SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Fludarabine-Teva 25 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls214296/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fludarabini phosphas 25 mg/ml Jedna lahvička o objemu 2 ml obsahuje fludarabini phosphas 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro injekční/infuzní roztok Fludarabine-Teva 25 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně. Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v protinádorové terapii. Zásadně se doporučuje podávat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, při kterém by paravenózní podání přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Přesto je třeba se paravenóznímu podání vyhnout. Dospělí Doporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m 2 tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6). 1/13

2 Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet. Doporučuje se podávat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena. Skupiny populace vyžadující zvláštní pozornost Pacienti s poruchou funkce jater Nejsou známy žádné údaje o užití fludarabinu u pacientů s postižením jater. Těmto pacientům je možné podat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml s velkou opatrností pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s podezřením na sníženou funkci ledvin a u nemocných nad 70 let věku se proto doporučuje sledování kreatininové clearance. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50 % a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas zachycena toxicita léku. Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml je kontraindikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min. Děti Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml se nedoporučuje podávat dětem z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a/nebo účinnosti. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku - Snížená funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min - Dekompenzovaná hemolytická anémie - Těhotenství a kojení 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Myelosuprese U nemocných léčených fludarabinem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k obnovení normálního počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3-25 dní) a k obnovení normálního počtu krevních destiček 16 dní (rozmezí 2-32 dní). U většiny pacientů však bylo již počáteční poškození funkce kostní dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reversibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování. Fludarabine-Teva 25 mg/ml je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými vedlejšími toxickými účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie. 2/13

3 U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplázie kostní dřeně ve všech třech řadách nebo případy aplázie dřeně projevující se pancytopenií, jejichž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta. Trvání klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do 1 roku. Případy se vyskytly jak u dříve léčených tak u předem neléčených pacientů. Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru kmenových buněk. Autoimunní projevy Během léčby nebo po léčbě fludarabinem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunitní projevy a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu (viz bod 4.8). U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabinem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti léčení fludarabinem musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů hemolýzy. V případě hemolýzy se doporučuje přerušení léčby fludarabinem. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunitní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené) a adrenokortikoidní léčba. Neurotoxicita Vliv dlouhodobého podávání fludarabinu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho (podstoupili až 26 léčebných cyklů). Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických příznaků. Při studiích zaměřených na stanovení dávek přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml bylo u pacientů s akutní leukémií podávání přípravku ve vysokých dávkách spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, komatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po podání poslední dávky. Tato silná toxicita pro centrální nervový systém se projevila u 36 % nemocných léčených intravenózně dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m 2 /den po dobu 5-7 dní), než jsou dávky doporučené pro léčbu CLL. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (koma, křeče a agitace) nebo méně často (zmatenost) (viz bod 4.8). V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány i dříve nebo později, než v klinických studiích. Tumor lysis syndrome Tumor lysis syndrome byl popsán u nemocných s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabinem lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost. Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Je proto nutné, aby pacienti, 3/13

4 kteří potřebují krevní transfuzi a u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabinem, dostali pouze ozářenou krev, aby se minimalizovalo riziko vzniku s transfuzí spojené reakce štěpu proti hostiteli. Karcinom kůže U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabinem ke zhoršení nebo recidivě již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže. Špatný zdravotní stav Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat Fludarabine-Teva 25 mg/ml s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zvlášť pacientů se závažným postižením funkcí kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů imunodeficientních nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci. Snížená funkce ledvin Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). Fludarabine-Teva 25 mg/ml se musí podávat s opatrností pacientům s renální insuficiencí. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) by měla být dávka snížena až na 50 % a pacienti by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Léčba fludarabinem je kontraindikována při clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3). Snížená funkce jater U pacientů s jaterním poškozením by se fludarabin měl podávat s opatrností, protože může působit hepatotoxicky. Fludarabin se může podat pouze v případech, ve kterých přínos léčby převyšuje potenciální riziko. Pro možnou hepatotoxicitu přípravku by pacienti měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.2). Starší pacienti Protože údaje o léčbě přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů při podávání fludarabinu opatrnost. U nemocných ve věku 65 let a starších se před zahájením léčby doporučuje sledování clearance kreatininu, viz Snížená funkce ledvin a bod 4.2. Děti O užívání fludarabinu dětmi nejsou dostupné údaje. Léčba dětí fludarabinem proto není doporučována. Těhotenství Fludarabin nesmí být v těhotenství podáván, není-li to nezbytné (tj. např. při ohrožení života, neexistuje-li jiná přínosná alternativní a bezpečnější léčba, léčbě se nelze vyhnout). Podávání fludarabinu v těhotenství 4/13

