SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-AZITHROMYCIN 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum dihydricum odpovídající azithromycinum 500 mg. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 8,16 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým nápisem APO na jedné straně a AZ500 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace APO-AZITHROMYCIN je indikován k léčbě následujících bakteriálních infekcí vyvolaných mikroorganismy, které jsou citlivé na azithromycin (viz body 4.4 a 5.1): - Infekce dolních cest dýchacích: akutní bronchitida a mírná až středně vážná komunitní pneumonie; - Infekce horních cest dýchacích: sinusitida, faryngitida a tonzilitida; - Akutní otitida media; - Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel; - Nekomplikovaná uretritida a cervicitida způsobené Chlamydia trachomatis. Při předepisování antibiotické léčby by měla být dodržována oficiální doporučení pro používání antibiotik vzhledem ke vzniku bakteriální rezistence. Azithromycin není první volbou k empirické léčbě infekcí v oblastech, kde je prevalence rezistentních izolátů 10 % a vyšší (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek APO-AZITHROMYCIN by měl být podáván v jedné denní dávce. Tablety se polykají celé a mohou být užity s jídlem i mezi jídly. Délka léčby u jednotlivých infekčních onemocnění je uvedena v dalším textu. Děti a mladiství s tělesnou hmotností nad 45 kg, dospělí a starší pacienti: Celková dávka azithromycinu je 1500 mg rozdělená na tři dny (500 mg denně). Při léčbě nekomplikované uretritidy a cervicitidy způsobených Chlamydia trachomatis se podává 1000 mg v jedné denní dávce per os. Děti a mladiství s tělesnou hmotností pod 45 kg: 1
Tablety nejsou určeny pro tyto pacienty. Je vhodné použít jiné lékové formy azithromycinu, např. suspenzi. Starší pacienti: U starších pacientů není třeba upravit dávkování. Pacienti s renálním poškozením: Není třeba upravovat dávkování u pacientů s mírným až středně vážným poškozením funkce ledvin (GFR 10-80 ml/min) (viz bod 4.4). Pacienti s jaterním poškozením: Není třeba upravovat dávkování u pacientů s mírným až středně vážným poškozením funkce jater (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Použití azithromycinu je kontraindikováno u pacientů se známou přecitlivělostí na azithromycin, jiná antibiotika ze skupiny makrolidů nebo na některou z pomocných látek přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Alergické reakce: Azithromycin může být ve vzácných případech příčinou závažných alergických reakcí (vzácně fatálních), jako je angioedém a anafylaxe. Některé z těchto reakcí vyvolaly opakované symptomy a vyžadovaly dlouhodobější pozorování a léčbu. Selhání ledvin: U pacientů s lehkým nebo středně těžkým poškozením funkce ledvin (GFR 10-80 ml/min) není nutná úprava dávkování. Opatrnosti je třeba při podávání pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min), protože se může zvýšit systémová expozice (viz bod 5.2). Selhání jater: Jelikož je azithromycin metabolizován v játrech a vylučován žlučí, přípravek by neměl být podáván pacientům, kteří mají závažné jaterní onemocnění. Studie sledující léčbu takových pacientů přípravkem APO-AZITHROMYCIN však nebyly provedeny. Pokud je podávání přípravku pokládáno za nezbytné, je třeba monitorovat funkci jater. Jestliže se objeví těžké poškození jater, je nutno léčbu azithromycinem ukončit. Námelové alkaloidy a přípravek APO-AZITHROMYCIN: Bylo zjištěno, že současné podávání námelových alkaloidů a azithromycinu může zrychlit rozvoj ergotismu. Studie interakcí mezi námelovými alkaloidy a azithromycinem nebyly provedeny. Rozvoj ergotismu je však možný, proto by azithromycin a námelové alkaloidy neměly být podávány současně (viz bod 4.5). Prodloužení intervalu QT Během léčby jinými makrolidovými antibiotiky byla pozorována prodloužená srdeční repolarizace a prodloužení QT intervalu. Podobný efekt azithromycinu nemůže být zcela vyloučen u pacientů se zvýšeným rizikem kardiálních účinků. Proto: - Přípravek APO-AZITHROMYCIN by neměl být podáván pacientům s vrozeným nebo potvrzeným získaným prodloužením QT intervalu. - Přípravek APO-AZITHROMYCIN by neměl být používán současně s jinými léčivými látkami, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, cisaprid a terfenadin. - Přípravek APO-AZITHROMYCIN by neměl být podáván pacientům s poruchou elektrolytů, zejména v případě hypokalemie a hypomagnesemie. - Přípravek APO-AZITHROMYCIN by neměl být používán u pacientů s klinicky významnou bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou kardiální insuficiencí. Faryngitida / tonzilitida: 2
