Pevné lékové formy Vlastnosti pevných látek stabilita Vlastnosti léčiva rozpustnost krystalinita ke zlepšení vlastností je vhodné využít materiálové inženýrství Charakterizace pevných látek difraktometrie X-záření vybraného krystalu Ramanova a infračervená spektroskopie NMR spektroskopie tuhých látek mikroskopické metody (měření tvaru a velikosti krystalů) měření hustoty krystalické látky (pyknometrie) termoanalytické metody (DSC, TGA) měření absorpce vlhkosti (hygroskopičnosti) rozpouštěcí a izotermní kalorimetrie vlastnosti částic (specifický povrch, porozita) 1
Složení léčiva účinná složka pomocné látky pojivé látky další doprovodné látky Český lékopis zdroj informací o léčivech dokumentace o vývoji, výrobě, testech Vývoj léčiva délka většinou 8-12 let 8 15 molekul z 10 000 syntetizovaných testováno v klinických zkouškách jen 1 produkt s šancí uvedení na trh velmi vysoké náklady na komerčně úspěšnou substanci (miliony - miliardy USD) Vlastnosti lékových forem fyzikálně-chemické vlastnosti účinných látek rozpustnost složek v tělních tekutinách dlouhodobá stabilita složek vlastnosti tuhé fáze účinnost, bezpečné užívání 2
Preformulační fáze vývoje léčiva zkoumá se: selektivita účinku látky toxicita / bezpečnost látky absorpční charakteristiky látky metabolismus látky schůdnost syntézy vhodné fyzikálně-chemické a mechanické vlastnosti Preformulační fáze vývoje léčiva výsledné informace: vzorec doporučené látky identita, struktura látky bod tání mikroskopické vlastnosti terapeutická indikace a dávka vhodná léková forma způsob syntézy, analytické postupy bezpečnostní a riziková data typické nečistoty, použitá rozpouštědla Osud pevné lékové formy v organismu podání perorálně (ústy) rozpouštění látky v tělních tekutinách transport přes buněčné stěny (membrány) absorpce v cílovém orgánu 3
Vliv povahy pevné formy na transport léčivé substance do tekutin zažívacího traktu léková forma parametry rozpouštění absorpce tkáněmi vodný roztok vodná suspenze tvrdá tobolka nepotažená tableta suspenze částic ve šťávách zažívacího traktu agregáty nebo granule roztok složky v tělní tekutině Možnosti zvýšení účinku pevné látky na organismus vývoj alternativních a analogických látek výběr vhodných solí nalezení vhodných parametrů chemickoinženýrských operací krystalizace tvorba solvátů ovlivní tvar krystalů Krystalické a amorfní látky Krystalické látky definovaná struktura definovaný tvar částic krystalová mřížka ostrý bod tání charakteristická difrakce x-záření Amorfní pevné látky náhodně uspořádané molekuly neostrý bod tání termodynamicky méně stabilní větší rozpustnost vyšší disoluční rychlost 4
Charakteristický rozměr částic pravidelné částice průměr délka hrany,.. reálné částice (nepravidelný tvar) průměr projekční plochy povrchový průměr Stokesův průměr prosevný průměr Distribuce velikosti částic rozhoduje o vnějším povrchu, tloušťce difúzní vrstvy v okolí fázového rozhraní významné parametry: rozměr a tvar velký vliv na farmakologický účinek pevných lékových forem vliv na rozpouštění složek, absorpci látek tkáněmi přímá vazba na farmakokinetiku Procesy výrazně ovlivňující formu, tvar a velikost krystalu filtrace promývání sušení mletí mísení tok sypké hmoty suché plnění rozpouštění (disoluce) suspendování fyzikální stabilita chemická stabilita 5
Stabilita pevných lékových forem závisí na: vlastní substanci reaktivitě substance lékové formě použitém obalu musí být stálé na světle proti vlhkosti na vzduchu za různých teplot musí vyhovět normám kvalitní skladování distribuce doprava... nejčastější degradace hydrolýza přítomnou vlhkostí oxidace vzdušným kyslíkem fotolýza světlem Ochrana proti degradaci pevných lékových forem foliové blistry PVC folie s bílým plnivem tmavé skleněné lahvičky kartonové krabičky barevné pigmenty ve filmech potahovaných tablet skladování při nižší teplotě lyofilizace vhodná úprava ph přídavek antioxidantů 6