Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls72572/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls72572/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Absenor 300 mg Absenor 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Absenor 300 mg obsahuje: natrii valproas 300 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Absenor 500 mg obsahuje: natrii valproas 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním. 300 mg tableta: Bílá až téměř bílá, kulatá potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním, o průměru 12,7 mm. 500 mg tableta: Bílá až téměř bílá potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním ve tvaru tobolky, o velikosti 9,8 x 20,7 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Primární forma generalizované epilepsie typické a atypické absence (petit mal) myoklonické záchvaty tonicko-klonické záchvaty (grand mal) smíšené formy tonicko-klonických záchvatů a absencí atonické záchvaty. Může se také použít u manifestací epilepsie, které nereagují dostatečně na jiná antiepileptika, jako například: Parciální epilepsie jak s jednoduchými (fokálními), tak komplexními (psychomotorickými) symptomy sekundární formy generalizované epilepsie, zejména akinetické a atonické záchvaty. Monoterapie přípravkem je často možná u primárních forem generalizované epilepsie. U parciální epilepsie je nutno nasadit kombinovanou léčbu častěji, stejně jako u sekundární formy generalizované epilepsie a u smíšených forem primární generalizované a parciální epilepsie. Prevence a léčba manické fáze bipolární afektivní poruchy. 1/13

2 4.2 Dávkování a způsob podání Účinnou dávku a délku této dlouhodobé léčby je třeba určit individuálně s cílem dosáhnout toho, aby pacient byl bez záchvatů při nejnižší možné dávce, zejména během těhotenství. Během období nastavování vhodné dávky se doporučuje monitorování pacientů. Ačkoli náležitá korelace mezi denní dávkou, plazmatickou hladinou a terapeutickým efektem nebyla dosud demonstrována, obecně je snaha dosáhnout plazmatické hladiny mezi 40 a 100 mikrogramy na ml (300 až 700 mikromol/l) natriumvalproátu. Nelze však vyloučit dosažení uspokojivých výsledků s nižšími nebo vyššími hladinami, zejména u dětí. U dávek 35 mg natrium-valproátu na kg tělesné hmotnosti denně nebo vyšších se doporučuje monitorovat plazmatickou hladinu. V některých případech se úplné léčebné odpovědi dosáhne po 4-6 týdnech. Proto se denní dávky přípravku nemají zvyšovat nad běžné hodnoty příliš brzy. Maximální denní dávka 60 mg natrium-valproátu/kg/den se nemá překračovat. Při změně léčby z předchozí terapie lékovými formami (s okamžitým uvolňováním) na Absenor, tablety s řízeným uvolňováním je třeba zajistit, aby byly zachovány odpovídající sérové hladiny. Obvykle se používají tyto dávkové režimy: Monoterapie Počáteční dávka: Dospělí, dospívající a děti Počáteční dávka mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den se podává ve dvou nebo více dávkách během jídla; dávka se zvyšuje v týdenních intervalech o 5-10 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den až do dosažení požadovaného léčebného účinku. Udržovací dávka: Průměrně se podává mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den v následujícím rozmezí: Dospělí a dospívající: 9-35 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den. Děti: mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den. Optimální denní udržovací dávka se obvykle podává rozdělená do 1-2 dávek během jídla. Děti o tělesné hmotnosti nižší než 20 kg U této skupiny pacientů je třeba použít jinou alternativu s obsahem valproátu kvůli potřebě titrování dávky. Starší pacienti Farmakokinetika valproátu se u této skupiny pacientů může měnit. Dávkování se má stanovit podle kontroly nad záchvaty. (Viz bod 5.2). Doporučené průměrné denní dávky natrium-valproátu (tabulka pouze pro orientaci): Věk Tělesná hmotnost (kg) Průměrná dávka (mg/den) 7 11 let let /13

