3.3.1. Epidemiologické a/ věk - významný predikátor, horší prognóza je u žen v menopauze b/ komorbidita horší prognóza při časné diagnóze onemocnění c/ obezita d/ rasa Afričané a Afroameričané mají horší prognózu 3.3.2. Anatomické a/ velikost nádoru: méně než 1 cm. 99 % 5 leté přežití 1-3 cm 91 % 5 leté přežití > 3 cm.. 85 % 5 leté přežití b/ postižení uzlin: 1-3. 62 % pětileté přežití 44 50 % desetileté přežití 4-9 58 % pětileté přežití. 36-43 % desetileté přežití > 9.29 % pětileté přežití. 16 19 % desetileté přežití c/ metastázy d/ histologie, grading (nejlepší prognózu mají mucinózní a tubulární karcinomy) e/ DNA ploidie - aneuploidie má horší prognózu. DNA ploidie a S-frakce korelují s klinickým průběhem u pacientek s primárním karcinomem prsu. f/ S frakce - ps2 má lepší prognózu g/ Ki67 - marker proliferační aktivity, je vázaný na jádra buněk v buněčném cyklu, který chybí v G0 fázi. Monoklonální protilátka MIB1 detekuje Ki-67 antigen v rutinně zpracované formalinové tkáni zalité do parafinu. Detekce proliferační aktivity pomocí MIB1 protilátky je spolehlivá. Proliferační aktivita v karcinomu koreluje s gradingem a s prognózou. h/ angiogeneze - ukazuje metastatický potenciál nádoru, peritumorózní lymfangioinvaze pak ukazuje na bezrelapsový interval ne celkové přežití 3.3.3. Molekulárně genetické a/ ER - růstový faktor, predikuje odpověď na hormonální léčbu 11
b/ PgR - růstový faktor, přítomnost zlepšuje prognózu c/ PS2 protein - zvýšená exprese zlepšuje prognózu d/ p53 protein - akumulace znamená horší prognózu a tvorbu metastáz Asi v 1/3 karcinomů prsu se prokáže mutace p53 proteinu, který se pak akumuluje a může být detekován imunohistochemicky, p53 je užitečným prognostickým markerem u pacientek bez uzlinových metastáz. Overexprese p53 je spojena s horší prognózou karcinomu prsu. e/ nm23 protein - zvýšení znamená lepší prognózu, supresor metastáz f/ EGFR - růstový faktor, přítomnost koreluje s časnou recidivou, EGFR má stimulující efekt na růst karcinomů. Overexprese EGFR byla asociována u karcinomu prsu s absencí hormonálních receptorů a špatnou dopovědí na tamoxifen. g/ TPA - exprese znamená lepší prognózu h/ HER-2/neu (c-erbb-2)-her-2/neu je gen, jehož amplifikace a overexprese jeho genového produktu se vyskytují asi u 20 25 % karcinomů prsu. HER-2/neu je negativním prognostickým a prediktivním faktorem. HER-2/neu pozitivní karcinomy jsou resistentní k terapii methotrexátem a tamoxifenem, naopak lépe reagují na léčbu doxorubicinem. Stanovení HER-2/neu je rutinní součástí vyšetření všech karcinomů prsu (36, 68, 90, 128, 135, 146, 148). 4. Klasifikace Diagnózu karcinomu prsu definitivně stanoví patolog, je používána morfologická klasifikace ICD-O. Neméně důležité je stanovení rozsahu onemocnění, zde je užívána klasifikace TMN mezinárodní unie proti rakovině (UICC), důležité je též posouzení pooperačního nálezu (ptmn) (120). 4.1. Klasifikační systém podle WHO 4.1.1. Invazivní duktální karcinom NOS (not otherwise specified) Definice Invazivní duktální karcinom NOS představuje nejčastější variantu invazivního karcinomu prsu. Je to heterogenní skupina, kterou tvoří karcinomy bez bližší histologické specifikace. ICD-O kód 8500/3 Histologická struktura 12
Invazivní duktální karcinom (IDC) je histologickou strukturou velmi variabilní, s růstem solidně trabekulárním, tubulárním, kribriformním či glandulárním. Stromální komponenta je také variabilní, některé nádory jsou výrazně desmoplastické, jindy se nacházejí ložiska hyalinizace a elastózy. V některých případech je stromatu malé množství. Diagnózu IDC nevylučuje ani přítomnost lymfoidní nebo lymfoplazmocytární infiltrace ve stromatu, pokud nejsou splněna další kriteria pro dg. medulárního karcinomu. IDC může vytvářet jednobuněčné pruhy v desmoplastickém stromatu podobné růstu lobulárního karcinomu, duktální diferenciaci pak lze demonstrovat pozitivní expresí membránového antigenu E-cadherinu. Smíšený typ IDC je invazivní karcinom prsu tvořený v 10 49 % objemu nádoru strukturou IDC NOS a v 50 % a více některým specializovaným typem, např. lobulárním nebo tubulárním karcinomem. Pleomorfní IDC je high grade varianta IDC, který je ve více než 50 % objemu karcinomu tvořený bizarními pleomorfními a vícejadernými buňkami. Přítomnost nekróz a vysoká mitotická aktivita jsou typické znaky. Prognóza je nepříznivá. IDC s vícejadernými buňkami typu osteoklastů je grade 1-2 IDC s hypervaskularizací, extravazací erytrocytů, zánětlivou infiltrací a přítomností vícejaderných buněk typu osteoklastů (CD68+, aktin, cytokeratiny, S-100 protein). IDC s rysy choriokarcinomu je velmi vzácná varianta karcinomu prsu s přítomností vícejaderných buněk, které reagují pozitivně na HCG. U pacientek je zvýšená sérová hladina HCG. IDC s melanotickými rysy je kombinace IDC NOS a maligního melanomu (53, 63). 4.1.2 Invazivní lobulární karcinom Definice Invazivní lobulární karcinom charakterizují jednobuněčné pruhy nekohezivních karcinomových buněk ve fibrózním stromatu ( indian file ) a je často doprovázen typickou in situ lobulární komponentou. ICD-O kód 8520/3 Histologická struktura Klasický invazivní lobulární karcinom je tvořen malými pravidelnými buňkami se ztrátou kohezivity (negativní reakce na E-cadherin). Karcinomové buňky vytvářejí charakteristické trabekulární struktury a jednobuněčné pruhy v desmoplastickém stromatu, které jsou někdy uspořádané koncentricky kolem zachovaných mamárních vývodů. Mitózy nejsou časté, karcinomové buňky jsou pozitivní na estrogenní receptory v 70 95 % a na progesteronové receptory v 60 70 % případů. V solidní a alveolární variantě lobulárního karcinomu jsou buňky polymorfnější a více mitoticky aktivní a mohou obsahovat intracytoplazmatickou vakuolu (buňky tvaru pečetního prstene). Pleomorfní lobulární karcinom sestává z výrazně polymorfních buněk a může vykazovat apokrinní nebo histiocytoidní diferenciaci. Ve všech variantách karcinomové buňky charakterizuje dyskohezivní růst a absence E-cadherinu. 13