Azithromycin není lékem první volby pro léčbu faryngitidy a tonzilitidy vyvolané Streptococcus pyogenes. Pro léčbu tohoto onemocnění a k profylaxi akutní revmatické horečky je lékem první volby penicilin. Akutní otitis media: Azithromycin obvykle není lékem první volby k léčbě akutní otitis media. Sinusitida: Azithromycin obvykle není lékem první volby k léčbě sinusitidy. Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných popálenin. U sexuálně přenosných chorob by měla být vyloučena doprovodná infekce vyvolaná Treponema pallidum. Pneumokokové infekce: Stejně jako u ostatních makrolidů bylo u azithromycinu v některých evropských zemích zaznamenáno vysoké procento rezistentních kmenů Streptococcus pneumonie (> 30 %) (viz bod 5.1). To je třeba vzít v úvahu při léčbě infekcí vyvolaných Streptococcus pneumonie. Vzhledem k možnosti zkřížené rezistence s jinými makrolidovými antibiotiky je v oblastech s vysokým výskytem rezistence vůči erythromycinu zvláště důležité vzít v úvahu stav vývoje citlivosti na azithromycin a jiná antibiotika (viz bod 5.1). Superinfekce: Pozornost by měla být věnována možným příznakům superinfekce způsobené necitlivými patogeny, jako jsou plísně. Vznik superinfekce vyžaduje přerušení léčby azithromycinem a zahájení odpovídajících opatření. Neurologické nebo psychiatrické choroby: U pacientů trpících neurologickými nebo psychiatrickými chorobami by měl být azithromycin podáván s opatrností. Pseudomembranózní kolitida: Po užívání makrolidových antibiotik byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida. Tuto diagnózu je nutné vzít v úvahu u pacientů, u kterých se po zahájení léčby azithromycinem objevil průjem. Pokud je přítomna pseudomembranózní kolitida vyvolaná azithromycinem, neměly by být podávány antiperistaltické léčivé přípravky. Dlouhodobé užívání: Nejsou dostatečné zkušenosti ohledně bezpečnosti a účinnosti azithromycinu při dlouhodobém podávání v uvedených indikacích. V případě rychle se opakujících infekcí by měla být zvážena léčba jiným antibiotikem. Přípravek APO-AZITHROMYCIN není vhodný pro léčbu těžkých infekcí, kde je potřeba rychle dosáhnout vysoké koncentrace antibiotika v krvi. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí či malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 3
Antacida: Při studiu účinku současně podávaných antacid na farmakokinetiku azithromycinu nebyla pozorována celková změna biologické dostupnosti, i když vrcholové koncentrace azithromycinu v plazmě poklesly o 30%. Azithromycin by měl být užíván alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po užití antacid. Ergotamin: Bylo zjištěno, že současné užívání ergotaminu a azithromycinu může teoreticky vyvolat vznik ergotismu, a proto by tyto přípravky neměly být používány současně (viz také bod 4.4). Kumarinová perorální antikoagulancia: V souvislosti se současným užíváním azithromycinu a warfarinu nebo kumarinových perorálních antikoagulancií byly zaznamenány zvýšené sklony ke krvácení. Pozornost je třeba věnovat frekvenci monitorování protrombinového času. Digoxin: Některá makrolidová antibiotika mohou u některých pacientů ovlivňovat metabolismus digoxinu ve střevě. Proto je potřeba vzít v úvahu možnost vzestupu koncentrace digoxinu u pacientů užívajících současně digoxin a azithromycin. Zidovudin: Jednotlivé dávky 1000 mg a opakované dávky 1200 mg nebo 600 mg azithromycinu měly pouze malý vliv na farmakokinetiku zidovudinu a jeho glukuronidového metabolitu v plazmě a na jejich vylučování močí. Podávání