3 Dospělí a starší Použití při renálním selhání U pacientů s renálním selháním může být nutné snížit dávku z důvodu možného zvýšení hladiny volné kyseliny valproové v séru (viz body 4.4 a 5.2). Přesný výpočet dávky v mg/kg tělesné hmotnosti není nezbytně nutný. U některých pacientů, užívajících nižší dávky, lze denní dávku podat najednou za předpokladu, že je dobře snášena. Kombinovaná terapie Pokud je přípravek Absenor, tablety s řízeným uvolňováním, podáván v kombinaci nebo jako substituční léčba za dříve podávané léčivé přípravky, je třeba zvážit snížení dávky nebo dříve ordinovaného léčivého přípravku (zvláště fenobarbitonu), aby se zabránilo vzniku nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Je-li předchozí léčivý přípravek vysazován, je nutno jej vysazovat postupně. Protože enzymová indukce vyvolaná jinými antiepileptiky, jako je fenobarbital, fenytoin, primidon a karbamazepin je reverzibilní, je třeba kontrolovat sérovou hladinu kyseliny valproové přibližně 4-6 týdnů po posledním užití takového antiepileptika a podle potřeby snížit denní dávku. Prevence a léčba manické fáze bipolární afektivní poruchy Dávkování a terapeutická plazmatická hladina jsou stejné jako při léčbě epilepsie. Způsob podání Tablety se mají polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny (například sklenicí vody). Tablety se nesmí žvýkat ani drtit. Pokud se na počátku léčby nebo v jejím průběhu vyskytne gastrointestinální podráždění, je třeba užívat tablety během jídla nebo po jídle. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na natrium-valproát nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Chronická nebo akutní hepatitida. Osobní nebo rodinná anamnéza těžké hepatální dysfunkce, zvlášť navozená léky. Těžká pankreatická dysfunkce. Porfyrie. Krvácivé stavy. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Nasazení antiepileptika může být u pacientů zřídka následováno novým vzestupem nebo rozvojem nových typů záchvatů. Byly zaznamenány případy jaterních poškození, které mohou být fatální. Pacienti s nejvyšším rizikem jsou kojenci a děti mladší 3 let s těžkou epilepsií, obzvlášť pacienti s mentální retardací, s mozkovými lézemi, degenerativním nebo metabolickým onemocněním genetického původu nebo s anamnézou jaterního onemocnění. V této skupině pacientů je třeba natrium-valproát podávat se zvláštní péčí a ve formě monoterapie. Souběžná léčba jinými antiepileptiky riziko zvyšuje. Jestliže se objeví současně hepatitida a pankreatitida, riziko fatálního konce je zvýšené. Většina případů hepatotoxicity je pozorována během prvních 6 měsíců léčby, obvykle během 2. až 12. týdne. U dětí starších než 3 roky je incidence hepatotoxicity signifikantně redukována a dále s věkem se postupně snižuje. Ještě před započetím léčby by měla být odebrána detailní osobní a rodinná anamnéza a laboratorní testy, zvlášť s ohledem na metabolické poruchy, hepatopatii, pankreatické onemocnění a koagulopatie. Je třeba 3/13

4 pravidelně monitorovat klinické podmínky a laboratorní parametry, obzvlášť během prvních 6-ti měsíců léčby (viz také bod Laboratorní monitorování). Včasná diagnóza hepatotoxicity je založena na klinickém obraze. Obzvlášť je třeba vzít v úvahu následující příznaky a projevy, které mohou předcházet žloutenku. Pacienty a/nebo jejich rodiny je třeba informovat aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, rozvinou-li se u nich příznaky naznačující hepatotoxicitu: - Nespecifické obecné příznaky a projevy (obvykle s náhlým začátkem), jako je ospalost, astenie, zmatenost, neklid, anorexie, abdominální bolest, zvracení, averze vůči známému jídlu nebo kyselině valproové, sklon ke krvácení a edém. - Rekurence epileptických záchvatů navzdory důkladnému dodržování léčby. V případě podezření na hepatotoxicitu se klinická vyšetření a příslušné laboratorní testy mají provést ihned. Jelikož krevní parametry nemusí být nutně abnormální u všech případů, a rovněž parametry jaterních enzymů mohou být u izolovaných případů zvýšeny nezávisle na přítomnosti jaterního poškození, je za účelem jejich vyhodnocení nutné brát na zřetel osobní anamnézu a klinický obraz. V případě podezření na hepatotoxicitu je nutno okamžitě ukončit léčbu natrium-valproátem. Byly hlášeny případy akutní pankreatitidy, které mohou být fatální. Tyto případy nejsou závislé na věku a