Tubulo-lobulární karcinom (ICD-O kód 8524/3) sestává z tubulárního karcinomu a lobulárního invazivního karcinomu konvenční struktury nebo variant. Smíšený typ karcinomu má fokálně vzhled duktálního invazivního a fokálně lobulárního invazivního karcinomu. Invazivní lobulární karcinom (ILC) má méně často metastázy v uzlinách axily než invazivní duktální karcinom (IDC). Prognóza klasické a alveolární varianty ILC je příznivější než u pleomorfní a dalších variant. ILC častěji metastazuje do kostí, gastrointestinálního traktu, orgánů vnitřního genitálu a do plic než je tomu u IDC 4.1.3 Tubulární karcinom Definice Varianta invazivního duktálního karcinomu s příznivou prognózou, která sestává z dobře diferencovaných tubulárních struktur vystlaných jednořadým duktálním epitelem. ICD-O kód 8211/3 Histologická struktura Charakteristickým znakem je přítomnost tubulárních struktur se zejícím lumen vystlaným jednou řadou buněk bez výrazné polymorfie s malou mitotickou aktivitou. Zevní myoepiteliální vrstva chybí, což je důležitý diferenciálně diagnostický znak pro odlišení sklerozující adenózy. Dalším důležitým znakem je desmoplastické buněčné stroma. Tubulární invazivní karcinom často doprovází low-grade duktální karcinom in situ nebo lobulární in situ karcinom. WHO doporučuje diagnostikovat tubulární karcinom pouze pokud tubulární struktury tvoří 90 % a více obsahu karcinomu. Čistý tubulární karcinom prsu tvoří méně než 2 % invazivních karcinomů. V porovnání s invazivním duktálním karcinomem NOS bývá tubulární karcinom u starších pacientek, je menší a je spojen se signifikantně nižším rizikem uzlinových metastáz. 4.1.4 Invazivní kribriformní karcinom Definice Varianta invazivního duktálního karcinomu s příznivou prognózou, která sestává z kribriformních struktur podobných low-grade kribriformní variantě duktálního invazivního karcinomu. ICD-O kód 8201/3 Histologická struktura Invazivní kribriformní karcinom je vzácný, představuje asi 3 % všech IDC. Je tvořen z více než 90 % kribriformní síťovitou strukturou v desmoplastickém stromatu a až v 80 % případů obsahuje kribriformní DCIS. Do této kategorie patří také karcinomy s převažující kribriformní strukturou a tubulární komponentou < 50 %. Tento karcinom má velmi dobrou prognózu. 10-leté přežívání se nachází v 90 100 % případů. 14
4.1.5 Medulární karcinom Definice Dobře ohraničený karcinom sestávající ze špatně diferencovaných buněk proliferujících v solidních ložiscích bez žlázových struktur a s hojnou lymfoplasmocytární infiltrací ve stromatu. ICD-O kód 8510/3 Histologická struktura Typický medulární karcinom prsu definuje 5 histomorfologických znaků. Syncytiální růst ve splývajících solidních plošných buněčných pruzích s malým množstvím stromatu, absence tubulárních a žlázových struktur, difúzní hustý lymfoplasmocytární infiltrát, karcinomové buňky nediferencované s velkými polymorfními měchýřkovitými jádry, nápadnými jadérky a četnými mitózami a dobré ohraničení nádoru s expanzivním spíše než invazivním růstem. Karcinom prsu vyznačující se solidním růstem nediferencovaných buněk s hojným lymfoidním stromatem, u kterého chybí ostatní kriteria, někdy označovaný jako atypický medulární karcinom, je třeba odlišit, protože je prognosticky nepříznivý. Karcinom, který splňuje výše uvedená diagnostická kriteria, má lepší prognózu než konvenční duktální invazivní karcinom. Diagnostická kriteria jsou však v některých případech těžko reprodukovatelná, a 10-leté přežití kolísá mezi 90 50 %. Diagnóza medulárního karcinomu může být obtížná ve vzorcích, které neumožňují posoudit ohraničení nádoru. Pak se doporučuje diagnózu medulárního karcinomu opřít o syncytiální růst v kombinaci s bohatým lymfoplasmocytárním stromatem a absencí duktální komponenty. Medulární karcinom je častější u pacientek s mutací genu BRCA1. 4.1.6. Mucin produkující karcinomy Definice Jedná se o karcinomy prsu, charakterizované výraznou tvorbou extracelulárního hlenu. Patří sem mucinózní karcinom, mucinózní cystadeno-karcinom a karcinom z prstencových buněk. ICD-O kód 8480/3 Mucinózní (gelatinózní) karcinom 8470/3 Mucinózní cystadenokarcinom 8490/3 Karcinom z prstencových buněk Histologická struktura Mucinózní (gelatinózní) karcinom charakterizuje proliferace čepů karcinomových buněk, které plavou ve velmi objemném extracelulárním hlenu. Buňky jsou pravidelné s minimální mitotickou aktivitou a jsou ve 100 % pozitivní na estrogenní a progesteronové receptory. 15
