NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 11 AFINITOR V LÉČBĚ METASTATICKÉHO RENÁLNÍHO KARCINOMU Voženílková K. Úvod V srpnu 2009 byl na základě výsledků randomizované placebem kontrolované studie fáze III registrován Evropskou lékovou agenturou (a krátce předtím i americkou FDA) přípravek AFINITOR obsahující léčivou látku everolimus. AFINITOR je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF- cílené terapie nebo po ní. Afinitor je prvním a dosud jediným léčivým přípravkem, u kterého byla na základě výsledků studie fáze III prokázána účinnost v 2. a dalších liniích léčby pacientů s metastatickým renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí VEGF- cílené léčbě. Cílem tohoto sdělení je podat základní informace o mechanizmu účinku everolimu, jeho farmakokinetických vlastnostech, shrnout klinické zkušenosti s přípravkem a zároveň podat stručný přehled o možných nežádoucích účincích a vhodných způsobech jejich řešení. Mechanizmus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mtor (mammalian target of rapamycin). mtor je klíčová serin/ threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Dráha mtor reaguje citlivě na signály, jako jsou růstové faktory (VEGF, PDGF, EGF, IGF), hormony, nutrienty (ATP, glukóza, aminokyseliny) a reaguje též na stres. K signální trans dukci dochází zejména prostřednictvím dráhy PI3K- Akt. Po aktivaci mtor dochází kaskádovitě k aktivaci dvou klíčových proteinů: S6K1 (ribozomální protein-s6- kinázy) a 4EBP- 1 (vazebný protein pro eukaryotický iniciační faktor) s následným zvýšením translace specifických mrna. Tím dochází ke zvýšené syntéze proteinů zapojených do procesů buněčného růstu a proliferace, angio geneze a buněčného metabolizmu. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP- 12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mtor komplexu- 1 (mtorc1). Tento komplex blokuje další procesy v signalizační kaskádě, jako jsou fosforylace S6K1 a 4E- BP1 zprostředkované mtor. Tím zabrání aktivaci těchto proteinů. Everolimus svou interferencí s proteiny snižuje tvorbu VEGF, který potencuje nádorové angiogenetické procesy, inhibuje růst a proliferaci nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév a navozuje apoptózu nádorových buněk. Farmakokinetické vlastnosti Afinitor se užívá perorálně v dávce 10 mg jednou denně, pro případ potřeby snížení dávky je k dispozici i síla 5 mg. Maximální koncentrace (C max ) je dosaženo přibližně za 1 hodinu po užití. Vazba na plazmatické proteiny je zhruba 74%. Everolimus je z velké míry metabolizován, a to zejména cytochromovým enzymem P450 3A4 za vzniku hydroxylovaných a demetylovaných metabolitů. Průměrný eliminační poločas činí 30 hodin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater dochází ke zdvojnásobení AUC, doporučuje se tedy podávání nižší dávky (5 mg). Vliv těžkého poškození funkce jater nebyl hodnocen. U pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů nebylo pozorováno významné ovlivnění farmakokinetických parametrů everolimu. Údaje o interakcích Vzhledem k tomu, že je everolimus substrátem CYP3A4 a PgP, může dojít k interferenci s jejich inhibitory nebo induktory. Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 a PgP (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, indinavir), mohou zvyšovat koncentraci everolimu v krvi, naopak induktory CYP3A4 a PgP (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) mohou koncentraci everolimu snižovat. Užívání everolimu může ovlivnit imunitní odpověď na očkování a očkování může být méně účinné. K očkování by neměly být používány živé vakcíny [1]. Klinické zkušenosti Design pivotní klinické studie Registrace přípravku v dané indikaci byla schválena na základě výsledků multicentrické randomizované dvo-
12 NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE jitě slepé studie fáze III porovnávající everolimus v dávce 10 mg za den a placebo u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem (mrcc), u kterých došlo k progresi onemocnění při antiangiogenní léčbě tyrozinkinázovými inhibitory nebo po ní (STUDIE RECORD- 1). Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mrcc se světlebuněčnou složkou, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě tyrozinkinázovými inhibitory (VEGFR- TKI) sunitinibem, sorafenibem nebo oběma těmito léky podávanými postupně, přičemž byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a cytokiny. Jednalo se o tzv. cross- over design, to znamená, že pacienti v placebové větvi, u kterých došlo k progresi onemocnění, byli převáděni na léčbu everolimem. Klíčovými vstupními kritérii byly přítomnost měřitelné léze dle RECIST kritérií a Karnofského výkonostní skóre 70 %. Pacienti byli stratifikováni do prognostických skupin dle MSKCC kritérií (nízké vs střední vs vysoké riziko) a podle předchozí protinádorové léčby (léčba jedním vs dvěma VEGFR- TKI). Celkově bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2 : 1 buď do skupiny léčené everolimem (n = 272), nebo do skupiny užívající placebo (n = 138). Všichni pacienti dostávali nejlepší podpůrnou léčbu. Obě ramena byla dobře vyvážená s ohledem na vstupní charakteristiky: průměrný věk, výkonostní stav, riziko dle MSKCC kritérií a předchozí léčbu. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované radiologicky pomocí RECIST kritérií. Sekundární cíle studie zahrnovaly míru objektivní odpovědi, celkové přežívání, bezpečnost léčby, kvalitu života a symptomy související s onemocněním. Design studie je znázorněn na obrázku (obr. 1) [1,3]. Výsledky studie PFS podle kritérií RECIST hodnocený nezávislou centrální komisí byl statisticky významně delší u pacientů léčených everolimem oproti pacientům užíva- n = 416 STRATIFIKACE 2 : 1 Afinitor + BSC (n = 277) (ASCO 2008) Obr. 1. Design pivotní studie RECORD- 1 porovnávající účinnost everolimu oproti placebu u pacientů, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí léčbě VEGFR- TKI.