azithromycin však zvýšilo koncentraci fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, v periferních mononukleárních buňkách. Klinický význam tohoto nálezu není jasný, ale může být přínosem pro pacienty. Didanosin: Denní dávky 1200 mg azithromycinu podávaného u 6 dobrovolníků současně s didanosinem neměly vliv na farmakokinetiku didanosinu ve srovnání s placebem. Rifabutin: Současné podávání azithromycinu a rifabutinu nemělo vliv na sérové koncentrace obou látek.. U pacientů léčených současně azithromycinem a rifabutinem byla pozorována neutropenie. Ačkoli neutropenie je spojována s užíváním rifabutinu, nebylo možno určit, zda souvisí s kombinaci s azitromycinem. Teofylin: Při současném podávání azithromycinu a teofylinu zdravým dobrovolníkům nedošlo k ovlivnění farmakokinetiky teofylinu. Hladiny teofylinu mohou být u pacientů užívajících azithromycin zvýšené. Substráty CYP3A4: Přestože se nezdá, že by azithromycin inhiboval enzym CYP3A4, je třeba věnovat pozornost kombinaci tohoto přípravku s chinidinem, cyklosporinem, cisapridem, astemizolem, terfenadinem, námelovými alkaloidy, pimozidem nebo jinými léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány enzymem CYP3A4. Cyklosporin: Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny farmakokinetické nebo klinické studie sledující možnost vzájemného ovlivnění azithromycinu a cyklosporinu, mělo by být současné podávání těchto látek před začátkem léčby pečlivě zváženo. Pokud je současné užívání považováno za odůvodněné, měly by být pečlivě sledovány sérové koncentrace cyklosporinu a dávka by měla být podle potřeby patřičně upravena. Terfenadin: Ve farmakokinetických studiích nebyla hlášena interakce mezi azithromycinem a terfenadinem. V některých případech však možnost vzájemného ovlivnění nemůže být zcela vyloučena; není však 4
specifický důkaz, že se taková interakce vyskytla. Azithromycin by měl být podáván v kombinaci s terfenadinem s opatrností. Cisaprid: Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidová antibiotika inhibují tento enzym, může současné podávání cisapridu způsobit další prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie a torsades de pointes. Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanil: Nejsou údaje o interakcích azithromycinu s astemizolem, triazolamem, midazolamem a alfentanilem. Opatrnosti je třeba při současném užívání těchto látek s azithromycinem vzhledem k popsanému zesílení jejich účinků během současného užívání makrolidového antibiotika erythromycinu. Indinavir: Souběžné podání jednorázové dávky 1200 mg azithromycinu nemělo statisticky signifikantní vliv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů. Nelfinavir: Souběžné podání 1200 mg azithromycinu a nelfinaviru v rovnovážném stavu (750 mg třikrát denně) vedlo k průměrnému 16 % snížení AUC nelfinaviru a zvýšení AUC azithromycinu a C max na 113 % a 136 %, v daném pořadí. Úprava dávkování není nutná, pacienti by však měli být sledování z hlediska výskytu známých nežádoucích účinků azithromycinu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Nebyly provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Ve studiích reprodukční toxicity u laboratorních zvířat bylo zjištěno, že azithromycin prochází placentou. Teratogenní účinky však nebyly pozorovány (viz bod 5.3). Bezpečnost azithromycinu s ohledem na užívání léčivé látky během těhotenství nebyla potvrzena. Proto by měl být azithromycin užíván během těhotenství pouze, je-li to zcela nezbytné a není-li k dispozici jiná terapeutická alternativa. Kojení: Azithromycin přechází do mateřského mléka. Protože není známo, zda azithromycin může vyvolat nežádoucí účinky u kojeného dítěte, kojení by mělo být během těhotenství přerušeno. Mimo jiné se může u kojeného dítěte vyskytnout průjem, plísňové onemocnění sliznic a přecitlivělost. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přesto by měla být při výkonu těchto činností brána v úvahu možnost výskytu nežádoucích účinků, jako je závrať a křeče. 4.8 Nežádoucí účinky V klinických studiích se objevily nežádoucí účinky přibližně u 13 % pacientů, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy. Nežádoucí účinky zaznamenané častěji než u izolovaných případů jsou uvedeny dále v textu podle třídy orgánových systému a četnosti. Četnost je definována následovně: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100 až < 1/10) méně časté ( 1/1000 až < 1/100) vzácné ( 1/10000 až <1/1,000) velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Srdeční poruchy: 5