Mucinózní cystadenokarcinom sestává z vysokých cylindrických buněk se světlou mucin-obsahující plasmou. Vyskytuje se v cystopapilární a solidní variantě. Karcinom z prstencových buněk se v prsu vyskytuje ve dvou formách. Jednak představuje agresivní variantu lobulárního karcinomu, druhý typ je histologicky podobný difúznímu karcinomu žaludku a sestává z duktálních karcinomových buněk tvaru pečetního prstene s intracytoplasmatickou hlenovou vakuolou. Diagnóza mucinózního karcinomu prsu vyžaduje vyšetření celého nádoru, protože pouze čistý mucinózní karcinom bez duktálních struktur má příznivou prognózu. U těchto karcinomů je 10-leté přežití u 80 100 % pacientek. 4.1.7. Neuroendokrinní karcinomy Definice Morfologicky značně heterogenní skupina in situ a invazívních karcinomů, ve kterých lze imunohistochemicky či elektronmikroskopicky prokázat známky neuroendokrinní diferenciace u více jak 50 % buněčné populace. ICD-O kód 8041/3 Malobuněčný karcinom 8013/3 Ovískový malobuněčný karcinom Histologická struktura V strukturálně pestré skupině karcinomů s neuroendokrinním fenotypem nečiní problémy vymezit vzácný primární malobuněčný a velkobuněčný karcinom, které jsou mikroskopicky identické s jejich analogy v plicích či jinde. Jsou agresivní a důležité je vyloučit metastázu z jiného zdroje. Mohou exprimovat TTF1, negativně reagují s CK20. Endokrinní diferenciace se běžně vyskytuje rovněž u čistého mucinózního (koloidního) karcinomu prsu typu B. Zvláštní jednotkou je tzv. solidní papilární neuroendokrinní (in situ) karcinom, u kterého je popisována kvantitativně velmi rozdílná neuroendokrinní aktivita společně se známkami apokrinní a onkocytární diferenciace. Značná část těchto lézí produkuje mucin a invazivní složka nabývá pak charakteru mucinózního karcinomu. V taxonomii jsou řazeny spolu s papilárními karcinomy. Původně byly tyto nádory klasifikovány jako karcinoidy prsu; bylo však zjištěno, že histogeneticky, fenotypicky, biochemicky ani biologicky nejsou příbuzné s těmi klasickými v GIT či jinde. Je velmi zajímavé, že i některé konvenční lobulární a NOS duktální invazivní karcinomy mohou zřídka vykazovat velmi variabilní míru neuroendokrinní diferenciace. Incidence se odhaduje na 8 19 %. Kromě výše zmíněných neuroendokrinních karcinomů, majících svůj vlastní kód ve WHO klasifikaci, se neuroendokrinní fenotyp samostatně nekóduje a biologické chování tumorů nikterak neovlivňuje. Za zmínku stoji, že přítomnost neuroendokrinních buněk či jejich hyperplazie v normální mléčné žláze, jak jsou známy např. prekurzorové léze karcinoidu v plicích a GIT, nebyly dosud jednoznačně potvrzeny. Sporadická 16
neuroendokrinní diferenciace v NOS karcinomech prsu se považuje pouze za nejasný, paralelní diferenciační epifenomén v rámci maligní transformace buňky. 4.1.8. Invazivní papilární karcinom Definice Invazívně rostoucí duktální karcinom papilární úpravy či v užším slova smyslu invazivní složka původního papilárního intraduktálního (intracystického) in situ papilokarcinomu. Ve druhém případě infiltrující komponenta většinou postrádá papilární konfiguraci. ICD-O kód 8503/3 Histologická struktura Někdy pokročilá skleróza benigní papilární léze či intracystického papilokarcinomu komplikuje spolehlivé rozlišení invaze od zavzatých epitelových formací ve sklerotickém stromatu. Sporná ložiska ve sklerotickém a zánětlivě změněném pouzdru se většinou ignorují nebo se označují za sporná či mikroinvazívní a prognosticky se neliší od čistých in situ proliferací. Vedle imunohistochemického průkazu myoepiteliální vrstvy či basální membrány (někdy problematického) se bezpečný invazivní růst nejjistěji hodnotí v okolní tuku a mimo oblast sklerotického pouzdra. Odlišit je potřeba někdy topograficky nepřehledné, pseudoinvazívní epitelové formace po předchozí punkci. Invazivní složku intraduktálního papilokarcinomu většinou tvoří low grade, konvenční tubulární, kribriformní či NOS karcinom a většinou se v bezprostředním okolí nachází cytologicky shodný, běžný nepapilární DCIS. Obě složky konstantně exprimují hormonální receptory a nevykazují overexpresi Her2/neu. Případy s negativními axilárními uzlinami jsou údajně biologicky příznivější než konvenční karcinomy totožného gradu. Jiný typ je ale papilárně uspořádaný invazivní karcinom bez zřejmé původní in situ papilární komponenty, který má často vyšší grade, avšak běžně se v kategorii NOS karcinomů samostatně nevymezuje. 4.1.9. Invazivní mikropapilární karcinom Definice Karcinom sestává z malých klastrů nádorových buněk v opticky prázdných stromálních prostorech, které připomínají krevní nebo lymfatické cévy. ICD-O kód 8507/3 Histologická struktura Histologicky invazivní mikropapilární karcinom charakterizují morula-like papilární klastry karcinomových buněk bez fibrovaskulárního stromatu, obklopené opticky prázdným prostorem. Čepy karcinomových buněk jsou obklopené lineární pozitivní reakcí na EMA (epiteliální membránový antigen), což je způsobené obrácenou polaritou buněk, jejichž apikální pól krytý mikrovily je obrácený ke stromatu. Stromální arteficiální dutinky nejsou vystlané endotelem (negativní reakce na endotelové markry např. CD34 a faktor VIII). 17
Mikropapilární karcinom prsu je v čisté formě je vzácný. Fokální mikropapilární struktury se vyskytují ve 3 6 % invazivních duktálních karcinomů. Mikropapilární karcinom prsu je velmi agresivní varianta se špatnou prognózou. Mikropapilární struktura pozitivně koreluje s vaskulární invazí a uzlinovými metastázami. 4.1.10. Apokrinní karcinom Definice Je invazivní karcinom prsu, který vykazuje apokrinní diferenciaci ve více než 90 % buněk. ICD-O kód 8401/3 Histologická struktura Jakýkoliv typ karcinomu prsu může mít ložiskovou apokrinní diferenciaci, ať už se jedná o duktální invazivní, tubulární, medulární, neuroendokrinní nebo lobulární karcinom. Apokrinní karcinom, jakéhokoliv původu charakterizují dva typy nádorových buněk. Typ A tvoří buňky s hojnou eozinofilní granulární plasmou, pozitivní s PAS-diastázou. Typ B jsou buňky s objemnou plasmou s opticky prázdnými vakuolami vzhledu pěnitých buněk. Tyto buňky připomínají pěnité makrofágy nebo sebaceózní elementy. Imunohistochemicky typ A i B buněk apokrinního karcinomu dává pozitivní reakci na cytokeratiny a apokrinní marker GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein-15). Reakce na estrogenní a progesteronové receptory jsou zpravidla negativní, naopak androgenní receptory se prokazují až v 90 % případů. Byly popsány apokrinní lobulární a duktální karcinom in situ. V současnosti se zdá, že rozpoznání apokrinního karcinomu nemá klinický význam, prognóza je stejná jako u příslušného karcinomu bez apokrinní morfologie. 