ROČNÍK 2 ČÍSLO 4 3. září 2010 Journal of Clinical Oncology PŮVODNÍ SDĚLENÍ Populační studie rizika druhého primárního kontralaterálního karcinomu prsu spojeného s nosičstvím mutace v BRCA1 nebo BRCA2 Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Lina Tellhed, Shanyan Xue, Sharon Teraoka, Leslie Bernstein, Marinela Capanu, Anne S. Reiner, Elyn R. Riedel, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, John D. Boice Jr, Hoda Anton Culver a Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Preventive Medicine, University of Southern California, Los Angeles; Division of Cancer Etiology, Department of Population Sciences, Beckman Research Institute, City of Hope, Duarte; Department of Epidemiology, University of California at Irvine, Irvine, CA; Department of Oncology, Lund University, Lund, Sweden; Center for Public Health Genomics and Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Virginia, Charlottesville, VA; Institute of Cancer Epidemiology, Danish Cancer Society, Copenhagen, Denmark; Department of Epidemiology, University of Iowa, Iowa City, IA; International Epidemiology Institute, Rockville, MD; Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TN. Podáno 28. května 2009; přijato 28. ledna 2010; publikováno online před tiskem na www.jco.org 5. dubna 2010. Napsáno jménem WECARE Study Collaborative Group. Podporořeno granty No. R01CA097397 a NCI U01CA083178 od National Cancer Institute. S O U H R N Cíl Ženy s karcinomem prsu diagnostikovaným v časné fázi života tvoří značnou část pacientek vyšetřovaných na přítomnost mutací BRCA1/BRCA2; je však k dispozici málo informací o rizikách pozdějšího vzniku kontralaterálního karcinomu prsu nosiček mutací. Tato studie hodnotila riziko následného kontralaterálního karcinomu prsu spojené s nosičstvím mutace BRCA1 nebo BRCA2. Pacienti a metody V této studii, která byla uspořádána jako tzv. nested studie případů a kontrol, byly pacientky s kontralaterálním karcinomem prsu diagnostikovaným 1 rok nebo později po prvním primárním karcinomu prsu (n = 705) a kontrolní osoby s unilaterálním karcinomem prsu (n = 1 398) vybrány ze základní populační kohorty 52 536 žen, u nichž byl před 55. rokem věku diagnostikován první invazivní karcinom prsu. Rizikové faktory a historie prodělané léčby byly získány z pohovorů a prohlídkou zdravotnické dokumentace. Všechny ženy byly vyšetřeny na přítomnost mutací BRCA1/BRCA2. Bylo vypočteno relativní a absolutní riziko (poměry četností, resp. pětileté a desetileté kumulativní riziko) vzniku kontralaterálního karcinomu prsu po prvním invazivním karcinomu prsu. Výsledky Nosičky mutací BRCA1 a BRCA2 měly ve srovnání s ženami bez mutace 4,5krát (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 2,8 7,1krát), resp. 3,4krát ( 2,0 5,8krát) vyšší riziko kontralaterálního karcinomu prsu. Relativní riziko kontralaterálního karcinomu prsu se u nosiček mutace BRCA1 zvyšovalo s klesajícím věkem první diagnózy. Jsou prezentována věkově specifická rizika pro klinické použití. Závěr Mutace BRCA1/BRCA2 představuje značné riziko vzniku kontralaterálního karcinomu prsu. Tyto výsledky mají velký klinický význam pro vyšetření statusu BRCA1/BRCA2 u žen s karcinomem prsu a pro poradenství a klinickou léčbu pacientek, u nichž se zjistí přítomnost této mutace. J Clin Oncol 28:2404 2410. 2010 by American Society of Clinical Oncology Prohlášení autorů o možném střetu zájmů a podíl jednotlivých autorů na přípravě článku se nachází na jeho konci. Adresa pro korespondenci: Kathleen E. Malone, PhD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, PO Box 19024, Seattle, WA 98006; USA; e mail: kmalone@fhcrc.org. 2010 by American Society of Clinical Oncology 0732 183X/10/2814 2404/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.24.2495 ÚVOD Zárodečné mutace genů vnímavosti ke karcinomu prsu BRCA1 a BRCA2 jsou odpovědné za většinu karcinomů prsu v rodinách s vysokým rizikem a jsou spojeny s 36 84% celoživotním rizikem prvního primárního karcinomu prsu. 1 5 Takto široké rozpětí odhadu odráží zčásti rozdíly podmíněné hodnocením různých populací, protože studie rodin s vysokým rizikem a větším počtem případů v rodině obecně zjišťují vyšší odhady penetrace než populační studie. Riziko pozdějšího kontralaterálního karcinomu prsu (contralateral breast cancer, CBC) u žen s prvním primárním karcinomem prsu je podstatně vyšší než riziko unilaterálního karcinomu prsu (unilateral breast cancer, UBC) v obecné populaci. 6 8 Vzácný výskyt CBC a mutací BRCA1/ BRCA2 v obecné populaci ztěžuje hodnocení rizika CBC u nosiček mutací v populačních studiích. Studie rodin s vysokým rizikem a hospitalizovaných pacientek zjistily výsledky relevantní pro tyto populace, které nejsou vždy relevantní pro celé spektrum karcinomu prsu v populaci. 9 24 Chybění údajů popisujících riziko CBC spojené s nosičstvím mutace u žen v obecné populaci představuje významnou mezeru v našich poznatcích. K překonání tohoto nedostatku jsme vypočetli odhady relativního a kumulativního rizika CBC spojeného s nosičstvím mutace BRCA1 nebo Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 14 (May 10), 2010: pp 2404 2410 2010 by American Society of Clinical Oncology 157