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 13 Tab. 1. Prospěch z léčby zaznamenán při hodnocení centrální nezávislou komisí i při lokálním hodnocení zkoušejícími a napříč všemi rizikovými skupinami [1]. Populace n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Poměr rizik (95% CI) p-hodnota medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) Primární analýza všichni (zaslepená, nezávislá centrální hodnotící komise) 416 4,9 (4,0 5,5) 1,9 (1,8 1,9) 0,33 (0,25 0,43) < 0,0001 Podpůrná analýza všichni (lokální hodnocení zkoušejícím) 416 5,5 (4,6 5,8) 1,9 (1,8 2,2) 0,32 (0,25 0,41) < 0,0001 MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise) příznivé riziko 120 5,8 (4,0 7,4) 1,9 (1,9 2,8) 0,31 (0,19 0,50) < 0,0001 střední riziko 235 4,5 (3,8 5,5) 1,8 (1,8 1,9) 0,32 (0,22 0,44) < 0,0001 vysoké riziko 61 3,6 (1,9 4,6) 1,8 (1,8 3,6) 0,44 (0,22 0,85) 0,007 jícím placebo: 4,9 měsíce vs 1,9 měsíce, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (HR = 0,33; 95% CI [0,25; 0,43]; p < 0,0001). Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % ve větvi léčené přípravkem Afinitor a 9 % v placebové větvi (viz obr. 2) [1,2]. Na základě Kaplan- Meierovy analýzy byla u pacientů užívajících everolimus pravděpodobnost přežití bez progrese onemocnění v 10. měsíci léčby 25 % [4]. Prospěch z léčby everolimem byl zaznamenán ve všech podskupinách pacientů (předem definovaných podle MSKCC kritérií, předchozí léčby, věku a pohlaví) (viz tab. 1). Potvrzené objektivní odpovědi nádoru (tj. úplná odpověď (CR) + částečná odpověď (PR)) byly pozorovány u 2 % pacientů léčených přípravkem Afinitor, zatímco u pacientů užívajících placebo nebyla zaznamenána žádná odpověď. Prospěch z přežití bez progrese onemocnění tedy odráží primárně populaci pacientů se stabilizací onemocnění (SD), což odpovídá 67 % pacientů léčených přípravkem Afinitor. Vzhledem ke cross- over designu nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (Afinitor: 14,8 měsíců vs placebo: 14,4 měsíce; HR = 0,87; 95% CI: [0,65; 1,17]; p = 0,177) (celkem 80 % pacientů progredujících na placebu bylo převedeno na léčbu everolimem) [1,3,4]. Prediktivní a prognostické faktory Nejsou známy. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými v klinické studii fáze III byly stomatitida, kožní vyrážky, průjem, nauzea, zvracení, únava, astenie, infekce, změny krevního obrazu (anémie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie), hypertenze, kašel, pneumonitida a metabolické změny (hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie). Toxicita 3. 4. stupně se vyskytovala vzácně. Jednalo se zejména o případy stomatitidy, hyperglykemie, hypercholesterolemie, infekcí a pneumonitidy. V klinické studii RECORD- 1 byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky u 7 % pacientů [1]. Kontraindikace Kontraindikací podávání přípravku Afinitor je přecitlivělost na everolimus, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku [1]. Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Níže jsou uvedena doporučení pro zvládání ně kterých vybraných nežádoucích účinků.