4.1.11. Metaplastický karcinom Definice Heterogenní skupina nádorů charakterizovaná duální kompozicí tvořenou konvenčním adenokarcinomem, který je intimně promíšen s vřetenobuněčnou, skvamózní či heterologní mezenchymální komponentou. Metaplastický vřetenobuněčný a skvamózní karcinom se mohou vyskytovat i v čisté formě. Klasifikace jednotlivých subtypů se odvozuje z jejich morfotypu. Z různých používaných synonym (karcinosarkom, sarkomatoidní karcinom, karcinom s pseudosarkomatózní metaplázií stromatu) je nejpoužívanější a nejvíce odpovídá histogeneze právě termín metaplastický karcinom. ICD-O kód 8070/3 Velkobuněčný skvamózní karcinom 8074/3 Vřetenobuněčný skvamózní karcinom 8572/3 Vřetenobuněčný nonskvamózní karcinom 8075/3 Akantolytický skvamózní karcinom 18
8560/3 Adenoskvamózní karcinom 8560/1 Low grade adenoskvamózní karcinom 8575/3 Smíšený epiteliální/mezenchymální metaplastický karcinom 8980/3 Smíšený epiteliální/mezenchymální metaplastický karcinom Histologická struktura Relativně indolentní, čistě skvamózní karcinom prsu, který nevychází z povrchové epidermis, je extrémně vzácný a daleko častěji se skvamózní složka vyskytuje jako minoritní součást špatně diferencovaného adenokarcinomu. Termín adenoskvamózní karcinom se ponechává pro případy, kdy se vzájemně mísí a volně do sebe přecházejí diferencovaná adenomatózní a skvamózní složka. Zvláštní variantou je tzv. low grade adenoskvamózní karcinom (nerozlišitelný od syringomatózního skvamózního tumoru resp. infiltrujícího syringomatózního adenomu bradavky), pro který je typické drobně žlázové tubulo-cystické uspořádání s tvorbou izolovaných keratinových perel, integrovaného do okolního vřetenobuněčného stromatu. Akantolytickou variantu skvamózního karcinomu charakterizuje adenomatoidní úprava s labyrintem štěrbin, které připomínají vaskulární formace a napodobují tak cévní lézi. Vřetenobuněčný nonskvamózní karcinom na první pohled nevypadá vůbec jako epitelový novotvar a připomíná spíše mezenchymální tumor typu fibrosarkomu. Ve své nejdiferencovanější podobě spolehlivě imituje nodulární fasciitis, fibromatózu nebo inflamatorní myofibroblastický tumor. Smíšený epiteliální/mezenchymální karcinom je podtypem metaplastického karcinomu v tom nejužším slova smyslu a neepitelová (heterologní) součást nádoru vykazuje nesporný mezenchymální fenotyp. Nejčastější zde je chondroosseální diferenciace, vzácněji lze nalézt struktury neodlišitelné od liposarkomu, angiosarkomu či rhabdomyosarkomu. Velmi neobvyklým uspořádáním disponuje tzv. matrix produkující metaplastický karcinom, kde zřejmá epitelová komponenta tumoru přechází přímo a relativně ostře do heterologní, nejčastěji chondroosseální komponenty, bez přechodné vřetenobuněčné primitivní sarkomatózní úpravy. Vzhledem k tomu, že mezenchymální součást karcinomu může mnohdy dominovat v histologickém obraze, je potřeba provést vyšetření vzorku k průkazu původní epitelové komponenty; primární sarkomy prsu jsou totiž raritní. Ke bezpečnému určení epiteliálního fenotypu (histogeneze) je užitečná imunohistochemie s průkazem různých cytokeratinů (nově též velmi spolehlivě s protilátkou p63). Imunohistochemie při použití širokého panelu myoepiteliálních markerů ukazuje na známky myoepiteliální diferenciace značné části nádorů. Nyní je již jasné, že tyto polymorfní maligní tumory jsou ve skutečnosti primární epiteliální léze (nejde o kolizní či apriori biklonální nádory), s čímž souvisí nejen jejich biologie a způsob metastazování, ale i následná terapie. Metaplastická součást karcinomu může být zjevná až v metastáze a může být vzácně i jedinou strukturou metastázy. Převažující je lymfogenní způsob metastazování shodně s konvenčními karcinomy. Vesměs se jedná o velmi maligní tumory a jejich někdy zdánlivě benigní mikroskopický obraz (vřetenobuněčný či low grade adenoskvamózní karcinom) nevylučuje agresivní chování, včetně metastatického potenciálu. Diferenciální diagnóza zahrnuje především benigní smíšený tumor, fibromatózu, spektrum fyloidního tumoru a vzácné primární sarkomy prsu. Spekuluje se o vzniku některých subtypů (vřetenobuněčný a low grade adenoskvamózní karcinom) na pozadí radiální sklerozující léze. 19
4.1.12. Karcinom bohatý na lipidy Definice Nesmírně vzácná varianta invazivního karcinomu, kde více než 90 % buněk obsahuje masivně neutrální tuky. ICD-O kód 8314/3 Histologická struktura Řídce se vyskytující varianta high grade invazivního duktálního karcinomu s excesívním nahromaděním neutrálních tuků způsobujících pěnivost a světlost cytoplazmy. Při barvení Sudanem v kryostatových řezech lze u mnoha konvenčních mamárních karcinomů prokázat tuky, za lipid-rich tumor se považuje pouze masivní přítomnost tuků ve většině buněk. V cytoplazmě lze prokázat laktalbumin a laktoferin. Barvení na hlen a glykogen je negativní. Vzhledem k vzácnosti výskytu nelze jednoznačně prognosticky hodnotit, platí zde konvenční grading. V jedné sestavě byla uvedena asociace s aplikací neuroleptik a podobná přeměna cytoplazmy jako u laktační resp. pseudolaktační hyperplazie. Diferenciálně diagnosticky se odlišují další typy karcinomů se světlou cytoplazmou např. glykogen-rich, apokrinní, sebaceózní, signet-ring cell-like, myoepiteliální, acinic cell-like či histiocytoidní karcinom, nelze zapomenout ani na možnou metastázu světlobuněčného karcinomu ledviny. 