Malone et al. BRCA2 u mladých žen s invazivním karcinomem prsu ve velké populační studii případů a kontrol u CBC. PACIENTI A METODY Studie WECARE 25 je populační studie žen s CBC, která je uspořádána jako tzv. vnořená (nested) studie případů a kontrol, a byla již popsána. Bylo do ní zařazeno 705 žen s CBC (případy) a 1 398 žen s UBC (kontroly), které byly vybrány z pěti populačních registrů zhoubných nádorů odpovídajících spádovým oblastem evropského státu Dánsko, státu Iowa v USA, správního obvodu Los Angeles a oblastí Orange County San Diego v Kalifornii a dále tří západních správních obvodů státu Washington ve Spojených státech amerických (americké registry jsou součástí systému registrů Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER]). U všech případů a kontrol byl v období let 1985 2000 před 55. rokem věku diagnostikován první primární invazivní karcinom prsu, který se nerozšířil za hranici regionálních lymfatických uzlin. Druhý primární invazivní CBC nebo CBC in situ u případů byl diagnostikován nejméně 1 rok po diagnóze prvního primárního karcinomu prsu, tedy v období let 1986 2001. Ke každému případu byly individuálně přiřazeny vždy dvě kontroly, které měly rok narození ve stejné skupině (byla použita stratifikace do 5letých věkových skupin), se stejným rokem diagnózy prvního primárního nádoru (4leté věkové skupiny), ze stejného registru a se stejnou rasovou/etnickou příslušností, při současném splnění požadavku, aby všechny kontroly měly intaktní kontralaterální prs. Případy a kontroly byly současně s tím vybírány metodou tzv. diferenčního párování (counter matching) podle radioterapie popsané v registru tak, aby v každé trojici byla nakonec jedna žena bez expozice radioterapii a dvě ženy radioterapii exponované (u 12 případů s pouze jednou kontrolou bylo těchto 12 dvojic stejných žen tvořeno vždy jednou exponovanou a jednou neexponovanou ženou), jak to již bylo popsáno. 25 Kontrolám bylo přiřazeno referenční datum, které odpovídalo období v riziku, ale bez karcinomu, po prvním karcinomu prsu, jehož délka byla shodná s intervalem mezi první a druhou diagnózou příslušných shodných spárovaných případů. Bylo požadováno, aby případy a kontroly neměly žádné předchozí/nebo incidentní zhoubné nádory, aby bydlely ve spádové oblasti registru v době stanovení obou diagnóz/referenčního data a aby od nich byl získán vzorek krve. Telefonický rozhovor týkající se rizikových faktorů, léčení a darované krve byl celkově uskutečněn u 708 (71 %) z 998 vhodných případů CBC a 1 399 (66 %) z 2 112 vhodných kontrol (tab. A1 v příl., pouze online). Tři případy a jedna kontrola odmítly genotypizaci. Prohlídkou zdravotní dokumentace byly získány podrobné údaje o radioterapii, chemoterapii a hormonální terapii prvního primárního karcinomu prsu. Protokol studie byl v USA schválen ústavními etickými komisem a v Dánsku systémem příslušných etických komisí. Od účastnic byl získán informovaný souhlas. Ke zjištění přítomnosti variací v kódujících oblastech a sousedících intronech BRCA1 a BRCA2 byly tyto prohledány pomocí denaturační vysoko účinné kapalinové chromatografie následované sekvenční konfirmací, jak to již bylo popsáno. 2 Soustředíme se na varianty sekvence, o nichž je známo, že mají jednoznačný škodlivý účinek, tedy na změny, o nichž je známo nebo o nichž se předpokládá, že ukončují/zkracují syntézu proteinů; dále na mutace míst pro sestřih umístěné ve dvojicích bazí na hranicích intronů/exonů, nebo u kterých bylo prokázáno, že způsobují aberantní sestřih; a missense změny se známými škodlivými funkčními účinky. Naše strategie třídění mutací vycházela ze stávající klinické klasifikace a klasifikace Breast Cancer Information Core (http://research.nhgri.nih.gov/projects/bic/). Pro hodnocení relativních rizik vzniku CBC u nosiček mutací jsme pomocí podmíněné logistické regrese vypočetli odhad poměrů věkově specifických četností (age adjusted rate ratios) a 95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI). Tyto modely zahrnovaly přesný věk při stanovení diagnózy prvního karcinomu prsu, aby bylo možno zohlednit případné zkreslení reziduálním věkem uvnitř vrstev (skupin). K zohlednění diferenčního párování byla do modelů zařazena spoluproměnná (log weight covariate) s fixním koeficientem jedna. 2,26 Byly provedeny testy hetero genity, při nichž byl použit test poměru věrohodností (likelihood ratio). Podíly kontrol jsou odhady očekávaných podílů za předpokladu, že kontroly byly získány náhodně (tj. bez diferenčního párování); podíly byly vypočteny jako vážené průměry hrubých (tj. nekorigovaných) podílů ozařování exponovaných a neexponovaných kontrol popsaných v jednotlivých registrech. Korigované podíly byly podobné podílům nekorigovaným. Statistické analýzy byly provedeny programem SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Při výpočtu 5letého a 10letého kumulativního rizika CBC u žen bez mutací a nosiček mutací byl použit následující postup. Četnosti incidencí (tj. incidence) pro všechny věkové skupiny byly označeny I 0, I 1 a I 2 pro ženy bez mutací, nosičky BRCA1, resp. nosičky