trvání léčby. Pankreatitida s nepříznivým dopadem je zpravidla sledována u malých dětí, u pacientů s těžkou epilepsií, mozkovými lézemi nebo při multilékové antiepileptické terapii. Současné selhání jater zvětšuje riziko fatálního konce. Pacienty a/nebo jejich rodiny je třeba informovat, aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, rozvinou-li se u nich příznaky naznačující pankreatitidu (jako například abdominální bolest, nauzea a zvracení). U pacientů s příznaky naznačujícími pankreatitidu je třeba provést lékařské vyšetření včetně vyšetření hladiny lipázy a/nebo amylázy v séru. Je-li podezření na pankreatitidu, je nutno okamžitě ukončit léčbu natrium-valproátem. Antiepileptika a sebevražedné chování Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natriumvalproátu Proto by měli být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na výskyt sebevražedných představ a chování a měla by být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu sebevražedných myšlenek nebo chování mají vyhledat lékařskou pomoc Opatrnost při používání Pacienti se známým nebo suspektním defektem enzymu cyklu urey Natrium-valproát zvyšuje riziko hyperamonemie u pacientů s poruchou funkce cyklu urey a u těchto pacientů by se mělo léčbě valproátem zamezit. Před zahájením léčby je třeba provést zhodnocení poruch cyklu močoviny u pacientů s anamnézou: 1) nevysvětlené letargie nebo komatu nebo zvýšeného amoniaku v séru; 2) nevysvětlených hepatogastrointestinálních symptomů (anorexie, zvracení, epizody cytolýzy); 3) rodinná anamnéza novorozenecké smrti nebo smrti v dětském věku. Jestliže se objeví symptomy jako apatie, somnolence, zvracení nebo hypotenze, nebo je-li zvýšená frekvence záchvatů, je třeba změřit hladinu amoniaku a natrium-valproátu v séru a podle potřeby se má léčba ukončit nebo redukovat dávka přípravku. Laboratorní monitorování Laboratorní testy reflektující hepatální a pankreatické funkce a krevní srážlivost je nutno provést před začátkem léčby spolu s jinými rutinními testy. Čtyři týdny po začátku léčby je třeba laboratorní testy 4/13

5 znovu zkontrolovat, se stanovením kompletního krevního obrazu s trombocyty, koagulačních parametrů, aminotransferáz, alkalické fosfatázy, bilirubinu a amyláz. Ohledně funkce jater jsou nejvýznamnější testy zjišťující syntézu proteinů, zejména hladinu protrombinu. Dále je třeba vzít v úvahu změny fibrinogenu, dalších koagulačních faktorů, bilirubinu a jaterních enzymů. Když nejsou nalezeny abnormality nebo jsou nalezeny pouze minimální změny v laboratorních parametrech u jinak klinicky zdravých pacientů, další laboratorní vyšetření se nepožadují. Doporučuje se kontrolovat klinický stav a laboratorní parametry v měsíčních intervalech během prvních 6 měsíců léčby. Jestliže se u jinak klinicky zdravých pacientů projeví významně abnormální laboratorní parametry, testy je třeba zopakovat třikrát v maximálních intervalech dvou týdnů, a potom jednou za měsíc až do 6. měsíce léčby. O přerušení léčby by se mělo vážně uvažovat, pokud se transaminázy (AST/ALT) zvýší 3 x nad horní limit běžného rozsahu, přestože se neobjeví žádné klinické příznaky. Jsou-li nalezeny abnormální laboratorní parametry u pacientů s klinickými příznaky, léčba se má ihned přerušit. Obecně se po 12-ti měsících léčby bez abnormálních nálezů považuje za dostatečné provést 2-3 kontrolní vyšetření ročně. Hematologické testy (kompletní krevní obraz včetně trombocytů, doby krvácení a koagulačních analýz) je třeba navíc provést před chirurgickým zákrokem, stomatologickým zákrokem a v případě hematomu nebo spontánního krvácení (viz bod 4.8). Když je počet trombocytů opakovaně nižší než 100 x 10 9 /l nebo objeví-li se krvácení, doporučuje se snížit dávku natrium-valproátu. V případě závažného krvácení nebo významného poklesu trombocytů je nutno uvážit vysazení natrium-valproátu. V případě současného podávání antagonistů vitaminu K se doporučuje důkladné monitorování INR. Okamžité vysazení léčby je nutno uvážit, pokud dojde k výskytu kteréhokoli z těchto příznaků: nevysvětlené zhoršení celkového stavu, klinické známky poruchy jater a/nebo pankreatické poškození, poruchy