4.1.13. Sekretorický karcinom Definice Je vzácný, nízce maligní karcinom prsu se solidní, mikrocystickou a tubulární strukturou, sestávající z buněk s objemnou eosinofilní plasmou produkujících velké množství intracelulárního a extracelulárního sekretu. ICD-O kód 8502/3 Histologická struktura Karcinom se stává ze tří růstových struktur v různém zastoupení. V první jsou zastoupeny mikrocystické voštinovité struktury, které tvoří buňky s intracytoplasmatickými vakuolami až vzhledu pěnitých buněk. Druhou strukturou jsou solidní ložiska objemných eozinofilních buněk s pěnitou plasmou a třetí struktura představuje tubuly s luminy vyplněnými hojným sekrečním materiálem. Synonymem je juvenilní karcinom. Původně byl popsán u dětí a mladých dívek, existuje i u dospělých žen, častější je u mladších. Je to karcinom s výbornou prognózou, zvláště u mladých pacientek. 4.1.14. Onkocytický karcinom Definice Karcinom prsu, kde více než 70 % buněk má onkocytární charakter 20
ICD-O kód 8290/3 Histologická struktura Popsáno zatím jen solidní a jednou papilární uspořádání, kde většina nádorových buněk disponuje objemnou, jemně zrnitou, oxyfilní cytoplazmou. Buňky masivně exprimují antimitochondriální protilátku (MIA) a ultrastrukturálním korelátem je difúzní přítomnost mitochondrií s homogenní distribucí v rámci buňky. Konstantně chybí rysy apokrinní diferenciace. Zatím jen velmi vágně vymezená jednotka s několika sporadickými pozorováními. Oxyfílie a granularita cytoplazmy je v prsních karcinomech běžná a buňky s vyššími energetickými nároky mají obecně počet mitochondrií vyšší. Je potřeba odlišit tzv. mitochondriemi bohaté buňky s menším počtem a jiným rozložením mitochondrií (perinukleárně, v sekrečním pólu buňky). Mezi morfologicky velmi podobné léze v rámci diferenciální diagnostiky patří především apokrinní (histiocytoidní) karcinom a neuroendokrinní karcinom resp. myoepiteliální proliferace, ale odlišit je nutné např. i tumor z granulárních buněk nebo vzácný epiteloidní myofibroblastom. Biologicky se onkocytický karcinom nijak zvlášť nevymezuje. Benigní analogon renálního, salivárního či thyreoidálního onkocytomu v prsu popsán nebyl. 4.1.15. Adenoidně cystický karcinom Definice Low-grade analogon identického nádoru vyskytujícího se ve slinných žlázách. ICD-O kód 8200/3 Histologická struktura Převládající, charakteristické solidně kribriformní, cylindromatózní (event. trabekulárně tubulární) uspořádání, jednak s tvorbou pseudoglandulárních prostor s myxoidní či homogenní kolagenní matrix, jednak s tvorbou skutečných žlázových prostor s eozinofilním sekretem. Tomu odpovídá i duální buněčná kompozice zahrnující dominantní myoepiteliální/basální elementy a menšinovou sekretorickou složku. Mnohdy dochází ke skvamózní či sebaceózní diferenciaci. Jev velmi zřídka se podaří v adenoidně cystickém karcinomu (ACC) nalézt in situ komponentu konvečního charakteru, která bývá důvodem možné recidivy. Depozita materiálu basálních membrán mohou být natolik rozsáhlá, že maskují základní konfiguraci léze a imitují skirhotický karcinom. Běžné jsou známky perineurální propagace, lymfangioinvaze je vzácná. Kromě opravdových sekrečních buněk exprimuje většina elementů rovněž vysokomolekulární cytokeratiny (CK 5/6, CK14), vimentin a částečně i p63, hladkosvalový aktin a S100 protein. Nádory jsou typicky negativní na hormonální receptory a onkoprotein Her2/neu (tripple negativní). ACC má velmi dobrou prognózu a jen vzácně metastazuje. Do velikosti 2 cm je vhodný ke konzervativní terapii s explorací sentinelové LU. Uvádí se, že čistě solidní varianta ACC (basaloidní) bez tvorby cylindromatózních formací má horší prognózu (obr. 2); tento subtyp nejspíše zapadá do heterogenní skupiny high grade, prognosticky nepříznivých tumorů s myoepiteliálním/basálním imunofenotypem tzv. basal-like či basal cell-type karcinomů. Tyto jsou typicky tripple negativní a často exprimují EGFR (Her1), což má potenciální terapeutický význam. 21
Diferenciálně diagnosticky je potřeba od ACC odlišit především naprosto benigní intraduktální kolagenní sferulózu a dále konvenční kribriformní invazivní karcinom. Při dodržení striktních diagnostických kriterií není rozlišení ve většině případů obtížné. 4.1.16. Acinický karcinom Definice Vzácná varianta nízce maligního karcinomu mléčné žlázy napodobující konvenční salivární acinický karcinom. ICD-O kód 8550/3 Histologická struktura Mikrotubulárně, mikroacinózně a solidně alveolárně uspořádaná low grade léze, která místy napodobuje mikroglandulární adenózu. Určujícím znakem je hojná eosinofilní, zřetelně granulovaná, PAS pozitivní cytoplasma, ložiskově s výraznou světlobuněčnou přeměnou. Minimální jaderné atypie doprovází jen sporadická, mitotická aktivita. Nádorové buňky konstantně exprimují slinnou amylázu a lysozym; ultrastrukturu charakterizuje přítomnost denzních zymogenních granul. 4.1.17. Na glykogen bohatý světlobuněčný karcinom Definice Vzácný typ karcinomu, ve kterém více než 90 % buněk vykazuje světlobuněčnou přeměnu cytoplasmy obsahující hojně glykogenu. ICD-O kód 8315/3 Histologická struktura Převazujícím morfotypem je konvenční invazivní duktální karcinom s rozsáhlou světlobuněčnou přeměnou cytoplazmy pozitivně reagující v barvení na glykogen. Převládá mozaikovité či solidně alveolární uspořádání, oválná cytoplazma s ostrými hranicemi a puchýřkovitá jádra s prominujícími jadérky. Světlobuněčný vzhled cytoplazmy ovlivňuje více faktorů (akumulace biochemicky odlišných substancí či excesívní nahromadění některých organel např. mitochondrií, atd.) a většina světlobuněčných lézí prsu nespadá pod tuto jednotku. Diferenciální diagnóza zahrnuje především metastatický konvenční renální karcinom, dále lipid-rich karcinom, apokrinní karcinom a též některé myoepiteliální neoplázie (adenomyoepiteliom či myoepiteliální karcinom). Přesto, že jde o vzácný nádor, uvádí se agresivní chování. 4.1.18. Sebaceózní karcinom Definice 22
