SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fludarabin Actavis 50 mg Prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička obsahuje fludarabini phosphas.50 mg 1ml rekonstituovaného roztoku obsahuje fludarabini phosphas 25 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku Bílý nebo téměř bílý lyofilizát. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně. Léčba přípravkem Fludarabin Actavis v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění. 4.2 Dávkování a způsob podání Fludarabin Actavis musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v protinádorové terapii. Zásadně se doporučuje podávat Fludarabin Actavis výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, při kterém by paravenózní podání přípravku Fludarabin Actavis vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Přesto je třeba se paravenóznímu podání vyhnout. Dospělí Doporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m² tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Do každé lahvičky se doplní 2 ml vody pro injekce. Každý ml výsledného rekonstituovaného roztoku bude obsahovat 25 mg fludarabin-fosfátu. Potřebná dávka (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) rekonstituovaného roztoku se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6). Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet. Doporučuje se podávat Fludarabin Actavis až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena. Pacienti s poruchou funkce jater 1/10

2 Nejsou známy žádné údaje o užití fludarabin-fosfátu u pacientů s postižením jater. Těmto pacientům je možné podat Fludarabin Actavis s velkou opatrností pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Pacienti s poruchou funkce ledvin Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2-F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organizmu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s klinickým podezřením na sníženou funkci ledvin nebo u nemocných nad 70 let věku se proto doporučuje sledování clearance kreatininu. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50% a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas zachycena toxicita léku. Léčba přípravkem Fludarabin Actavis je kontraindikována, je-li clearance kreatininu < 30 ml/min. Děti Fludarabin se nedoporučuje podávat dětem z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a účinnosti. 4.3 Kontraindikace Fludarabin Actavis je kontraindikován u pacientů: - hypersenzitivních na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku, - se sníženou funkcí ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min - s dekompenzovanou hemolytickou anémií - v průběhu těhotenství a kojení 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ve studiích zaměřených na stanovení dávek bylo u pacientů s akutní leukemií podávání vysokých dávek fludarabin-fosfátu spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Tento silný toxický účinek na centrální nervový systém se projevil u 36 % nemocných léčených dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m 2 /den po dobu 5-7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu CLL. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost). Pacienti musí být pečlivě sledováni z hlediska možných známek neurologických nežádoucích účinků. Vliv dlouhodobého podávání fludarabin-fosfátu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho, takže podstoupili až 26 léčebných cyklů. Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat Fludarabin Actavis s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zejména pacientů se závažným postižením funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů s imunodeficitem nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci. U nemocných léčených fludarabin-fosfátem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k normalizaci počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3-25 dnů) a krevních destiček 16 dní (rozmezí 2-32 dní). U většiny pacientů však bylo již počáteční poškození funkce kostní dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování. 2/10

3 Fludarabin Actavis je silná protinádorová látka s potenciálně významnými vedlejšími toxickými účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie. Stejně jako u jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk. Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba přípravkem Fludarabin Actavis a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev. U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem k reverzibilnímu zhoršení nebo propuknutí již existujících kožních karcinomatózních lézí. U nemocných s CLL s velkými nádorovými masami byl popsán syndrom s příznaky rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome) při podávání fludarabin-fosfátu. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabin-fosfátem lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost. Během léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansův syndrom), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabinem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti, kteří jsou léčeni přípravkem Fludarabin Actavis, by měli být pečlivě monitorováni z hlediska hemolýzy. Pacienti léčení přípravkem Fludarabin Actavis musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů autoimunní hemolytické anémie (pokles hemoglobinu spojený s hemolýzou a pozitivním Coombsovým testem). Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se léčbu přípravkem Fludarabin Actavis přerušit. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba. Protože údaje o léčbě fludarabin-fosfátem u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů při podávání přípravku Fludarabin Actavis opatrnost. Nejsou dostupné údaje o použití fludarabin-fosfátu u dětí. Proto se léčba přípravkem Fludarabin Actavis u dětí nedoporučuje. Sexuálně aktivní muži a ženy v plodném věku musí během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie používat antikoncepci. Během léčby a po léčbě přípravkem Fludarabin Actavis je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou. Přechod z úvodní léčby fludarabin-fosfátem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na fludarabin se nedoporučuje, protože u většiny pacientů rezistentních na fludarabin-fosfát byla prokázána i rezistence na chlorambucil. Tento léčivý přípravek obsahuje po rekonstituci méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na ml, tzn. je téměř bez obsahu sodíku. 3/10