14 NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 100 80 60 40 36 % Afinitor (n = 277) 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Obr. 2. Výsledky studie RECORD- 1: statisticky významné prodloužení PFS v rameni s everolimem (4,9 měsíce) oproti placebu (1,9 měsíce). Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % ve větvi s everolimem a 9 % v placebové větvi. Neinfekční pneumonitida Jedná se o nežádoucí účinek, který je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu včetně everolimu. O diagnóze je třeba uvažovat při nespecifických příznacích, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel a dušnost při současném vyloučení jiných příčin. U pacientů s radiologickými změnami indikujícími neinfekční pneumonitidu a zároveň s minimálními nebo žádnými příznaky je možno pokračovat v léčbě bez úpravy dávkování a není nezbytná žádná specifická léčba. Při výskytu středně závažných příznaků je třeba zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky neupraví, a může být též indikováno podání kortikosteroidů. Podávání přípravku Afinitor lze znovu zahájit nižší dávkou (5 mg). U pacientů se závažnými projevy je třeba přerušit léčbu a může být indikováno podání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků. V závislosti na klinickém stavu pacienta může být léčba znovu zahájena dávkou 5 mg [1]. Infekce Everolimus má imunosupresivní vlastnosti, a pacienti tak mohou být náchylnější k infekcím, především oportunními patogeny. Preexistující infekce by měly být vyléčeny ještě před zahájením léčby. Při podezření na infekci je třeba zahájit vhodnou antiinfekční léčbu. Při diagnóze systémové invazivní plísňové infekce musí být léčba trvale zastavena a je nezbytné zahájit vhodnou antimykotickou terapii. Při mírných příznacích (1. stupně) není nutná úprava dávky, při středně závažných příznacích (2. a 3. stupně) se doporučuje vysazení everolimu a jeho opětovné nasazení v nižší dávce (5 mg) po úpravě příznaků. Při závažných příznacích (4. stupně) se doporučuje ukončení léčby [1,5]. Stomatitida Doporučuje se lokální léčba. K výplachům by se měly užívat ústní vody bez obsahu alkoholu nebo 0,9% roztok NaCl, popř. lokální analgetika nebo lo-
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 15 kální kortikosteroidy. Neměly by se provádět výplachy úst roztoky obsahujícími alkohol nebo peroxid. Antimykotika by neměla být použita dříve, než je diagnostikována plísňová infekce. Při mírných příznacích je možno pokračovat v léčbě přípravkem Afinitor bez úpravy dávkování. Při středně těžkých nebo těžkých příznacích se doporučuje snížení dávky na 5 mg, popř. dočasné vysazení. Po vymizení příznaků je možno zahájit léčbu v dávce 5 mg [1,5]. Popis léčiva Afinitor obsahuje léčivou látku everolimus. Přípravek je dodáván ve formě tablet o síle 5 mg a 10 mg. Pomocnými látkami jsou: butylhydroxytoluen, magnesium- stearát, laktóza, hypromelóza a krospovidon typ A. Dávkování Doporučená dávka Afinitoru je 10 mg jednou denně, per os. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelné příznaky toxicity. K úpravě dávkování se doporučuje přistoupit z důvodu nežádoucích účinků. Při závažných nežádoucích účincích se doporučuje snížit dávkování nebo může být léčba dočasně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 5 mg denně. U starších pacientů ( 65 let) a u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba snižovat dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater by měla být dávka snížena na 5 mg denně a u pacientů s těžkým poškozením jater se podávání nedoporučuje, protože everolimus nebyl u těchto pacientů hodnocen. Způsob podání Afinitor se užívá perorálně, jedenkrát denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně vždy s jídlem nebo bez jídla [1]. Závěr Afinitor je zatím jediným lékem, u kterého byla prokázána účinnost ve druhé a dalších liniích léčby metastatického karcinomu ledviny po selhání předchozí léčby tyrozinkinázovými inhibitory. Pacienty je dobře snášen a nežádoucí účinky jsou ve většině případů mírné, přechodné a dobře zvládnutelné. Přípravek Afinitor je jako lék volby v sekvenční léčbě metastatického karcinomu ledviny po předchozím selhání VEGFR- TKI shodně doporučován mezinárodními odbornými společnostmi i Českou onkologickou společností ČLS JEP. Odkazy na internetové zdroje a informační linka držitele rozhodnutí o registraci http:/ / www.sukl.cz/ modules/ medication/ search.php http:/ / www.ema.europa.eu http:/ / www.linkos.cz/ odbornici/ info_praxe/ standardy.php?t=1 http:/ / www.nccn.org/ index.asp http:/ / www.asco.org/ # Informační linka výrobce léčiva, Novartis: 225 775 186 Literatura 1. Afinitor 5 mg a 10 mg, tablety. Souhrn údajů o přípravku (schváleno 4/ 2010). 2. Oudard S, Medioni J, Ayllon J et al. Everolimus (RAD001): an mtor inhibitor for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(6): 705 717. 3. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. RECORD- 1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo- controlled phase III trial. Lancet 2008; 372(9637): 449 456. 4. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. RECORD- 1 Study Group. Phase 3 Trial of Everoliomus for Metastatic Renal Cell Carcinoma Final Results and Analysis of Prognostic Factors. Cancer 2010; 116 (18): 4256 4265. 5. Chan HY, Grossman AB, Bukowski RM. Everolimus in the Treatment of Renal Cell Carcinoma and Neuroendocrine Tumors. Adv Ther 2010; 27(8): 495 511. MU Dr. Kateřina Voženílková Medicínské oddělení společnosti Novartis s. r. o. Praha