Raritní nádor analogický sebaceóznímu adnexálnímu karcinomu vycházející ze žlázového tělesa prsu. ICD-O kód 8410/3 Histologická struktura Jen několik dosud popsaných karcinomů mělo solidně lobulární uspořádání málo diferencovaného karcinomu s přítomností různého množství buněk s objemnou zrnitou, pěnitou až jemně vakuolizovanou světlou cytoplazmou, připomínající sebocyty. Ložiskově docházelo k tvorbě diskrétních skvamózních morul. Podmínkou pro diagnózu je vyloučení původu karcinomu z kožních adnex kůže prsu, důsledně je potřeba odlišit jiné nádory s podobným vzhledem cytoplazmy jako jsou např. histiocytoidní (apokrinní) či lipid-rich karcinom. 4.1.19. Inflamatorní karcinom Definice Rozsáhlý, stage T4d, infiltrující karcinom prsu prorůstající do kůže pod charakteristickým klinickým obrazem spočívajícím v bolestivém, mapovitém, erysipeloidním zarudnutí, ztluštění a peau d orange přeměně kůže. Morfologickým korelátem je dilatace dermálních lymfatik vyplněných nádorovými trombemboly. ICD-O kód 8530/3 Histologická struktura Principielně se jedná o rozsáhlý, neohraničený, invazivní karcinom NOS s difúzní indurací žlázového parenchymu, který je velmi obtížné přesně radiologicky i makroskopicky lokalizovat. Strukturálně jde vesměs o high-grade, ER negativní, invazivní duktální karcinomy s variabilní overexpresí onkoproteinu Her2/neu. Zvláštní morfotyp nádoru se v souvislosti s inflamatorním karcinomem nepopisuje. V rozšířených dermálních lymfatikách jsou patrny nádorové tromby, ale jejich množství nemusí nutně odpovídat rozsahu postižené kůže a naopak. Často se v excizi z makroskopicky typicky postižené kůže nádorové buňky vůbec nemusí nalézt a nádorový proces je verifikován punkcí či excizí z centra žlázy. Ulcerace epidermis či Pagetův karcinom se zde prakticky nevyskytují. Makroskopické postižení kůže může překračovat hranice prsu a zasáhnout rozsáhlé partie hrudníku, naopak může se objevit i při recidivě mimo oblast primární lokalizace. Tzv. sekundární inflamatorní karcinom je definován zánětlivými změnami kůže v místě recidivy karcinomu, který původně inflamatorní rysy neměl, ale často byly masivně zasaženy axilární lymfatické uzliny. Termín okultní inflamatorní karcinom se ponechává pro léze, kdy jsou u karcinomu prsu patrny četné nádorové tromby v dermálních lymfatikách, ale chybí klinické postižení kůže - má mnohem lepší prognózu. Obecně však je inflamatorní karcinom biologicky dosti nepříznivý a opakovaně lze při zdánlivě kompletní klinické odpovědi na radio a chemoterapii prokázat v amputátu značný mikroskopický reziduální tumor včetně vitálních nádorových trombů v lymfaticích. 23
4.1.20. Bilaterální karcinom prsu Definice Přibližně u 5-15 % nemocných s karcinomem prsu dojde během života ke vzniku synchronního (do 6-12 měsíců) či metachronního bilaterálního karcinomu. Ženy s jednostranným karcinomem prsu mají přibližně 5x vyšší riziko vzniku kontralaterálního karcinomu než běžná populace. Molekulárně genetické studie prokázaly, že na rozdíl od převládající homologie recidivujících či multifokálních (i multicentrických!) ipsilaterálních karcinomů, jsou bilaterální karcinomy v drtivé většině klonálně odlišné, nezávislé de novo léze (duplicitní). ICD-O kód Není Histologická struktura Ukázalo se, že v rozlišení mezi druhostranným de novo nádorem a metastázou původního karcinomu u bilaterálních lézí existuje kupodivu relativně vysoká korelace mezi histologií a genotypem při použití jednoduchých kriterií. Například kontralaterální metastáza je pravděpodobná pouze, když chybí in situ komponenta v druhostranném tumoru, je stejný histotyp a stejný či vyšší grade než v primárním tumoru, když oba nádory mají shodný fenotyp (hormonální receptory, pozitivní her-2/neu, p53, atd.), a když jsou známky systémové diseminace původního karcinomu. Při jednostranné recidivě u bilaterálního karcinomu jsou patogenetické úvahy ještě komplikovanější (recidiva/meta primárního tumoru, meta druhostranného tumoru do prsu s primárním tumorem nebo triplicita) a genetické studie ve většině případů potvrzují první možnost. Nepřímým důkazem nezávislosti bilaterálních nádorů prsu je i to, že osud (doba přežití, interval bez nemoci, interval bez diseminace) většiny nemocných s jednostranným a oboustranným karcinomem prsu se zásadněji neliší a že se častěji vyskytují u osob s familiární dispozicí. Rozlišení metastázy od druhostranného de novo karcinomu má u bilaterálních nádorů prsu zásadní biologické implikace týkající se další terapeutické strategie a prognózy (nejde o diseminaci či recidivu primárního nádoru). Konzervativní chirurgie u bilaterálního karcinomu není kontraindikována Prekurzorové léze Lobulární neoplázie Intraduktální proliferativní léze Mikroinvazivní karcinom Intraduktální papilární neoplázie Další nádory prsu 24
Benigní epiteliální léze Myoepiteliální léze Mesenchymální nádory Fibroepiteliální nádory Tumory prsní bradavky Maligní lymfom a metastatické nádory Nádory mužského prsu 4.2. MKN-10 Karcinom prsu C50 C50.0 bradavka - mamilla a dvorec areola C50.1 střední část prsu C50.2 horní vnitřní kvadrant C50.3 dolní vnitřní kvadrant C50.4 horní zevní kvadrant C50.5 dolní zevní kvadrant C50.6 axilární část prsu C50.8 překrývající se léze C50.9 nespecifikované 4.3. TNM klasifikace T - velikost tumoru TX nelze posoudit T0 žádné známky nádoru Tis ca in situ (včetně Mo Paget) T1a do 0,5cm T1b 0,5-1cm T1c 1-2cm T2 2-5cm T3 nad 5cm T4 nádor se šířením na kůži či hrudní stěnu 25