5 může způsobit řadu vrozených vad (viz bod 4.6 a 5.3). Lékař by měl fludarabin předepsat jen tehdy, když možný přínos léčby převyšuje potenciální rizika pro plod. Ženy by měly v průběhu léčby fludarabinem zabránit otěhotnění. Ženy v reprodukčním věku, musí být seznámeny s možnými riziky pro plod. Antikoncepce Ženy i muži v reprodukčním věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčby fludarabinem a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.6). Vakcinace Během léčby a po léčbě fludarabinem je třeba vyvarovat se očkování živou vakcínou. Možnosti při opakované léčbě Přechod z úvodní léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na fludarabin se nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na fludarabin mívá rezistenci i na chlorambucil. Pomocné látky Jedna lahvička přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuzní roztok, obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), tzn. je téměř bez obsahu sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při klinickém hodnocení kombinace fludarabinu s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfatické leukémie (CLL) byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se kombinace fludarabinu s pentostatinem nedoporučuje. Dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu fludarabinu. mohou snižovat terapeutickou účinnost Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání fludarabinu spolu s cytarabinem může zvýšit intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plasmatická koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Preklinické studie na laboratorních potkanech prokázaly průchod fludarabinu a/nebo jeho metabolitů přes placentu. Výsledky embryotoxických studií na laboratorních potkanech a králících ukazují embryoletální a teratogenní potenciál při terapeutických dávkách (viz bod 5.3). Data o užívání fludarabinu v prvním trimestru těhotenství jsou omezená. 5/13

6 Fludarabin nesmí být v těhotenství podáván, není-li to nezbytné (tj. např. při ohrožení života, neexistuje-li jiná přínosná alternativní a bezpečnější léčba, léčbě se nelze vyhnout). Podávání fludarabinu v těhotenství může způsobit řadu vrozených vad (viz bod 4.6 a 5.3). Lékař by měl fludarabin předepsat jen tehdy, když možný přínos léčby převyšuje potenciální rizika pro plod. Ženy v reprodukčním věku, musí být seznámeny s možnými riziky pro plod. Sexuálně aktivní ženy i muži v reprodukčním věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčby fludarabinem a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda fludarabin nebo jeho metabolity přecházejí do lidského mléka. Z předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin-fosfát a/nebo jeho metabolity přecházejí z mateřské krve do mléka. Pro možný vznik závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je kojení během léčby fludarabinem kontraindikováno (viz bod 4.3). Plodnost O účinku fludarabinu na plodnost neexistují u lidí data. Studie na zvířatech ukazují nepříznivý účinek na mužský reprodukční systém (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fludarabin může snížit schopnost řídit nebo používat stroje, vzhledem k tomu, že byly pozorovány např. únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitace a záchvaty. 4.8 Nežádoucí účinky Podle zkušeností s podáváním přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml patří mezi nejčastější nežádoucí účinky myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům patří zimnice, edém, malátnost, periferní neuropatie, poruchy vidění, anorexie, záněty sliznic, stomatitida a kožní vyrážka. Při léčbě fludarabinem se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím. Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (klasifikace MedDRA). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií, bez ohledu na souvislost s podáváním přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml. Vzácné nežádoucí reakce byly zachyceny převážně v postmarketingových sledováních. 6/13

7 Třídy orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Velmi časté 1/10 Infekce/oportunní infekce (jako je reaktivace latentní virové infekce např. progresivní multifokální leukoencefalopatie, herpes zoster virus, Epstein-Barrovévirus), pneumonie Neutropenie, anémie, trombocytopenie Časté 1/100 až < 1/10 Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie (spojené s předchozí, současnou nebo následnou léčbou alkylačními látkami, inhibitory topoisomerázy nebo s ozářením) Myelosuprese Méně časté 1/1 000 až < 1/100 Autoimunní poruchy (včetně autoimunní hemolytické anémie, Evansova syndromu, trombocytopenické purpury, získané hemofilie, pemfigu) Vzácné 1/ až < 1/1 000 Lymfoproliferativní porucha (spojená s EB virem) Není známo 7/13

8 Třídy orgánových systémů dle MedDRA Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až < 1/10 Anorexie Periferní neuropatie Méně časté 1/1 000 až < 1/100 Syndrom z rozpadu nádorové hmoty (včetně renálního selhání, metabolické acidózy, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperurikémie, hematurie, urátové krystalurie, hyperfosfatémie) Zmatenost Vzácné 1/ až < 1/1 000 Kóma, křeče, agitace Poruchy oka Poruchy vidění Slepota, zánět zrakového nervu, neuropatie zrakového nervu Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Kašel Zvracení, průjem, nauzea Stomatitida Vyrážka Plicní toxicita (včetně plicní fibrózy, pneumonitidy, dušnosti) Gastrointestinální krvácení, abnormální hodnoty pankreatických enzymů Abnormální hodnoty jaterních enzymů Srdeční selhání, arytmie Rakovina kůže, toxická epidermální nekrolýza (Lyellova typu), Stevensův- Johnsonův syndrom Není známo Cerebrální krvácení Plicní krvácení Hemoragická cystitida 8/13