koagulace, více než 2- až 3-násobné zvýšení ALT nebo AST i bez klinických příznaků (je třeba vzít v úvahu indukci jaterních enzymů současně podávanými léčivými přípravky), středně silné (1- až 1,5-násobné) zvýšení ALT nebo AST doprovázené akutní horečnatou infekcí, výrazné zhoršení koagulačních parametrů, výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků. Děti U kojenců a dětí do 3 let je třeba pečlivě zhodnotit terapeutickou hodnotu ve vztahu k riziku hepatotoxicity a pankreatitidy. V této věkové skupině se doporučuje užívání natrium-valproátu v monoterapii. Je třeba zamezit současnému užívání salicylátových derivátů, zejména u dětí, kvůli zvýšenému riziku hepatotoxicity a hemorhagie (viz bod 4.5). Váhový přírůstek Natrium-valproát obvykle způsobuje váhový přírůstek, který může být výrazný a progresivní. Všechny pacienty je třeba upozornit na toto riziko při zahajování léčby a měli by přijmout vhodnou strategii na minimalizaci přírůstku hmotnosti. Ženy a dospívající dívky Plodné ženy mají být před zahájením užívání natrium-valproátu upozorněny specialisty o potencionálních teratogenních rizicích pro fétus (viz bod 4.6). Existují údaje nasvědčující, že natriumvalproát může zvyšovat riziko syndromu polycystických ovarií. (viz bod 4.8). Pacienti s poruchou kostní dřeně Pacienti s existující poruchou kostní dřeně musí být důkladně monitorováni. Systémový lupus erythematosus 5/13

6 Pacientům se systémovým lupus erytematosus se léčivé přípravky obsahující kyselinu valproovou mají podávat pouze po pečlivém přehodnocení rizika a přínosu, ačkoli reakce imunitního systému se vyskytují pouze zřídka. Pacienti se suspektní ketoacidózou Protože natrium-valproát je částečně vylučován ve formě ketonových částic, může způsobit falešnou pozitivní reakci v močových testech na ketózu. Renální poškození U pacientů s renálním poškozením se doporučuje vzít v úvahu zvýšené sérové koncentrace nevázané formy kyseliny valproové, a podle toho snížit dávku. HIV pozitivní pacienti Existují určité studie in vitro, které nasvědčují, že natrium-valproát může stimulovat replikaci HIV, ale ve studiích s periferními krevními mononukleáry subjektů infikovaných HIV natrium-valproát neměl účinky podobné mitogenu na indukci replikace HIV. Tento efekt nebyl ale potvrzen v in vivo u lidí. Nicméně doporučuje se brát tyto závěry v úvahu při rutinním stanovování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, užívajících natrium-valproát. Pacienty je třeba upozornit, že skleněná lahvička obsahuje vysoušedlo, které se nemá polykat. Použití s karbapenemy Současné podávání kyseliny valproové/natrium valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5) 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých látek na metabolismus natrium-valproátu Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidone snižují sérové koncentrace kyseliny valproové. Doporučuje se klinické monitorování a monitorování sérových koncentrací, obzvlášť na začátku kombinované léčby a když je účinná látka indukující enzym vysazována. Felbamát způsobuje na dávce závislý lineární nárůst sérové koncentrace volné formy kyseliny valproové o 18%. Doporučuje se klinické monitorování a monitorování sérových koncentrací, zejména na začátku kombinované terapie. Ethosuximid může mírně snižovat sérové hladiny natrium-valproátu. Fluoxetin může zvyšovat sérovou hladinu natrium-valproátu. Nicméně byly hlášeny případy kdy byla sérová koncentrace kyseliny valproové po současném užití fluoxetinu snížena. Meflochin. Meflochin může snižovat hladinu natrium-valproátu. Současné užívání se nedoporučuje. Jeli kombinované používání nutné, vyžaduje se důkladný monitoring pacienta. Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4). Rifampin zvyšuje clearance natrium-valproátu a snižuje hladinu natrium-valproátu v séru. Erythromycin a isoniazid mohou zvyšovat hladinu natrium-valproátu v séru. Kyselina acetylsalicylová v antipyretických dávkách může vytěsnit natrium-valproát z vazebných míst plazmatických proteinů a inhibovat metabolismus natrium-valproátu. Cimetidin může zvýšit sérovou hladinu natrium-valproátu. 6/13