N- lymfatické uzliny NX nelze hodnotit N0 žádné meta do uzlin N1 meta v pohyblivých stejnostranných axilárních uzlinách N2 meta ve fixovaných stejnostranných axilárních uzlinách N3 meta ve stejnostranných axilárních uzlinách podél a. mammaria M- metastázy MX nelze hodnotit M0 nejsou vzdálené meta (1, 8, 23, 25, 42, 105, 110, 129, 131, 148) 5. Diagnostika Na včasnosti záchytu závisí další osud nemocné, vzhledem k tomu, že primární prevence není prakticky možná jsou metody sekundární prevence s následnou rychlou diagnostikou určující pro další vývoj onemocnění. 5.1. Samovyšetření Samovyšetření je nejjednodušší metoda včasného záchytu, symptomatologie je velmi prostá: přítomnost rezistence v prsu, retrakce bradavky, která dříve nebyla, patologická sekrece z bradavky, ekzantém a svědění bradavky (Pagetův karcinom), retrakce kůže (infiltrace Cooperových ligament tumorem), zesílení a zarudnutí kůže - peau d orange (přesahuje-li více jak 1/3 plochy prsu, znamená vysokou suspekci na inflamatorní karcinom prsu) nebo zduření spádových lymfatických uzlin v axile. Mastodynie bez jiných příznaků byla v epidemiologické studii spojena s přítomností karcinomu v 5-8 %. Diagnóza na základě výše uvedených příznaků je vždy diagnózou pozdní. Nádor prsu o velikosti 1cm (stadium T1b) má přibližné pětileté přežití 95 % proti nádoru velikosti 3cm (T2) s 67 % přežitím. Samovyšetřením nebo klinickým vyšetřením je možné detekovat za optimálních podmínek nádor větší než 1-1,5 cm, většinou to jsou však nádory větší 2 cm. Tyto metody umožní snížení záchytu pozdních stádií karcinomu prsu (T3, T4), nemohou významně snížit mortalitu. 5.2. Zobrazovací metody Mammografie je vedoucí metodou v diagnostice nemocí prsu, která využívá měkké, nízkoenergetické záření. Současné mamografické přístroje detekují nádor od několika 26
milimetrů. I při absenci viditelné formace v prsu je mamografie schopna zachytit tzv. mikrokalcifikace, které mohou být prvním příznakem nemoci. Proto je vhodnou metodou pro tzv. celoplošný screening karcinomu prsu. Vzhledem k tomu, že s věkem významně stoupá incidence karcinomu je screening zahajován po dosažení určitého věku ženy. V tomto věku již bývá dosaženo určité involuce prsu, takže senzitivita mamografie stoupá. Dobře vedené screeningové programy vedly k poklesu mortality až o 30 %. Mamografie je relativně kontraindikována do 35 roku života ženy. Její senzitivita je při zobrazení prsu mladých žen výrazně nižší a je spojena s určitou, i když velmi malou radiační zátěží (0,1-0,2 rad). Přibližně 10 % nádorů, především lobulárních, není mamografie schopná detekovat. Proto má klinické vyšetření prsů předcházet provedení mamografie. Diagnóza je někdy výsledkem kombinace všech dostupných metod (klinické vyšetření, mamografie, ultrazvuk). Ultrasonografie - je doplňující metoda mamografie tam, kde mamografický snímek není dobře čitelný, u žen s výraznými fibrózními změnami prsu, tzv. mastopatií. Ultrazvuk dobře diferencuje solidní lézi od cystické a je metodou volby pro detekci formací prsu u mladých žen do 30-35 roku života. Doplní nejednoznačný mamografický nález a přispívá ke snížení zbytečně prováděných biopsií pro benigní nálezy. Není schopen registrovat mikrokalcifikace a karcinomy prsu spolehlivě diferencuje až od velikosti 1 cm. Duktografie secernující duktus je nastříknut kontrastní látkou a sleduje se jeho větvení a přítomnost event. intraduktálních patologií. Duktografie je indikována u tzv. secernujícího prsu, především u jednostranné serózní a krvavé sekrece z bradavky. V těchto případech je možné očekávat intraduktální karcinom v 6-8 %. Jiná barevná sekrece (od mléčné přes hnědou, zelenou po hnědou až černou) není indikací vyšetření. Duktografie má poměrně vysoké procento falešně pozitivních nálezů, proto má být velmi uvážlivě indikována. Magnetická rezonance - původně velmi slibná metoda, nesplnila očekávání v detekci např. multifokality tumoru - výsledky jsou srovnatelné s mamografií. Jen v případech velmi denzních prsů mladých žen se suspektním nálezem je indikována k vyloučení multifokality procesu před konzervativním výkonem. Je dobrou metodou pro diferenciaci jizvy v prsu po konzervativním výkonu od recidivy nádoru a při přítomnosti silikonových implantátů v prsu. CT - vyšetření je přínosné pro event. zjištění infiltrace vnitřních mamárních a mediastinálních lymfatických uzlin a pro posouzení vztahu nádoru k hrudní stěně. Nedetekuje mikrokalcifikace a je spojena s poměrně značnou radiační zátěží. Není vhodnou metodou pro diagnostiku časných stádií tumoru a pro screening (72). 27