BRCA2. Odpovídající prevalence u žen s incidentním prvním primárním karcinomem prsu byly označeny p 0, p 1, resp. p 2, a relativní rizika pro nosičky BRCA1 a BRCA2 v poměru k ženám bez mutace byla označena ϕ 1 a ϕ 2, které byly vesměs odhadnuty přímo z naší studie CBC. Věkově specifické incidence u nosiček BRCA1 a BRCA2 jsou odhadnuty pomocí vztahů Í 1 = Íϕ 1 /(p 0 + p 1 ϕ 1 + p 2 ϕ 2 ), resp. Í 2 = Íϕ 2 /(p 0 + p 1 ϕ 1 + p 2 ϕ 2 ), kde Í je odpovídající populační incidence CBC, tj. Í = p 0 Í 0 + p 1 Í 1 + p 2 Í 2. Použili jsme údaje populační incidence karcinomu v SEER*Stat 27 (z devíti oblastí, které průběžně přispívaly od roku 1985), s jejichž pomocí jsme vypočetli odhady věkově specifických četností CBC (tj. matematický člen I pro každou věkovou skupinu), jak je uvedeno níže. Osobo-roky sledování byly hodnoceny jako jednotlivá roční navýšení případů karcinomu prsu v SEER podle věku první diagnózy (5leté intervaly) až do data zjištění CBC, úmrtí nebo poslední kontroly. V každé kategorii byly matematicky stanoveny počty žen, u nichž byl později diagnostikován CBC, a tyto počty byly k získání četnosti vyděleny počtem osobo-roků sledování. Pro každou odvozenou věkově specifickou roční četnost v každé specifické genetické kategorii byly tyto roční četnosti poté sloučeny metodou tabulek úmrtnosti k získání kumulativní četnosti, čímž byla získána pravděpodobnost, že u určité ženy daného věku, u níž byl právě diagnostikován karcinom prsu, bude v určeném časovém intervalu zjištěn CBC, za předpokladu, že (tato žena) uvedený interval přežije. CI byly získány pomocí aproximace prvního řádu založené na rozptylu odhadu I ze systému registrů SEER a ϕ 1 a ϕ 2 z logistické regrese. Výpočty byly omezeny na kalendářní roky 1985 2000, aby odpovídaly rokům diagnózy ve studii WECARE. 28 Případy zahrnuté v odhadech incidence v SEER se mírně lišily od případů studie WECARE v tom, že první zahrnovaly nesynchronní případy CBC diagnostikované do 1 roku od počáteční diagnózy (zatímco CBC ve studii WECARE se vyskytly nejméně 1 rok po první diagnóze) a nebylo u nich uplatněno omezení migrace ze spádové oblasti registru. 8 Relativně málo žen mělo druhý karcinom prsu později než 10 let po diagnóze prvního primárního karcinomu (omezení dané protokolem), a proto jsou naše predikce rizika omezeny na období 10 let po stanovení diagnózy. VÝSLEDKY Případy a kontroly byly spárovány do trojic stejného věku, rasové/etnické příslušnosti a centra (tab. 1). Rodinná anamnéza karcinomu prsu u příbuzné prvního stupně (matka, sestra nebo dcera) byla častěji pozitivní u případů než u kontrol. Ve srovnání s kontrolami byly případy v době menopauzy starší, měly častěji první nádor s negativitou estrogenních receptorů, podstoupily méně často ooforektomii a byly méně často léčeny chemoterapií nebo hormonální terapií. Při screeningu mutací všech kódujících exonů a oblastí sousedních intronů BRCA1/BRCA2 bylo zjištěno 113 jedinečných škodlivých mutací, které zahrnovaly 73 delecí/inzercí s posunem čtecího rámce, 26 nonsense mutací, sedm mutací místa sestřihu a sedm missense mutací. Sto osmdesát jedna žen mělo škodlivou mutaci BRCA1/BRCA2. Žádná žena neměla dvě nebo více škodlivých mutací. 158 2010 by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology
Riziko kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček BRCA1/BRCA2 Tabulka 1. Charakteristiky 705 případů (ženy s kontralaterálním karcinomem prsu) a 1 398 kontrol (ženy s pouze jednostranným karcinomem prsu) Případy (n = 705) Kontroly (n = 1398) Charakteristika Počet % Počet % Věk v době diagnózy, roky < 30 8 1,1 16 1,1 30 34 40 5,7 74 5,3 35 39 91 12,9 179 12,8 40 44 170 24,1 338 24,2 45 49 205 29,1 407 29,1 50 54 191 27,1 384 27,5 medián 46 46 rozpětí (mezikvartilové) 41 51 42 50 Období v riziku, roky* < 5 405 57,4 807 58,3 5 300 42,6 591 41,7 Rasa/etnická příslušnost bělošky Nehispánky 646 91,6 1 287 92,1 bělošky Hispánky 24 3,4 48 3,4 černošky 21 3,0 39 2,8 Japonky 2 0,3 4 0,3 Číňanky 2 0,3 3 0,2 Filipínky 7 1,0 14 1,0 jiné Asiatky/další 3 0,4 3 0,2 Židovský původ ne 637 90,4 1 272 92,7 ano 54 7,7 108 6,1 není známo 14 2,0 18 1,2 Rodinná anamnéza karcinomu prsu žádná příbuzná prvního stupně 475 67,4 1 098 78,8 jakákoli příbuzná prvního stupně 226 32,1 289 20,5 adoptována nebo není známo 4 0,6 11 0,7 Rodinná anamnéza karcinomu ovaria žádná příbuzná prvního stupně 676 95,9 1 338 95,6 jakákoliv příbuzná prvního stupně 25 3,5 49 3,6 adoptována nebo není známo 4 0,6 11 0,7 Centrum Iowa 113 16,0 222 15,9 University of California, Irvine 118 16,7 231 16,5 Los Angeles 199 28,2 390 27,9 Seattle 99 14,0 198 14,2 Dánsko 176 25,0 357 25,5 Menopauzální status před menopauzou 124 17,6 272 18,4 po menopauze, < 45 let 208 29,5 455 34,5 po menopauze, 45 let 372 52,8 665 46,5 není známo 1 0,1 6 0,6 Status estrogenního receptoru prvního primárního karcinomu pozitivní 336 47,7 745 53,9 negativní 193 27,4 338 23,6 jiný 69 9,8 155 11,9 neznámý 107 15,2 160 10,6 Chemoterapie po prvním primárním karcinomu prsu ne 384 54,5 628 42,5 ano 321 45,5 770 57,5 (pokračování ve vedlejším sloupci) Tabulka 1. Charakteristiky 705 případů (ženy s