7 Účinky natrium-valproátu na metabolismus jiných léčivých látek Lamotrigin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje poločas, sérové koncentrace a toxicitu lamotriginu. Současné užívání se nedoporučuje. Pokud je kombinace nutná, musí být užívány snížené dávky lamotriginu. Je nutné podrobné klinické sledování a sledování sérových koncentrací léku. Obzvláště je třeba sledovat závažné kožní reakce a lamotrigin se má ihned vysadit v případě jejich výskytu. Karbamazepin. Natrium-valproát může inhibovat metabolismus karbamazepinu a karbamazepin epoxidu. Při podávání natrium-valproátu s karbamazepinem byla hlášena klinická toxicita. Fenytoin. Natrium-valproát vytěsňuje fenytoin z jeho vazebných míst na proteinech, což akutně zvyšuje plazmatické a tkáňové koncentrace nevázaného fenytoinu. Při dlouhotrvajícím používání se obvykle koncentrace nevázaného fenytoinu vrátí do počáteční hladiny. Navíc může natrium-valproát inhibovat metabolismus fenytoinu. Jsou-li stanoveny hladiny fenytoinu, má se vyhodnotit jeho volná forma. Fenobarbital, primidon. Natrium-valproát inhibuje metabolismus fenobarbitalu a primidonu. Jestli se objeví sedace nebo jiné příznaky barbiturátové intoxikace, dávku fenobarbitalu (nebo primidonu) je třeba ihned snížit. Proto se podrobné sledování doporučuje obzvlášť během prvních 15 dnů kombinované terapie. Felbamát, ethosuximid. Kyselina valproová může zvyšovat hladinu felbamátu v séru přibližně o 50%. Zidovudine. Natrium-valproát inhibuje metabolismus zidovudinu, což může vést ke zvýšené toxicitě zidovudinu. Amitriptylin, nortriptylin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus a zvyšuje sérové hladiny amitriptylinu a nortryptilinu. Nimodipin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus nimodipinu, což může způsobit hypotenzi. Benzodiazepiny. U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volné frakce diazepamu mohou být sníženy (o 25% a 20%). Poločas zůstává přesto nezměněn. U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické clearance lorazepamu až na 40%. U dětí mohou být po současném podání klonazepamu s kyselinou valproovou zvýšené sérové hladiny fenytoinu. Případy stavu absencí byly popsány při současném podávání klonazepamu a natrium-valproátu. Ostatní Je nutná obezřetnost při užívání natrium-valproátu v kombinaci s novějšími antiepileptiky, jejichž farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti nejsou dobře prozkoumány. Riziko hyperamonémie nebo encefalopatie může být vyšší jsou-li topiramát a natrium-valproát užívány současně. Doporučuje se klinické monitorování a měření hladiny amoniaku v séru, a to především na počátku kombinované terapie, a když se objeví evokativní symptomy. Natrium-valproát může způsobit trombocytopenii, zhoršenou funkci krevních destiček nebo pokles hladiny koagulačních faktorů. Tím se může zvýšit riziko hemoragie spojované s antikoagulancii (např. 7/13

8 warfarin) a léků inhibujících destičkovou agregaci (např. kyselina acetylsalicylová). Natrium-valproát může také inhibovat metabolizmus warfarinu. Během současného podávání antikoagulancií se doporučuje pravidelné monitorování krevní srážlivosti. Současné užívání natrium-valproátu a olanzapinu může zvýšit riziko neutropenie. Natrium-valproát může potencovat sedativní efekt jiných léčivých látek (např. antipsychotika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny). Potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky, rostlinné produkty a alkohol mohou zvyšovat hepatotoxicitu natrium-valproátu. Účinnost hormonálních kontracepiv není natrium-valproátem snižována, a natrium-valproát nemá žádný významný potenciál pro indukci enzymů. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Ženy, které mohou otěhotnět je třeba informovat o nutnosti plánování a monitorování těhotenství před zahájením léčby natrium-valproátem. Obecná rizika spojená s epilepsií a antiepileptickou léčbou U potomstva matek s epilepsií, které jsou léčeny antiepileptiky je celkový poměr malformací asi 2 až 3 krát větší než poměr (přibližně 3 %) udávaný u běžné populace. Ačkoliv se udává zvýšený počet dětí s malformacemi během antiepileptické léčby, příslušná role léčby a základního onemocnění při způsobování malformací nebyly formálně stanoveny. Nejčastěji vyskytujícími se malformacemi jsou rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a malformace neurální trubice. Epidemiologické studie naznačily spojitost mezi uterinní expozicí antiepileptickým léčivým přípravkům a rizikem opoždění vývoje. K tomuto riziku přispívá mnoho faktorů, mezi nimiž jsou epilepsie matky a genetické faktory. Přes tato potenciální rizika by se antiepileptická léčba neměla náhle vysazovat, jelikož by to mohlo vést k záchvatům z vysazení, které by mohly mít vážné důsledky jak na matku, tak na fétus. Rizika spojená s natrium-valproátem Kyselina valproová prochází placentou. Celkové riziko malformací během prvního trimestru je vyšší než jak je tomu při použití jiných tradičních antiepileptik. Nicméně zdá se, že natrium-valproát preferenčně indukuje abnormality uzávěru neurální trubice (např. meningomyelocele nebo spina bifida). Frekvence abnormalit neurální trubice se odhaduje na 1 až 2%. Navíc, byly hlášeny případy fetálního valproátového syndromu (FVS). Syndrom je charakterizován kraniofaciálními abnormalitami s možným opožděním vývoje, s nebo bez velkých orgánových malformací. Byla naznačena geneticky podmíněná náchylnost k FVS. Vzhledem k výše uvedeným údajům Plánuje-li žena těhotenství, poskytuje to příležitost k posouzení potřeby antiepileptické léčby. Ženy, které mohou otěhotnět je třeba informovat o rizicích a prospěchu antiepileptické léčby, pokračující během těhotenství. Navzdory potenciálním rizikům by se léčba natrium-valproátem neměla ukončovat bez klinického doporučení specialisty, jelikož náhlé přerušení léčby nebo nekontrolovaná redukce dávky mohou vést k epileptickým záchvatům se závažnými důsledky jak na matku, tak na plod. Užívá-li se natrium-valproát během těhotenství, měl by se předepisovat v co nejnižších účinných dávkách a preferenčně jako monoterapie. Aby se zamezilo vysokým vrcholovým sérovým hladinám, je 8/13

9 vhodnější podávání v několika dílčích dávkách denně a používání forem s řízeným uvolňováním. Incidence defektů neurální trubice rostou s rostoucí dávkou, hlavně nad 1000 mg denně. Substituce folátů před a během těhotenství může redukovat incidenci defektů neurální trubice u potomků matky ve vysokém riziku. Ženám se má doporučit pravidelné užívání náhrady kyseliny listové v případě, že neužívají hormonální kontraceptiva. Prenatální monitorování (např. ultrazvuk a měření alfa-fetoproteinu) se doporučuje pro brzkou detekci teratogenních efektů. Rizika u novorozenců U novorozenců, jejichž matky užívají natrium-valproát jsou velmi vzácně hlášené případy hemorrhagického syndromu, jehož nejzávažnější formy mohou být fatální. Hemorhagický syndrom se považuje za příčinu hypofibrinémie a měl by se odlišovat od redukce koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, zapříčiněnou antiepileptiky indukujících enzymy. Doporučuje se monitorovat hladiny krevních destiček a fibrinogenu, koagulační faktory a provádět koagulační testy u novorozenců. Kojení: Exkrece natrium-valproátu do mateřského mléka je nízká, s koncentrací mezi 1 až 10% mateřské sérové koncentrace. U kojenců, kteří byli monitorováni během neonatálního období nejsou zkušenosti s klinickými efekty. Ukazuje se, že kojení u pacientů užívajících valproát není kontraindikováno. Rozhodnutí o tom, že pacientka smí kojit, je třeba přijmout s ohledem na všechna známá fakta. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Natrium-valproát má značný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může mít účinky na centrální nervový systém (např. závratě, somnolence a zmatenost). Takové účinky jsou pravděpodobnější při užívání vysokých dávek a/nebo je-li natrium-valproát užíván současně s produkty, které ovlivňují centrální nervový systém (např. jiná antikonvulziva, benzodiazepiny a alkohol). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou často závislé na dávce a jsou přechodné. Ohledně hepatotoxicity, pankreatitidy a hematologických poruch viz bod 4.4. Co se týče o kongenitálních poruch, viz bod 4.6. Velmi časté ( 1/10), Časté ( 1/100 až <1/10), Méně časté ( 1/1000 až <1/100), ( 1/ až <1/1000), Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Časté Mírná, plně reverzibilní myelosuprese, trombocytopenie Méně časté Hemorhagie Redukce hladiny fibrinogenu; většinou bez klinických příznaků a zejména při vysokých dávkách (natrium-valproát má inhibiční účinek na druhou fázi agregace trombocytů). Velmi vzácné Myelosuprese se příležitostně v vyvine v těžkou formu, progredující až do agranulocytózy, anémie a pancytopenie (lymfopenie, trombocytopenie, leukopenie). Lymfocytóza. Prodloužení doby krvácení následkem poruchy agregace trombocytů a/nebo thrombocytopatie v důsledku deficience faktoru VIII/Von Willebrandova faktoru. Poruchy imunitního systému Systémový lupus erythmatosus. 9/13

10 Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Izolovaná hyperamonémie, tj. bez příznaků jaterní dysfunkce. Není nutno přerušovat léčbu. U neizolované hyperamonémie viz bod 4.4. Fankoniho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný), zvýšené hladiny testosteronu. Poruchy nervového systému Časté Třes rukou, parestézie, bolesti hlavy. Únava, somnolence, apatie a ataxie byly pozorovány během kombinované léčby s jinými antiepileptiky. Méně časté Hyperaktivita, podrážděnost. Během léčby natrium-valproátem byly popsány zmatenost, několik případů stuporu nebo letargie, progredující do dočasného komatu (encephalopatie). Jednalo se o jednotlivé izolované případy nebo o případy související s výskytem křečí během léčby. Příznaky ustoupily po vysazení léčby nebo po snížení dávky. Většina těchto případů byla hlášena u kombinované léčby (zejména s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávky. Nystagmus a vertigo. Rovněž byla hlášena hyperamonémie spojená s neurologickými příznaky. V takových případech je třeba zvážit další vyšetření. Velmi vzácné Noční pomočování, halucinace. Byla hlášena reverzibilní demence spojená s reverzibilní cerebrální atrofií. Byly hlášeny izolované případy reverzibilního parkinsonismu. Poruchy ucha Ztráta sluchu (reverzibilní a ireverzibilní, příčinná souvislost nebyla stanovena). Velmi vzácné Tinitus Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea, zvracení, hypersalivace a gastrointestinální poruchy, obvykle přechodného rázu a na počátku léčby. Pankreatitida (někdy s fatálním průběhem) Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Dysfunkce jater, někdy doprovázená hyperamonémií a somnolencí. Zejména u dětí, kde mohou být velmi těžké a případně smrtelné. Tyto poruchy se mohou objevit během prvních šesti měsíců léčby. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Přechodná ztráta vlasů, řídnutí vlasů. Kožní reakce jako např. exantematózní vyrážka; kožní vaskulitida, erythema multiforme Velmi vzácné Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté 10/13

11 Nepravidelná menstruace Amenorea, polycystická ovária Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo úbytek hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu Méně časté Případy lehkého periferního edému Byla pozorována stomatitida, porfyrie 4.9 Předávkování Při posuzování jakéhokoli případu intoxikace je třeba zvážit možnost vícenásobné intoxikace (např. následkem užívání více než jednoho léčivého přípravku například s úmyslem sebevraždy). Zpoždění mezi užitím a dosažením vrcholové sérové hladiny může být více než 10 hodin, zejména při užívání forem s řízeným uvolňováním. Příznaky U menšího předávkování (sérové koncentrace až 5-násobně vyšší než maximální terapeutické hladiny) nejčastější příznaky zahrnují ospalost, letargii, nauzeu, zvracení, závrať a tachykardii. Při masivním předávkování mohou příznaky zahrnovat koma, respirační depresi, metabolickou acidózu, trombocytopenii a leukopenii, hypotenzi, záchvaty, hypoglykémii, zvýšený nitrolební tlak, poruchy hladin elektrolytů, svalovou slabost, hypo-, areflexii a kardiovaskulární dysfunkci. Vyskytly se i případy úmrtí. Léčba Neexistuje specifické antidotum. Klinická měření je třeba zacílit na léčbu pozorovaných příznaků. Je třeba opakovaně podat aktivní uhlí a provést další úkony ke snížení absorpce. Je nutný monitoring vitálních funkcí a provedení podpůrných měření. U menšího předávkování jsou tyto kroky pravděpodobně dostačující. U masivního předávkování byla občas úspěšně použita hemodialýza. Někdy bylo již užito také intravenózního naloxonu. Jelikož je absorpce po předávkování obecně pomalejší, může být užitečná prevence absorpce podáním aktivního uhlí nebo výplachem žaludku, a to i delší dobu po užití (6 12 hodin). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin, ATC kód: N03AG01 Natrium-valproát je antiepileptikum. Chemicky se jedná o rozvětvený řetězec mastné kyseliny, který neprojevuje žádnou strukturální podobnost s jinými antikonvulzivy. Mechanismus účinku natrium-valproátu není ještě plně prozkoumán. Preklinické studie naznačily, že natrium-valproát zvyšuje koncentraci inhibičního neurotransmiteru γ-aminomáselné kyseliny (GABA) v synaptické štěrbině. Navíc účinkuje na excitační neurotransmitery. Natrium-valproát může mít také přímý vliv na sodíkové a draslíkové kanály na membráně neuronu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce 11/13

12 Následně po perorálním podání je natrium-valproát konvertován v žaludku a tenkém střevě na kyselinu valproovou, která je rapidně a téměř kompletně absorbována. Absolutní biologická dostupnost je 90% až 100%. Doba k dosažení nejvyšší koncentrace léku závisí na použité farmaceutické formě. Po jedné dávce Absenoru, tablety s řízeným uvolňováním je doba potřebná k dosažení nejvyšší koncentrace léku 8,6 ± 2,0 hodiny (střední ± směrodatná odchylka). Jídlo může zvýšit rychlost, ale ne rozsah absorpce. Distribuce Vazebnost natrium-valproátu k plazmatickým proteinům (hlavně k albuminu) je přibližně 90% až 95%. Proporce nevázané léčivé látky se zvyšuje u starších pacientů, u pacientů s hypoalbuminémií nebo renální nebo hepatální insuficiencí a u vysokých sérových hladin natrium-valproátu (nad mg/l). Objem distribuce je závislý na věku a obvykle je 0,13 0,23 l/kg, u mladších pacientů 0,13-0,19 l/kg. Hladiny natrium-valproátu v liquoru jsou přibližně 10% odpovídající sérové hladiny, ale existují značné interindividuální rozdíly. Metabolismus a eliminace Natrium-valproát je před exkrecí do moči extenzivně metabolizován v játrech. Hlavní metabolickou cestou je konjugace s kyselinou glukuronidovou. Zbytek je z velké části zprostředkován cestou β (beta), ω (omega) a ω-1 (omega-1) oxidace. Nebyla zjištěna autoindukce, ale jiné léky mohou zvyšovat metabolismus indukcí hepatálních mikrosomálních enzymů. Plazmatická clearance u zdravých jedinců je přibližně 6 až 8 ml/kg/h; u pacientů užívajících enzym-indukující léky je vyšší (přibližně ml/kg/h). Poločas plazmatické koncentrace u zdravých dobrovolníků je nejčastěji 12 až 16 hodin; u pacientů užívajících enzym-indukující léky je poločas redukován na 4 až 9 hodin. Některé metabolity (jako kyselina 2-en-valproová) mohou mít antikonvulzivní účinky, ale jejich klinický význam u lidí není ještě plně stanoven. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Natrium-valproát projevil teratogenní účinky, které způsobují vrozené abnormality jako jsou renální a skeletální defekty u myší, potkanů a králíků. Pokusy na zvířatech ukázaly, že vysoké vrcholové sérové koncentrace jsou spojeny s defekty uzávěru neurální trubice. Studie chronické toxicity u potkanů a psů demonstrovaly redukovanou spermatogenesi a testikulární atrofii. Účinek natrium-valproátu na testikulární vývoj, produkci spermatu a fertilitu u lidí je dosud neznámý. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Kopovidon Hypromelosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Mastek Sójový lecithin (E 322) Xanthanová klovatina 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 12/13

13 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v pevně uzavřené lahvičce. 6.5 Druh obalu a velikost balení Hnědá skleněná lahvička (typ III) uzavřená bezpečnostním uzávěrem, uvnitř lahvičky vysoušedlo se silikagelem. Velikost balení: 100 tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Absenor 300 mg : 21/065/07-C Absenor 500 mg : 21/066/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /13