Molekulární krystal vazebné poměry Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2017
Složení farmaceutických substancí - API Z celkového portfolia API tvoří asi 90 % organické sloučeniny, 10 % organokovové a anorganické sloučeniny Stavebními prvky (hmotnými bázemi v krystalové struktuře) API jsou v drtivé většině molekuly Molekuly jsou uvnitř krystalu vázány kovalentními vazbami, zatímco mezi sebou jsou vázány slabými vazebnými interakcemi nekovalentní povahy (H-můstky, VdW interakce, p-p interakce aj. a jejich kombinace) Krystalová struktura API představuje molekulární krystal, který je supramolekulárním útvarem
Molekulární krystal Vzniká krystalizací rozpoznávací proces (recognition) a samouspořádávající proces (self-assembly) neboli supramolekulární proces Stavební prvky (molekuly) se mohou výrazně lišit svojí velikostí neboli počtem atomů, které obsahují, např. NaCl (2 atomy), ribosom (přes 10 000 atomů) NaCl iontový krystal molekula = vzorcová jednotka Ribosom menší a větší podjednotka
Molekulární krystal Silné kovalentní vazby uvnitř molekuly určují: konstituci molekuly konformaci molekuly Slabé nekovalentní interace mezi molekulami určují: prostorové uspořádání molekul v krystalu (neboli krystalovou strukturu) konfiguraci molekuly S strukturu molekuly struktura molekuly krystalová struktura
Molekulární krystal teoretický a experimentální přístup Teorie: Strukturu molekuly lze dnes predikovat: ab initio výpočty, semiempirické přístupy kvantová chemie Krystalovou strukturu nelze predikovat One of the continuing scandals in the physical sciences is that it remains in general impossible to predict the structure of even the simplest crystalline solids from a knowledge of their chemical composition. Maddox J.: Nature 1988, 335, 201 Experiment: Stanovení molekulové a krystalové struktury RTG difrakce, NMR v pevné fázi, (IČ spektroskopie, MS)
Typy mezimolekulárních interakcí Mezimolekulární interakce se dělí na : specifické nespecifické (vodíkové vazby, π - π interakce) (van der Waalsovy síly) směrové (prostorové) (dipól-dipól) nesměrové (coulombické) silné středně silné slabé (sto kj/mol) (desítky kj/mol) (jednotky kj/mol) Molekulární krystal většinou obsahuje více typů interakcí! Stabilizační energie krystalu
Síla vazeb v molekule Interakce dipólů v polarizovaných vazbách max. několik desítek kj/mol
Mezimolekulové interakce a jejich kombinace Interakce ion ion (iontové vazby), př. NaCl, farmaceutické soli Interakce ion dipól, př. komplexy iontů kovů Interakce kation π-systém, př. interakce iontů kovů s aromatickými molekulami, doprovodná interakce u některých solí π-π interakce, př. interakce mezi aromatickými systémy Van der Waalsovy síly, př. interakce typu dipóldipól, dipól-indukovaný dipól, indukovaný dipólindukovaný dipól H- vazby (můstky), př. interakce protonových donorů a akceptorů
Interakce ion ion (iontové vazby) Příklad: aktivní molekula je anion Omeprazol báze omeprazol magnesium, Prilosec OTC Př. NaCl = interakce na základě Coulombova zákona Léčí překyselení žaludku
Interakce ion ion (iontové vazby) Příklad, aktivní molekula je kation: Metformin, báze Metformin, sůl Léčba diabetu 2. typu
Interakce ion dipól slabší než iontové vazby (parciální náboj dipólu), 1-10 kj/mol Farmaceutické příklady komplex iontu K + s 18-crown-6
Interakce ion dipól typické síly při solvataci iontů - interakce iontu s více dipóly Hydratace chloridového aniontu a sodného kationtu
Interakce ion π-systém Interakce iontů s aromatickými systémy nebo s násobnými vazbami C = С nebo C С, Energie této interakce je 10 40 kj/mol Aromatický systém Interakce sodného kationtu s π-systémem benzenu
Interakce ion π-systém Interakce iontů s aromatickými systémy nebo s násobnými vazbami C = С nebo C С, Energie této interakce je 10 40 kj/mol Aromatický systém Interakce sodného kationtu s π-systémem benzenu Příklad: pikosulfát sodný (natrii picosulfas)
π-π interakce Běžná interakce v krystalech molekul s aromatickými systémy Energie této interakce je 10 30 kj/mol face to-face Struktura krystalického benzenu π-π interakce v komplexech
π-π interakce - příklad Často se uplatňuje při vázání aktivní molekuly do vazebného místa receptoru donepezil Vazba donepezilu na aktivní místo acetylcholinesterazy a tím snižuje (deaktivuje) její koncentraci Donepezil inhibuje acetylcholinesterazu Aricept - lék pro Alzheimerovu chorobu)
Van der Waalsovy síly Zahrnují následující interakce: permanentní dipól permanentní dipól (orientační efekt) permanentní dipól indukovaný dipól (indukční efekt) indukovaný dipól indukovaný dipól (disperzní efekt) Energie Van der Waalsovy vazby je úměrná 1/r 6,takže přitažlivá síla rychle klesá s 1/r 7, kde r = vzdálenost mezi dipóly. VdW interakce jsou často překryty silnějšími silami.
Van der Waalsovy síly orientační efekt Příklad orientační efektu v obecném ketonu
Van der Waalsovy síly indukční efekt
Van der Waalsovy síly disperzní efekt
Van der Waalsovy síly zastoupení efektů Čisté Van der Waalsovy síly jsou většinou u anorganických molekul, u organických molekul jsou součástí všech slabých interakcí
Převzato od P.Holého
Převzato od P.Holého
Převzato od P.Holého
Převzato od P.Holého
Struktura DNA H-vazby určují zatočení dvojité šroubovice
H-vazby Lisurid monohydrát: provázání molekul aktivní substance s molekulami vody
H-atom se stěhuje doprostřed mezi D a A Převzato od P.Holého
Převzato od P.Holého
Příklady řetězení H-vazeb
Různá architektura H-vazeb ve dvou polymorfech aspirinu Polymorf I: -COOH HOOC-, -C=O HC Užívá se pro formulace Polymorf II: -COOH HOOC-, -C=O HC, π-π interakce Neužívá se pro formulace (nestabilní)
Závěr Farmaceutický molekulární krystal je charakterizován kovalencí uvnitř molekul a nekovalentními slabými interakcemi mezi molekulami Mezimolekulární slabé interakce mají reverzibilní charakter (krystalizace vs. rozpouštění) Nejdůležitějšími mezimolekulárními interakcemi jsou: vodíkové vazby, π-π interakce, interakce typu ion-dipól, ion-π systém, van der Waalsovy síly Molekulární krystal většinou obsahuje více typů mezimolekulárních interakcí dohromady Mezimolekulární interakce většinou váží molekulu aktivní substance v cílovém místě receptoru (DNA, proteiny apod.)