9 Třídy orgánových systémů dle MedDRA Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté 1/10 Horečka, únava, slabost Časté 1/100 až < 1/10 Edém, záněty sliznic, zimnice, malátnost Méně časté 1/1 000 až < 1/100 Vzácné 1/ až < 1/1 000 Není známo Pro popis určitých reakcí jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Synonyma nebo související stavy nejsou uvedeny, je ale třeba brát je také v úvahu. Uvedené termíny použité pro popis nežádoucích reakcí vycházejí z MedDRA verze V jednotlivých skupinách četností jsou nežádoucí účinky uvedeny dle klesající závažnosti. 4.9 Předávkování Podávání vysokých dávek fludarabinu bylo spojeno s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, charakteristickou pozdním oslepnutím, kómatem a smrtí. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně. Specifické antidotum při předávkování fludarabinem není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a v podpůrné terapii. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika. ATC kód: L01B B05 Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirového preparátu vidarabinu, 9-ß-D-arabinofuranosyladeninu (ara-a), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosin deaminázou. Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů. Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické apoptózou. Fáze III klinické studie na pacientech s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukémií, ve které se srovnávala léčba fludarabinu s chlorambucilem (40 mg/m 2 4 týdny) u 195 a 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabinem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 vs. 12,2 měsíců) a dobu do progrese (17 vs. 13,2 měsíců). Průměr přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabinem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn statisticky výzmaný rozdíl). 9/13

10 Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů s fludarabinem (89,7 %) a s chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný. Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů s fludarabinem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p=0,0054) a na lymfocyty (p=0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u pacientů s fludarabinem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p=0,0489) než u pacientů s chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p=0,0487) u skupiny pacientů s fludarabinem než u pacientů s chlorambucilem. Pacienti, kteří v úvodní léčbě odpovídají na fludarabin, mají naději, že budou na monoterapii fludarabinem znovu odpovídat. Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabinem vs. cyklofosfamid, adriamycin (doxorubicin) a prednison (CAP) u pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabinem ve srovnání s CAP (45 % vs. 26 % a 13 % vs. 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u fludarabinu i CAP léčby. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin) vs. 4 (CAP). Později provedené analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin a CAP ve prospěch CAP v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po rychlé a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (fludarabin, 2F-ara-AMP). 2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor, který je rychle a kvantitativně defosforylován v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m 2 tělesného povrchu pacientům s rakovinou po dobu 30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μm na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4-4,8 μm na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin. Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou clearance (CL) ml/min/m 2 (2,2 +- 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) l/m 2 (2,4 +- 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. P-plasmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce. Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoesu způsobem závislým na dávce. 2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí % dávky podané intravenózně je vyloučeno močí. Studie s 3 H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance 10/13

11 močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny. Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu 2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μm. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin. Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s rakovinou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologické studie u zvířat zamřené na akutní a opakovanou dávku prokazují, že kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády jsou primární cílové orgány toxicity. Neurotoxicita se objevovala při vysokých dávkách. U zvířat fludarabin působil teratogenně a způsoboval malformace skeletu a zevní deformity v dávkách stejných nebo menších, než jsou dávky terapeutické. Studie zaměřené na genotoxicitu dokazují, že fludarabin byl negativní v testech genových mutaci a v testu dominantní letality myších samců, ale neměl klastogenní účinky v testu neaktivovaných chromozomálních aberací u Chinese Hamster Ovary (CHO) buněk (ovariálních buněk čínského křečka) a v mikronukleárním testu in vivo u myší. Studie zaměřené na karcinogenitu nebyly prováděny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek mannitol (E421) hydroxid sodný (k úpravě ph) voda na injekci 6.2 Inkompatibility Protože neexistují studie na kompatibilitu, nesmí být léčivý přípravek mísen s dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou zmíněny v bodě /13

12 6.3 Doba použitelnosti Lahvička před otevřením 36 měsíců Po naředění Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro injekční nebo infuzní podání byla prokázána po dobu: Uchovávání v: vak bez PVC Skleněná láhev Rozpouštědlo Koncentrace Stabilita po dobu 0,9% roztok chloridu sodného 0,3-6 mg/ml 5% roztok glukosy 0,3-6 mg/ml 0,9% roztok chloridu sodného 5% roztok glukosy 0,3-6 mg/ml 0,3-6 mg/ml 6 mg/ml 5 dní v chladničce (2-8 C) nebo při pokojové teplotě/osvětlení 5 dní v chladničce (2-8 C) nebo při pokojové teplotě/osvětlení 5 dní v chladničce (2-8 C) nebo při pokojové teplotě/osvětlení 5 dní v chladničce (2-8 C) nebo při pokojové teplotě/osvětlení 5 dní v chladničce (2-8 C) nebo 3 při pokojové teplotě/osvětlení Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2-8 C). Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou, Al uzávěrem a PP krytem, obsahující 2 ml roztoku. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Ředění Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále naředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut. V klinických studiích byl fludarabin naředěn 100 ml nebo 125 ml 5% roztoku glukosy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného. Kontrola před užitím 12/13

13 Použijte pouze čirý a bezbarvý roztok prostý částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se použít. Manipulace s přípravkem S fludarabinem nesmějí pracovat těhotné ženy. Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem by se měly dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látky. Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabinem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu přípravku s kůží nebo sliznicí, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka je nutné oko pečlivě propláchnout velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabinu. Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/333/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13