Vzácné: palpitace, arytmie včetně ventrikulární tachykardie. Existuje riziko prodloužení intervalu QT a torsade de pointes, zejména u pacientů se sklony k těmto stavům (viz bod 4.4). Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácné: trombocytopenie, hemolytická anémie, v klinických studiích byl občas pozorován přechodný mírný pokles počtu neutrofilů, ale příčinná souvislost s léčbou azithromycinem nebyla potvrzena. Poruchy nervového systému: Méně časté: závrať/vertigo, somnolence, bolest hlavy, křeče, porucha vnímání chuti a vůní Vzácné: parestézie, synkopa, insomnie, hyperaktivita Poruchy ucha a labvrintu: Vzácné: bylo pozorováno, že makrolidová antibiotika vyvolávají poškození sluchu. U některých pacientů léčených azithromycinem bylo zaznamenáno zhoršení sluchu, hluchota a tinnitus. Mnohé z těchto případů se vyskytly v experimentálních studiích, kde byl azithromycin používán ve vysokých dávkách a dlouhou dobu. Podle dostupných doplňujících údajů však byla většina těchto problémů reverzibilní. Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha Méně časté: řídká stolice, flatulence, zažívací obtíže Vzácné: zácpa, zabarvení jazyka, pankreatitida, zabarvení zubů, pseudomembranózní kolitida Poruchy ledvin a močových cest: Vzácné: intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: alergické reakce včetně svědění a vyrážky Vzácné alergické reakce včetně angioneurotického edému, kopřivky a fotosenzitivity: závažné kožní reakce včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Méně časté: artralgie Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: anorexie Infekce a infestace: Méně časté: vaginitida Vzácné: kandidóza Cévní poruchy: Vzácné: hypotenze Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: únava, malátnost Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: abnormální hodnoty jaterních funkčních testů, hepatitida, cholestatická žloutenka, vzácné případy jaterní nekrózy a jaterního selhání, které vzácně byly smrtelné. Poruchy imunitního systému: 6
Vzácné: anafylaxe včetně edému (vzácně fatální) Psychiatrické poruchy: Vzácné: agresivita, neklid, úzkost, nervozita, depersonalizace. U starších pacientů se může vyskytnout delirium. 4.9 Předávkování Nežádoucí účinky po dávkách vyšších než jsou doporučené dávky byly podobné účinkům při normálním dávkování. Typické příznaky předávkování makrolidovými antibiotiky zahrnují reverzibilní ztrátu sluchu, silnou nauzeu, zvracení a průjem. V případě předávkování je třeba podat aktivní uhlí, a pokud je to nutné, podávat symptomatickou léčbu a opatření na podporu životních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika k systémovému použití, makrolidy ATC klasifikace: J01FA10 Azithromycin je makrolidové antibiotikum ze skupiny azalidů. Molekula je vytvořena přidáním atomu dusíku na laktonový kruh erythromycinu A. Mechanismus účinku: Mechanismus účinku azitromycinu spočívá v inhibici syntézy bakteriálních proteinů tím, že se azithromycin naváže na ribozómové podjednotky 50S a inhibuje translokaci peptidů. Limity: Vztah mezi FK/FD: U azithromycinu je hlavním FK/FD parametrem poměr AUC/MIC, který nejlépe koreluje s účinností azithromycinu. Mechanismus rezistence: Rezistence různých bakteriálních kmenů na makrolidová antibiotika byla zaznamenána v důsledku tří mechanismů souvisejících se změnou vazebného místa, změnou antibiotika nebo změnou transportu antibiotika (eflux). Eflux u streptokoků je zprostředkován mef-geny a vede k rezistenci omezené na makrolidy (fenotyp M). Cílová modifikace je kontrolována erm-kódovanými metylázami. Úplná zkřížená rezistence je mezi erythromycinem, azithromycinem, dalšími