kontralaterálním karcinomem prsu) a 1 398 kontrol (ženy s pouze jednostranným karcinomem prsu) (pokračování) Případy (n = 705) Kontroly (n = 1398) Charakteristika Počet % Počet % Adjuvantní hormonální terapie pro první primární karcinom prsu ne 530 75,2 969 70,2 ano 163 23,1 399 27,5 není známo 12 1,7 30 2,3 Radioterapie ne 361 51,2 266 50,1 ano 344 48,8 1 132 49,9 Status z hlediska ooforektomie ano 47 6,7 123 8,4 ne 657 93,2 1 273 91,6 není známo 1 0,1 2 0,1 POZNÁMKA. Podíly jsou váženy z hlediska diferenčního párování s výjimkou faktorů, které byly použity pro vlastní schéma párování studie (věk, rasa/etnická příslušnost a centrum). *Interval mezi první diagnózou a druhou diagnózou (případy) nebo referenčním datem (kontroly). Nosičství mutace v jednom z obou genů bylo spojeno s čtyřnásobným zvýšením rizika vzniku následného CBC ( 2,8 5,7násobně). Ve srovnání s ženami bez mutace měly nosičky mutace BRCA1 4,5násobně vyšší riziko vzniku CBC ( 2,8 7,1násobně) a nosičky mutace v BRCA2 měly 3,4násobně vyšší riziko ( 2,0 5,8násobně) CBC (tab. 2). Korekce na vliv adjuvantní hormonální terapie, chemoterapie, radioterapie a ooforektomie nevedla ke změně výsledků a relativní rizika spojená s každou terapií se neměnila v závislosti na statusu nosičství. Prevalence mutace BRCA1 závisela na věku v době prvního karcinomu prsu (tab. 2). Relativní riziko vzniku CBC se u nosiček mutace BRCA1 (ve srovnání s ženami bez mutace BRCA1/BRCA2) snižovalo s vyšším věkem při první diagnóze, čemuž odpovídalo 11násobně vyšší riziko CBC u žen, jejichž první diagnóza byla stanovena před věkem 35 let, čtyřnásobně vyšší riziko u žen ve věku 35 44 let v době první diagnózy a 2,6násobně vyšší riziko u žen ve věku 45 54 let při první diagnóze. U věkově specifických relativních rizik CBC nosiček mutace BRCA2 nebyl pozorován žádný jednoznačný trend. Většina účastnic byly bělošky nehispánského původu, což snížilo statistickou sílu hodnocení rozdílů v rasové/etnické příslušnosti. Relativní rizika byla o něco vyšší u žen bez karcinomu prsu u příbuzné prvního stupně. Avšak vzhledem k tomu, že anamnéza je významným rizikovým faktorem CBC, mají ženy s rodinnou anamnézou karcinomu prsu 1,8násobně vyšší vstupní (základní) riziko CBC. Tabulka 3 uvádí kumulativní rizika CBC u nosiček mutace a žen bez mutace. Tyto výsledky umožňují odhadnout 5leté a 10leté riziko vzniku CBC pro určitou ženu, u níž byl před dosažením věku 55 let diagnostikován UBC (která je současně bez synchronního CBC) a která má buď mutaci BRCA1, nebo mutaci BRCA2. V souladu s tím by např. žena, u níž byl ve věku 25 29 let diagnostikován karcinom prsu a která má mutaci BRCA, měla 16% kumulativní pravděpodobnost vzniku CBS během 5 let a 29% kumulativní pravdě podobnost CBC během 10 let po stanovení diagnózy. Ve srovnání s tím by jiná žena ve stejné věkové skupině, ale bez www.jco.org 2010 by American Society of Clinical Oncology 159
Malone et al. Tabulka 2. Celkové riziko kontralaterálního karcinomu prsu podle statusu nosičství mutace BRCA1/BRCA2 a riziko podle demografických a rodinných charakteristik a charakteristik onemocnění Charakteristika Žádná mutace BRCA1/2 Případy Kontroly Případy a kontroly BRCA1 BRCA2 Žádná mutace BRCA1/2 BRCA1 BRCA2- BRCA1 BRCA2 Počet % Počet % Počet % Počet % Počet % Počet % RR RR 95%CI Všechny ženy 597 84,7 67 9,5 41 5,8 1325 94,8 42 3,0 31 2,2 4,5 2,8 7,1 3,4 2,0 5,8 Věk při prvním karcinomu prsu 21 34 22 45,8 22 45,8 4 8,3 76 84,4 9 10,0 5 5,6 10,9 3,4 34,6 2,4 0,5 10,9 35 44 204 78,2 35 13,4 22 8,4 484 93,6 23 4,4 10 1,9 4,0 2,1 7,5 6,3 2,6 15,4 45 54 371 93,7 10 2,5 15 3,8 765 96,7 10 1,3 16 2,0 2,6 1,0 7,2 2,3 1,0 5,1 p pro heterogenitu 0,15 0,21 Interval mezi první diagnózou a druhou diagnózou, roky (případy)/ referenční datum (kontroly) < 5 340 84,0 40 9,9 25 6,2 764 94,7 28 3,0 15 2,3 4,7 2,7 8,3 4,1 2,0 8,3 5 257 85,7 27 9,0 16 5,3 561 95,9 14 2,0 16 2,1 3,9 1,7 9,4 2,7 1,2 6,1 p pro heterogenitu 0,73 0,43 Židovský původ ne 541 84,9 59 9,3 37 5,8 1 211 95,8 34 2,3 27 2,0 5,1 3,0 8,4 3,8 2,1 6,6 ano 42 77,8 8 14,8 4 7,4 97 86,9 7 6,8 4 6,3 2,3 0,6 8,9 1,6 0,3 7,6 není známo 14 100,0 0 0 0 0 17 95,7 1 4,3 0 0 p pro heterogenitu 0,18 0,18 Rodinná anamnéza u příbuzné prvního stupně* ne 417 87,1 39 8,1 23 4,8 1 065 96,0 25 2,3 19 1,7 6,1 3,3 11,2 3,3 1,6 6,5 ano 180 79,6 28 12,4 18 8,0 260 90,0 17 5,9 12 4,2 2,2 1,0 4,7 2,9 1,3 6,8 p pro heterogenitu 0,11 0,89 Rasa/etnická skupina bělošky 569 84,9 63 9,4 38 5,7 1 267 94,9 40 3,0 28 2,1 4,3 2,7 7,0 3,4 2,0 6,0 Nehispánky 552 85,4 59 9,1 35 5,4 1 223 95,0 38 3,0 26 2,0 4,1 2,5 6,8 3,2 1,8 5,8 Hispánky 17 70,8 4 16,7 3 12,5 44 91,7 2 4,2 2 4,2 10,4 1,1 95,3 9,3 0,7 122,7 černošky 18 85,7 2 9,5 1 4,8 35 89,7 1 2,6 3 7,7 7,0 0,5 98,2 1,2 0,1 12,0 Asiatky nebo další 10 71,4 2 14,3 2 14,3 23 95,8 1 4,2 0 0 6,5 0,5 80,8 p pro heterogenitu 0,82 0,26 POZNÁMKA. Poměry rizik (= relativní rizika, RR) a intervaly spolehlivosti (confidence interval, CI) byly vypočteny při zohlednění diferenčního párování, byly korigovány na věk při první diagnóze a jsou srovnáním rizika kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček a žen bez mutace v