Jiné diagnostické zobrazovací metody nejsou pro rutinní diagnostiku vhodné (PET) nebo mají velmi nízkou senzitivitu i specificitu (termografie). 5.3. Biopsie Cytologie - otisková a aspirační cytologie tenkou jehlou (FNBA fine needle breast aspiration) nemá velký přínos. Punkční biopsie - jedná se o metodu punkce tlustou jehlou (core-cut, tru-cut), většinou bioptickým dělem (biopsy gun). Získán je váleček tkáně síly jehly (14 gauge), délky až 2 cm, ze kterého je možné provést již histopatologický rozbor tkáně a různá imunohistochemická vyšetření. Tato metoda pomáhá další redukci otevřených biopsií prsu pro benigní nádory a umožňuje časnou verifikaci karcinomů před onkologickou léčbou (75, 81). 6. Léčba Karcinom prsu byl dlouho považován za regionální či lokoregionální onemocnění, proto byla nejprve snaha o zvýšení radikality, postupně se však tato domněnka ukázala jako chybná a byla zavedena systémova léčba tohoto nádoru. Stanovení strategie léčby je velmi důležité a je třeba zvážit všechny faktory ovlivňující onemocnění. Možnosti léčby jsou: 6.1. Chirurgická léčba a) prs zachovávající operace (lumpektomie, kvadrantektomie, segmentální mastektomie aj.) s disekcí axily a následnou radioterapií. Histopatologicky musí být potvrzen minimální bezpečnostní lem (1, 148). b) mastektomie s disekcí axily a rekonstrukcí c) samotná mastektomie s disekcí axily 6.2. Radioterapie Karcinom prsu není výrazně radiosenzitivní, používá se adjuvantní radioterapie na stěnu hrudní a regionální lymfatické uzliny po mastektomii či adjuvantní radioterapie po prs zachovávající operaci (70, 71, 73). 28
6.3. Systémová léčba a/ chemoterapie adjuvantní léčba časných stadií, neoadjuvantní léčba lokálně pokročilých stadií a léčba metastáz b/ hormonální léčba ablační léčba u premenopauzálních žen (chirurgická, radiační, medikamentózní pomocí analogů gonadoliberinů, tato je reverzibilní), aditivní nesteroidními antiestrogeny (účinný zvláště u metastáz měkkých tkání a u postmenopauzálních žen) a inhibitory aromatáz (účinnější u kostních metastáz) (1, 143). 7. Kostní metastázy 7.1 Biologie kostních metastáz Karcinomy ovlivňují skelet mnoha způsoby, hlavním je modulace aktivity jak osteoblastů tak osteoklastů. Téměř 100 % pacientek s pokročilým karcinomem prsu má metastázy do skeletu (17). Vyskytují se převážně v místech s trabekulární kostí tj. v pánvi (55 %), bederní páteři (54 %), hrudní páteři (45 %), žebrech (43 %), dlouhých kostech (39 %), lebce (29 %) a krční páteři (22 %). Karcinom prsu tvoří především osteolytické kostní metastázy, což je způsobeno primárně zvýšením osteoklastické aktivity, přičemž osteoblastická aktivita je v různém stupni utlumena. Vyskytují se však i osteoplastické metastázy bez známek resorpce kosti a smíšené metastázy. Ačkoli se kostní metastázy vyskytují u většiny nádorů, tak především nádory prsu a prostaty dále pak i karcinomy plic, štítné žlázy a ledvin se vyznačují vysokou afinitou k metastazování do kostí (29, 40, 48, 49). Ačkoli jsou kostní metastázy podobné biologické povahy, metastázy u karcinomu prsu na rozdíl např. od karcinomu plic výrazně nezhoršují prognózu onemocnění. Zatímco u karcinomu plic znamenají kostní metastázy, nehledě na histologickou povahu nádoru, výrazné zhoršení prognózy a většina pacientů umírá do několika měsíců, naproti tomu u samostatných mammárních kostních metastáz nedochází ke zhoršení doby přežití, medián přežití je 24 měsíců a 20 % pacientek přežívá více než 5 let, pokud jsou však přítomny i orgánové metastázy prognóza se zhoršuje. Průměrné přežití při objevení kostních metastáz je u pacientů s karcinomem prostaty 24 měsíců, čípku 18 měsíců, střeva 13 měsíců, plic 10 měsíců a melanomu 3 měsíce. U karcinomů prsů je průměrné přežití 34 měsíců (1 měsíc 90 měsíců) po objevení první kostní metastázy (29). 29
Metastázy do skeletu jsou po plicích a játrech třetí nejčastější místo metastatického rozsevu. Postihují místa s výraznou vaskularizací a zvláště červenou kostní dřeň. Metastázy do páteře tvoří 85 % kostních metastáz. Galasko (48, 49) popsal distribuci kostních metastáz v závislosti na lokalizaci primárního tumoru. Faktorem ovlivňujícím lokalizaci je cévní spojení. Venózní krev z karcinomu prsu odtéká do vena cava, ale i do paravertebrálního venózního plexu objeveného Batsonem před 50 lety. Tyto pleteně s pomalým tokem krve, nízkým venózním tlakem a vysokým objemem komunikují s interkostálními vénami, a tak se mohou nádorové buňky šířit po celé páteři a mohou se uchytit v bohatě vaskularizovaných částech obratlů (48, 49, 109). Dalšími faktory jsou vlastnosti nádorových buněk, jejich aktivita tvořit metastázy a afinita k určité tkáni. Primární tumor obsahuje heterogenní populaci nádorových fenotypicky nestabilních buněk, které mají různou invazivitu a různý metastatický potenciál. Jejich variabilita s sebou nese i změnu metastatického potenciálu (např. exprese HER-2/neu onkogenu) (22, 27). Možnost tvořit metastázy vyžaduje uvolnění buněk z primárního nádoru a jejich vstup do cévního řečiště, zde pak musí překonat imunitní ochranu organizmu. Dalším krokem je adheze k okolním buňkám a matrix. To se děle pomocí adhesivních molekul jako laminin a E- cadherin, jejichž exprese určuje schopnost tvorby metastáz. Dále pak dojde k rozpuštění bazální membrány sinusoidů proteolytickými enzymy (kolagenáza IV. typu, metaloproteinázy) a nádorové buňky migrují ke kostnímu povrchu. Zde se uplatňuje vliv chemotaxe zvláště pak kolagen I. typu, osteocalcin dále pak i transforming growth factor TGF-beta a platelet-derived growth faktor, které jsou v kostní tkáni přítomny ve zvýšeném množství. Pak dochází ke kostní destrukci, ačkoli ta může být způsobena přímo aktivitou nádorových buněk, v hlavní míře se děje aktivací osteoklastů. Proto léky, které inhibují jejich aktivitu výrazně zpomalují osteolýzu. Za aktivaci osteoklastů je zodpovědný parathyroid hormon - related peptid, který je produkován nádorovými buňkami. Dalšími látkami aktivující osteklasty jsou i Interleukin-6, Tumor necrosis factor, TGF-alfa. Kost představuje velmi dobré mikroprostředí pro tvorbu metastáz, protože je zde obsaženo velké množství růstových faktorů (TGF beta, insulin like growth factor I a II, platelet-derived growth factor, a další), které mohou být aktivovány pokračující osteolýzou, a dále pak zpětně aktivovat samotnou metastázu (28, 29, 142). 30