makrolidy a linkosamidy pro Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytické streptokoky skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus včetně kmenů Staphylococcus aureus rezistentních na methicilin (MRSA). Kmeny Streptococcus pneumoniae citlivé na penicilin jsou pravděpodobně citlivější na azithromycin, než jsou kmeny Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilin. Staphylococcus aureus rezistentní na methicilin (MRSA) je pravděpodobně méně citlivý na azithromycin než Staphylococcus aureus citlivý na methicilin (MSSA). Indukce významné rezistence u modelů in vitro a in vivo je < 1 nárůstu ředění u MIC pro Streptotoccus pyogenes, Haemophilus influenzae a Enterobacteriacae po devíti subletálních pasážích léčivé látky a vzestup ve třech ředěních pro Staphylococcus aureus a vývoj in vitro rezistence způsobené mutací je vzácný. Limity citlivosti (breakpoints) Schopnost azithromycinu potlačit typické bakteriální patogeny: EUCAST: 7
- Staphylococcus spp.: citlivý 1 mg/l; rezistentní > 2 mg/l - Haemophilus spp.: citlivý 0,12 mg/l; rezistentní > 4 mg/l - Streptococcus pneumoniae a Streptococcus A, B, C, G: citlivý 0.25 mg/l; rezistentní 0,5 mg/l - Moraxella catarrhalis: 0,5 mg/l; rezistentní > 0,5 mg/l - Neisseria gonorrhoeae: 0,25 mg/l; rezistentní > 0,5 mg/l V současnosti nejsou doporučené EUCAST limity pro atypické patogeny, proti kterým azithromycin prokázal klinicky signifikantní účinek, jako Chlamydia spp., Mycobacterium avium complex, Mycoplasma spp., Borrelia spp. a Helicobacter pylori. Prevalence rezistence se může lišit geograficky a s obdobím pro určité druhy, proto je žádoucí lokální informace o rezistenci zejména při léčbě těžkých infekcí. Tato informace poskytuje pouze přibližné vodítko, s jakou pravděpodobností bude mikroorganismus citlivý na azithromycin. Tabulka: Antibakteriální spektrum azithromycinu Běžně citlivé kmeny Aerobní gramnegativní Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Jiné mikroorganismy Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella spp. Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae Kmeny, u nichž může být problémem získaná rezistence Aerobní grampozitivní Staphylococcus aureus (citlivý vůči methicilinu) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (středně citlivý vůči erythromycinu) Jiné Ureaplasma urealyticum Vždy rezistentní mikroorganismy Aerobní grampozitivní Staphylococci MRSA, MRSE Aerobní gramnegativní Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Anaerobní Skupina Bacteroides fragilis V době zveřejnění nebyly k dispozici aktuální údaje. Základní literatura, běžné práce a terapeutická 8
doporučení předpokládají citlivost. 1 Procento rezistence v některých studiích 10% 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Azithromycin se dobře absorbuje po perorálním podání, biologická dostupnost je přibližně 37 %. Vrcholové koncentrace je dosaženo během 2-3 hodin po podání. Průměrná vrcholová koncentrace (C max ) pozorovaná po jednorázovém podání dávky 500 mg činí přibližně 0,4 µg/ml. Distribuce: Perorálně podávaný azithromycin je rozsáhle distribuován do celého těla. Studie farmakokinetiky prokázaly, že koncentrace azithromycinu v tkáních je značně vyšší (až 50krát než je pozorovaná koncentrace v plazmě) než v plazmě. To znamená, že látka je silně vázána v tkáních (distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 31 l/kg). Při doporučeném dávkování nedochází ke kumulaci v séru/plasmě. Ke kumulaci dochází ve tkáních, kde jsou hladiny mnohem vyšší než v séru/plasmě. Koncentrace v cílových orgánech, jako plíce, tonzily a prostata je po jednorázové dávkce 500 mg vyšší než MIC 90 většiny běžných patogenů. V experimentálních studiích in vitro a in vivo se azithromycin kumuluje ve fagocytech; uvolnění je podpořeno aktivní fagocytózou. V modelech na laboratorních zvířatech se zdá, že tento proces přispívá ke kumulaci azithromycinu v tkáních. Vazba azithromycinu na plazmatické proteiny se mění, kolísá od 52% při 0,05 µg/ml do 18% při 0,5 µg/ml v závislosti na koncentraci v séru. Metabolismus a exkrece: Terminální plasmatický poločas eliminace následuje poločas tkáňové spotřeby o 2 až 4 dny. Přibližně 12 % intravenózně podané dávky se vylučuje v nezměněné formě močí během následujících 3 dnů; velká část se vyloučí během prvních 24 hodin. Koncentrace azithromycinu až do 237 µg/ml byly nalezeny ve žluči 2 dny po 5denní léčbě. Nalezeno bylo 10 metabolitů (tvořených N- a O- demetylací, hydroxylací desosaminu a aglykonových kruhů a štěpením kladinosového konjugátu). Výzkumy naznačují, že metabolity nehrají žádnou roli v mikrobiologické aktivitě azithromycinu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů: Renální insuficience: Po perorálním podání jedné dávky azithromycinu 1g se průměrná C max zvýšila o 5,1% a AUC 0-120 o 4,2% u osob s mírnou až středně vážnou poruchou ledvin (hodnota glomerulární filtrace 10-80 ml/min) ve srovnání s normální renální funkcí (GFR>80 ml/min). U osob s těžkou renální poruchou se průměrná C max zvýšila o 61% a AUC 0-120 o 35% ve srovnání s hodnotami u normální funkce ledvin. Jaterní insuficience: U pacientů s mírnou až středně vážnou poruchou jater nebyla prokázána výrazná změna v sérové farmakokinetice azithromycinu ve srovnání s normální funkcí jater. U těchto pacientů se zdá, že zvýšené vylučování azithromycinu močí pravděpodobně kompenzuje sníženou jaterní clearance. Starší pacienti: Farmakokinetika azithromycinu u starších osob byla podobná jako u mladých dospělých; ačkoliv u starších žen byly pozorovány vyšší vrcholové koncentrace (vzestup o 30-50%), neobjevila se signifikantní akumulace. U starších dobrovolníků (> 65 let) byly po 5denním cyklu léčby vždy pozorovány vyšší hodnoty AUC 9
(o 29%) ve srovnání s mladšími dobrovolníky (< 45 let). Tyto rozdíly však nejsou považovány za klinicky relevantní, proto se nedoporučuje úprava dávkování. Kojenci, batolata, děti a mladiství: Farmakokinetika byla sledována u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, kterým byly podávány tobolky, granule nebo suspenze. První den byla podána dávka 10 mg/kg, 2. až 5. den byla podávána dávka 5 mg/kg. Dosažená C max byla mírně nižší než u dospělých, a to 224 µg/l u dětí ve věku 0,6 5 let a po třech dnech podávání byla 383 µg/l u dětí ve věku 6 15 let. Poločas 36 hodin u starších dětí byl v očekávaném rozmezí pro dospělé. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích na zvířatech při dávkách 40x vyšších, než jsou klinické terapeutické dávky, byla pozorována reverzibilní fosfolipidóza vyvolaná azithromycinem, s těmito dávkami však nebyly spojeny žádné toxikologické účinky. Relevance těchto nálezů pro pacienty užívající azithromycin v doporučených dávkách není známa. Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval. Karcinogenní potenciál: Nebyly prováděny dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál. Mutagenní potenciál: U azithromycinu se neprokázal žádný potenciál pro genové a chromozomální mutace při in vitro a in vivo testování. Reprodukční toxicita: Při testech na potkanech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky perorálně podávaného azithromycinu. Azitromycin v dávkách 100-200 mg/kg tělesné hmotnosti denně však vyvolal mírnou retardace tvorby kostí u plodu a snížení nárůstu tělesné hmotnosti matky. Při perinatálních a postnatálních studiích u potkanů při dávkách 50 mg azithromycinu na kg/den a více byla pozorována mírná retardace vývoje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Hyprolosa (E463) Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát (E572) Potahová vrstva tablety: Hypromelosa (E464) Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171) Triacetin 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 10
3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 1) Bílý, neprůhledný PVC/Al blistr: 2, 3, 4, 6, 30 potahovaných tablet. 2) Bílá HDPE lahvička s modrým PP odklopným uzávěrem: 2, 3, 4, 6, 30 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/678/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 7.10.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.7.2010 11