jednom z genů, celkově a také v rámci všech demografických a rodinných podskupin a podskupin podle charakteristik onemocnění. Podíly jsou statisticky váženy z hlediska vlivu diferenčního párování, s výjimkou faktorů, podle nichž bylo provedeno párování trojic studie (věk, rasová/etnická příslušnost a centrum). *Rodinná anamnéza u příbuzných prvního řádu zahrnuje matky a sestry s karcinomem prsu. mutace, měla 3% a 6% pravděpodobnost, že se u ní v následujících 5, resp. 10 letech rozvine CBC. Naše odhady nebyly stratifikovány podle dalších faktorů, protože nedostatečné množství údajů znemožnilo spolehlivý odhad. Pro úplnost uvádíme, že tyto výpočty již zahrnují korekci na základní incidenci v 5letých intervalech. DISKUSE Vzhledem k tomu, že ve Spojených státech amerických je každým rokem diagnostikován karcinom prsu u více než 180 000 žen, 29 je velikost zátěže spojené s rizikem druhého primárního karcinomu prsu evidentně značná. Stále častěji dochází k tomu, že ženy s karcinomem prsu, zejména ty mladší z nich, včetně žen bez pozitivní rodinné anamnézy, jsou odesílány na genetické vyšetření, a projevuje se proto rostoucí potřeba použitelných informací o riziku CBC u nosiček mutace. V této práci nabízíme populační odhady rizika CBC u nosiček mutací BRCA1 a BRCA2, které byly získány z rozsáhlé studie 2 103 žen s UBC nebo CBC, u nichž byl před 55. rokem věku diagnostikován první invazivní karcinom prsu. Obecně byla přítomnost mutace v jednom z obou genů spojena se čtyřnásobným zvýšením relativního rizika CBC. Byl vypočten odhad pro konkrétní ženu s karcinomem prsu před 55. rokem věku s přítomností mutace BRCA1 nebo BRCA2; tato žena má 20%, resp. 15% pravděpodobnost, že u ní během 10 let vznikne CBC. Podstatně vyšší rizika byla zjištěna u žen, u nichž byla diagnóza prvního karcinomu stanovena v mladším věku, a také mutace byly podobně jako v jiných studiích 30 34 častější u pacientek, které byly v době stanovení diagnózy mladší. Rizikem CBC u nosiček mutací se zabýval větší počet studií 11 22,24 tyto byly většinou provedeny u malého počtu pacientek 160 2010 by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology
Riziko kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček BRCA1/BRCA2 Tabulka 3. 5leté a 10leté riziko vzniku CBC po prvním primárním invazivním karcinomu prsu podle statusu nosičství mutace a věku v době diagnózy prvního karcinomu prsu Věk při prvním karcinomu prsu (roky) 5leté riziko pro věkovou skupinu Nosičky mutace BRCA1 Nosičky mutace BRCA2 Nosičky mutace BRCA1 nebo BRCA2 Ženy bez mutace 25 29 16,0 8,5 30,1 14,6 6,5 32,9 15,5 8,8 27,4 3,2 2,3 4,4 30 34 17,0 9,5 30,5 15,5 7,1 33,7 16,5 9,9 27,6 3,4 2,8 4,2 35 39 13,2 7,4 23,5 12,0 5,6 26,0 12,8 7,7 21,3 2,6 2,2 3,1 40 44 9,8 5,5 17,4 8,9 4,1 19,3 9,5 5,8 15,8 1,9 1,6 2,3 45 49 7,3 2,7 19,7 6,5 2,9 14,4 6,7 3,6 12,6 2,8 2,6 3,1 50 54 6,0 2,2 16,3 5,3 2,4 11,9 5,6 2,9 10,3 2,3 2,1 2,6 sloučení všech věkových skupin (25 54) 10,9 6,7 17,5 8,3 4,8 14,2 9,7 8,4 11,2 2,5 2,3 2,7 10leté riziko pro věkovou skupinu 25 29 29,0 15,4 54,7 26,6 11,8 60,1 28,2 16,0 50,0 6,1 4,4 8,5 30 34 31,6 17,6 56,7 29,0 13,4 63,1 30,7 18,4 51,5 6,8 5,5 8,4 35 39 24,4 13,7 43,4 22,3 10,3 48,2 23,7 14,3 39,3 5,1 4,2 6,1 40 44 20,0 11,3 35,5 18,3 8,5 39,4 19,4 11,8 32,1 4,1 3,4 4,9 45 49 13,1 4,8 35,7 11,7 5,3 26,1 12,2 6,5 22,9 5,3 4,8 5,8 50 54 11,7 4,3 31,8 10,4 4,7 23,2 10,8 5,8 20,3 4,7 4,2 5,1 Sloučení všech věkových skupin (25 54) 20,5 12,7 33,0 15,9 9,2 27,2 18,4 16,0 21,3 4,9 4,5 5,4 POZNÁMKA. 5leté a 10leté riziko bylo vypočteno pomocí poměrů četností pro věk rozdělený do dvou skupin (< 45, 45). Zkratka: CBC (contralateral breast cancer), kontralaterální karcinom prsu; CI (confidence interval), interval spolehlivosti. s CBC a žádná z nich nebyla populačního typu. Většina z těchto studií zjišťovala retrospektivní případy léčené v zařízeních pro klinickou genetiku s vysokým rizikem karcinomu; 13 15,17,19,21,22,35 v této diskusi pojednáme o třech největších z těchto studií. Do jedné studie bylo zařazeno 336 případů karcinomu prsu z rodin s jednou nebo více potvrzenými nosičkami mutace, které byly vesměs zjištěny klinickým genetickým vyšetřením a z nichž 97 mělo CBC. 19 Desetiletá kumulativní četnost výskytu CBC byla 29,5 % (BRCA 32 %, BRCA2 24,5 %), 31 % u žen diagnostikovaných před 50. rokem věku oproti 23,5 % u žen diagnostikovaných mezi 50. a 64. rokem věku. Jiná studie hodnotila riziko CBC u 160 případů s přítomností mutace, která byla zjištěna v zařízeních pro klinickou genetiku s vysokým rizikem karcinomu, a v srovnávací skupině 445 sporadických případů s minimální nebo žádnou rodinou anamnézou karcinomu prsu a negativní rodinou anamnézou karcinomu ovaria. 21 Výskyt 12 a 36 případů CBC u sporadických případů, resp. případů s přítomností mutace odpovídal 10násobnému zvýšení rizika CBC ve spojení s přítomností mutace v jednom z obou genů a 10leté četnosti CBC 26 % a 3 % u sporadických případů, resp. případů s přítomností mutace. Do třetí studie 22 bylo zařazeno 326 případů karcinomu prsu ze zařízení pro klinickou genetiku s vysokým rizikem karcinomu z rodin s jednou ženou se známou mutací BRCA1/BRCA2, 311 případů z rodin s vysokým rizikem, jejichž vyšetření na přítomnost mutace BRCA1/BRCA2 bylo negativní, a dále srovnávací skupina s minimální nebo žádnou rodinou anamnézou. Bylo pozorováno 86 případů CBC, čemuž odpovídaly odhady 10letého kumulativního rizika CBC 25 % a 20 % u případů spojených s mutací BRCA1, resp. BRCA2, 6 % u případů z rodin negativních z hlediska BRCA1/BRCA2 a 5 % ve srovnávací skupině. V porovnání se srovnávací skupinou měly případy spojené s BRCA1 a BRCA2 5,8násobné, resp. 6,1násobné zvýšení rizika CBC. Odhady rizika zjištěné celkově v těchto studiích jsou přibližně o 10 15 % vyšší než tyto odhady v naší studii. I když uspořádání těchto studií bylo dostatečně kvalitní a adekvátní z hlediska získání vysokých podílů nosiček mutací a výpočtu spolehlivých odhadů pro rodiny s vysokým rizikem nebo pacientky v podobné klinické situaci, je možné, že tyto výsledky nebude možno spolehlivě přenést na širší spektrum karcinomu prsu v obecné populaci. Je zde navíc možnost popsaná také jinými autory, 19,22,24 že některé studie prováděné v zařízeních pro pacientky s vysokým rizikem jsou zatíženy systematickou chybou ze sběru údajů (ascertainment bias), která by mohla vést k nadhodnocení odhadů četnosti CBC. Studie provedené v zařízeních pro pacientky s vysokým rizikem obecně popisují nejvyšší odhady rizika CBC u nosiček mutací, které se pro 10leté kumulativní riziko blíží 30 40 %. Nedávno provedená studie, která hodnotila riziko CBC u 1 042 pacientek s karcinomem prsu vybraných z rodin se známým indexovým případem s přítomností mutace, se pokusila tuto potenciální systematickou chybu ze sběru dat omezit a popsala odhady rizika CBC, které patří k nejnižším, jež byly dodnes publikovány. 36 Desetiletá kumulativní rizika CBC pro ženy z rodin s mutacemi BRCA1 a BRCA2 byla 18,5 %, resp. 13,2 %. Jak uvádějí sami autoři, ukazuje chybění informací o genotypu u 83 % z těchto 1 042 žen, že byl zařazen určitý počet žen bez mutací, což mohlo odhady rizik snížit, jelikož ženy bez mutace mají nižší riziko CBC než nosičky mutace. Několik výzkumníků se pokoušelo minimalizovat možnou systematickou chybu z výběru údajů (selection bias) retrospektivním zjišťováním případů z nemocnic, bez výběru podle rodinné anamnézy, věku nebo přežití, a zařazených podle příslušnosti k etnické skupině aškenázských židů a dostupnosti patologické tkáně na vyšetření tří židovských ancestrálních (founder) mutací. 10,12,23,24 V největším souboru zahrnujícím 496 aškenázských případů, u nichž byla provedena záchovná operace prsu v jedné ze dvou nemocnic, 12,37 byla pozorována 11,3% prevalence mutací BRCA1/BRCA2; nosičky mutací měly významně vyšší pravděpodobnost vývoje CBC během 10 let (27 %) než ženy bez www.jco.org 2010 by American Society of Clinical Oncology 161
Malone et al. mutací (8 %). 24 Tyto studie nevybíraly případy na základě rodinné anamnézy, ale zařazovaly všechny případy v určitém zdravotnickém zařízení, a opíraly se proto o vyváženější profily rodinného rizika než studie populací z vysoce rizikových klinických zařízení. Za povšimnutí stojí poměrně vysoká prevalence mutací u případů, což odráží zvýšenou prevalenci mutací v populacích aškenázských židů. Naše studie se od předchozích studií liší tím, že vztah mezi mutacemi BRCA1/BRCA2 a rizikem CBC zkoumala v populačním uspořádání. Toto uspořádání je založeno na systematické detekci případů, která nezávisí na rodinné anamnéze nebo léčebném zařízení, probíhá v dobře vymezených zeměpisných spádových oblastech a časových obdobích, a vyhýbá se proto složitým situacím při výběru v předchozích studiích. Uspořádání naší studie, tj. vnořené ( nested ) studie případů a kontrol jako součást populační kohorty případů karcinomu prsu, umožnilo vytvoření dobře definované populace studie, která obsahuje dosud největší počet případů CBC a také nemalý počet žen bez pozitivní rodinné anamnézy u příslušnice prvního stupně. Je pochopitelné, že tyto rozdíly v uspořádání přispěly k tomu, že v naší studii byla pozorována nižší prevalence mutací a o něco nižší rizika CBC než ve většině předchozích studií. V naší studii byly např. mutace BRCA1/BRCA2 přítomny u 5,2 % případů UBC, což je prevalence, která je mnohem nižší než prevalence pozorovaná ve studiích v zařízeních s vysokým rizikem a studiích nemocničních populací aškenázských židů. Podobně jsou v naší studii 15 20% 10letá kumulativní rizika CBC u nosiček mutací mladší věkové skupiny, kde by bylo možno očekávat výraznější vliv genetických faktorů, nižší než tato rizika v předchozích studiích. Daná rizika jsou však i tak poměrně vysoká, tj. čtyřnásobně vyšší pro nosičky mutací ve srovnání s ženami bez mutací, a je na místě, aby jim ženy s karcinomem prsu a jejich kliničtí lékaři věnovali pozornost. 5letá a 10letá rizika CBC jsou prezentována jako obecná informace o budoucím riziku pro klinické pracovníky a pacientky. Tyto odhady byly získány z četností CBC v národních systémech SEER registrů zhoubných nádorů, které evidují vysoký počet případů a umožňují přesnější odhady populačního rizika CBC, než je to možné na základě jednotlivých studií. Tento přístup nám však neumožnil zjistit, zda profily kumulativních rizik ovlivňují kromě statusu nosičství také další faktory, např. léčení. Modely použité k získání těchto výsledků nebyly validovány srovnáním s nezávislým souborem údajů, protože tento krok znemožnila nedostupnost jiných populačních studií s dostatečným počtem případů CBC. K silným stránkám naší studie patří použitý komplexní, centralizovaný přístup k detekci mutací. Bylo prokázáno, že denaturační vysokoúčinná kapalinová chromatografie následovaná sekvenováním je vysoce senzitivní a specifická metoda, která jako jediná detekovala ve validační studii všechny mutace BRCA1. 38 Přestože byla uplatněna přísná kontrola kvality, není možno vyloučit přítomnost mutací, které nebyly detekovány. Jinou silnou stránkou je uspořádání typu populační studie, které zaručuje zařazení maximálně vysokého počtu pacientek s CBC, ale bez selekce podle rodinné anamnézy, a usnadňuje extrapolaci do obecné populace. Avšak vzhledem k tomu, že naše studie vylučovala synchronní karcinomy a ženy s profylaktickou kontralaterální mastektomií, je možné, že v ní byla podhodnocena prevalence mutací. Podobně je možno říci, že se naše studie omezila na ženy, které přežily karcinom prsu, a není proto možno vyloučit možnost, že získané výsledky by byly jiné, kdyby byly zahrnuty jinak vhodné ženy, které zemřely. To však nemění nic na tom, že nám použité uspořádání dovolilo hledat adekvátní odpovědi na otázku, která je z klinického hlediska nejrelevantnější, protože určení budoucího rizika CBC má jistě malý význam pro pacientky se synchronním karcinomem prsu nebo pro ty, které podstoupily profylaktickou kontralaterální mastektomii. Závěrem lze shrnout, že naše studie přináší populační odhady rizika vzniku CBC po diagnóze prvního invazivního karcinomu prsu stanovené u žen s mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2 před 55. rokem věku. Tyto výsledky mají velký význam pro klinické posouzení potenciálního přínosu vyšetření BRCA1/BRCA2 u pacientek s časným karcinomem prsu a také pro rozhodování o terapii, prevenci a surveillance pacientek, u nichž byla zjištěna přítomnost mutace. PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ Autoři neuvedli žádný možný střet zájmů. PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU Koncepce a návrh: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Leslie Bernstein, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton Culver, Finanční podpora: Kathleen E. Malone, Robert W. Haile, Patrick Concannon, Leslie Bernstein, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton Culver, Administrativní pomoc: Kathleen E. Malone, Zajištění studijních materiálů nebo pacientů: Kathleen E. Malone, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Leslie Bernstein, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton Culver, Sběr a kompletace dat: Kathleen E. Malone, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Lina Tellhed, Shanyan Xue, Sharon Teraoka, Leslie Bernstein, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton Culver, Analýza a interpretace dat: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Leslie Bernstein, Marinela Capanu, Anne S. Reiner, Elyn R. Riedel, Duncan C. Thomas, Psaní rukopisu: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Leslie Bernstein, Duncan C. Thomas, Charles F. Lynch, John D. Boice Jr, Konečné schválení rukopisu: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Lina Tellhed, Shanyan Xue, Sharon Teraoka, Leslie Bernstein, Marinela Capanu, Anne S. Reiner, Elyn R. Riedel, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, John D. Boice Jr, Hoda Anton Culver, 162 2010 by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology
Riziko kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček BRCA1/BRCA2 LITERATURA 1. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72:1117 1130, 2003 2. Begg CB, Haile RW, Borg A, et al: Variation of breast cancer risk among BRCA1/2 carriers. JAMA 299:194 201, 2008 3. Easton DF, Ford D, Bishop DT: Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1 mutation carriers: Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 56:265 271, 1995 4. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al: Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: A kin cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 98:1694 1706, 2006 5. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 336:1401 1408, 1997 6. Bernstein JL, Thompson WD, Risch N, et al: Risk factors predicting the incidence of second primary breast cancer among women diagnosed with a first primary breast cancer. Am J Epidemiol 136:925 936, 1992 7. Chen Y, Thompson W, Semenciw R, et al: Epidemiology of contralateral breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8:855 861, 1999 8. Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al: New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries, 1973 2000. Bethesda, MD, National Cancer Institute, NIH publication 05 5302, 2006 9. Foulkes WD, Wong N, Brunet JS, et al: Germline BRCA1 mutation is an adverse prognostic factor in Ashkenazi Jewish women with breast cancer. Clin Cancer Res 3:2465 2469, 1997 10. Foulkes WD, Chappuis PO, Wong N, et al: Primary node negative breast cancer in BRCA1 mutation carriers has a poor outcome. Ann Oncol 11:307 313, 2000 11. Robson M, Gilewski T, Haas B, et al: BRCAassociated breast cancer in young women. J Clin Oncol 16:1642 1649, 1998 12. Robson M, Levin D, Federici M, et al: Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations. J Natl Cancer Inst 91:2112 2117, 1999 13. Robson M, Svahn T, McCormick B, et al: Appropriateness of breast conserving treatment of breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1 or BRCA2: A clinic based series. Cancer 103:44 51, 2005 14. Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, et al: Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. Lancet 351:316 321, 1998 15. Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, et al: Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BRCA2. J Clin Oncol 17:3396 3402, 1999 16. Verhoog LC, Berns EM, Brekelmans CT, et al: Prognostic significance of germline BRCA2 mutations in hereditary breast cancer patients. J Clin Oncol 18:119S 124S, 2000 (suppl) 17. Stoppa Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H, et al: Familial invasive breast cancers: Worse outcome related to BRCA1 mutations. J Clin Oncol 18:4053 4059, 2000 18. Eccles D, Simmonds P, Goddard J, et al: Familial breast cancer: An investigation into the outcome of treatment for early stage disease. Fam Cancer 1:65 72, 2001 19. Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, et al: Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 22:2328 2335, 2004 20. Kirova YM, Stoppa Lyonnet D, Savignoni A, et al: Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breast conserving surgery and radiotherapy. Eur J Cancer 41:2304 2311, 2005 21. Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, et al: Tenyear multi institutional results of breast conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2 associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol 24:2437 2443, 2006 22. Brekelmans CT, Tilanus Linthorst MM, Seynaeve C, et al: Tumour characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2, BRCA1 and non BRCA1/2 families as compared to sporadic breast cancer cases. Eur J Cancer 43:867 876, 2007 23. El Tamer M, Russo D, Troxel A, et al: Survival and recurrence after breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Ann Surg Oncol 11:157 164, 2004 24. Robson ME, Chappuis PO, Satagopan J, et al: A combined analysis of outcome following breast cancer: Differences in survival based on BRCA1/BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treatment. Breast Cancer Res 6:R8 R17, 2004 25. Bernstein JL, Langholz B, Haile RW, et al: Study design: Evaluating gene environment interactions in the etiology of breast cancer The WECARE study. Breast Cancer Res 6:R199 R214, 2004 26. Langholz B, Borgan O: Counter matching: A stratified nested case control sampling method. Biometrika 82:69 79, 1995 27. Surveillance Research Program, National Cancer Institute, SEER*Stat Software, Version 6.3.6. Bethesda, MD, 2007. http://www.seer.cancer.gov/seerstat/ 28. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: SEER*Stat Database: Incidence, SEER 9 Regs Limited Use, Nov 2006 Sub (1973 2004), linked to County Attributes, Total U.S. 1969 2004 Counties. http://seer.cancer.gov/data/citation.html 29. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al: SEER Cancer Statistics Review, 1975 2005. http://seer. cancer.gov/csr/1975_2005/ 30. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population based series of breast cancer cases: Anglian Breast Cancer Study Group. Br J Cancer 83:1301 1308, 2000 31. Anton Culver H, Cohen PF, Gildea ME, et al: Characteristics of BRCA1 mutations in a populationbased case series of breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 36:1200 1208, 2000 32. Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al: Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years. Cancer Res 66:8297 8308, 2006 33. Peto J, Collins N, Barfoot R, et al: Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early onset breast cancer. J Natl Cancer Inst 91:943 949, 1999 34. Whittemore AS, Gong G, John EM, et al: Prevalence of BRCA1 mutation carriers among U.S. non Hispanic Whites. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13:2078 2083, 2004 35. Brekelmans CT, Seynaeve C, Menke Pluymers M, et al: Survival and prognostic factors in BRCA1 associated breast cancer. Ann Oncol 17: 391 400, 2006 36. Graeser MK, Engel C, Rhiem K, et al: Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 27:5887 5892, 2009 37. Goffin JR, Chappuis PO, Bégin LR, et al: Impact of germline BRCA1 mutations and overexpression of p53 on prognosis and response to treatment following breast carcinoma: 10 year follow up data. Cancer 97:527 536, 2003 38. Eng C, Brody LC, Wagner TM, et al: Interpreting epidemiological research: Blinded comparison of methods used to estimate the prevalence of inherited mutations in BRCA1. J Med Genet 38:824 833, 2001 www.jco.org 2010 by American Society of Clinical Oncology 163