4 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při klinickém hodnocení kombinace fludarabin-fosfátu s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfatické leukemie (CLL) byla pozorována nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se nedoporučuje kombinovat Fludarabin Actavis s pentostatinem. Terapeutickou účinnost fludarabin-fosfátu může snižovat dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu. U pacientů s CLL a AML byla při kombinaci léčby fludarabin fosfátem a Ara-C pozorována farmakokinetická léková interakce. Klinické studie a pokusy in vitro s nádorovými buňkami prokázaly zvýšenou intracelulární hladinu Ara-CTP v leukemických buňkách, pokud jde o maximální intracelulární koncentraci, i pokud jde o intracelulární expozici (AUC) u kombinace fludarabin-fosfátu a následné Ara-C léčby. Plazmatické koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Fludarabin Actavis je v těhotenství kontraindikován. Ženám v plodném věku se doporučuje, aby neotěhotněly a v případě že k otěhotnění dojde, ihned informovaly o této situaci ošetřujícího lékaře. Velmi omezené zkušenosti u lidí podporují nálezy ze studií embryotoxocity na zvířatech prokazující embryotoxický anebo teratogenní potenciál v terapeutických dávkách.. Předklinické údaje u potkanů prokázaly přenos fludarabin-fosfátu anebo jeho metabolitů přes fetoplacentární bariéru. Kojení Během léčby přípravkem Fludarabin Actavis musí být kojení přerušeno. Není známo, zda se fludarabin vylučuje do lidského mléka. Z předklinických údajů jsou však důkazy, že fludarabin-fosfát anebo jeho metabolity mohou přestupovat z krve matek do mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie posuzující vliv léčby na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Fludarabin Actavis může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože při jeho podávání byly pozorovány únava, slabost, agitovanost, záchvaty a zrakové poruchy. 4.8 Nežádoucí účinky Pro níže uvedené nežádoucí účinky je použita klasifikace systému orgánových tříd MedDRA a dělí se podle frekvence takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až 1/100), vzácné ( 1/ až 1/1000), velmi vzácné ( 1/10 000), neznámá frekvence (z dostupných údajů ji nelze odhadnout). Frekvence často a méně často hlášených nežádoucích účinků a reakcí, které mají jednoznačnější vztah k léku je založena na údajích z klinických studií bez ohledu na kauzální vztah k fludarabin-fosfátu. Vzácné nežádoucí účinky byly zjištěny hlavně podle zkušeností po uvedení přípravku na trh. Byly hlášeny i smrtelné případy jako důsledek závažných nežádoucích účinků. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, horečky, nevolnosti, zvracení a průjmu. Často se vyskytuje únava, slabost, stomatitida, nevolnost, anorexie, otoky, zimnice, periferní neuropatie, poruchy zraku a kožní vyrážky. Při léčbě fludarabinem se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím. 4/10

5 Srdeční poruchy Vzácné: srdeční selhání a arytmie. Poruchy krve a lymfatického systému Hematologické projevy (neutropenie, trombocytopenie a anémie) byly hlášeny u většiny nemocných léčených fludarabin-fosfátem. Myelosuprese může být těžká a mít kumulativní charakter. Dlouhodobý vliv tohoto léčivého přípravku na snížení počtu T-lymfocytů může vést ke zvýšení rizika oportunních infekcí včetně těch, které jsou způsobeny reaktivací latentní virové infekce, například herpes zoster, Epstein-Barrové virus (EBV) nebo progresivní multifokální leukoencefalopatie (viz oddíl 4.4). U pacientů s oslabeným imunitním systémem byl pozorován pozvolný přechod EBV infekce/reaktivace do lymfoproliferativních onemocnění spojených s EBV. Méně časté: Klinicky významné autoimunní projevy (viz bod 4.4). Vzácné: U pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl popsán výskyt myelodysplastického syndromu (MDS). Většina těchto pacientů se podrobila předchozí, současné nebo následné léčbě alkylačními látkami nebo ozařováním. Monoterapie fludarabin-fosfátem není spojena se zvýšeným rizikem pro vývoj MDS. Poruchy nervového systému Časté: periferní neuropatie. Méně časté: zmatenost. Vzácné: kóma, agitovanost a křeče. Oční poruchy Časté: poruchy vidění. Vzácné: neuritida optiku, optická neuropatie a slepota. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: pneumonie. Méně časté: reakce pulmonální hypersenzitivity (plicní infiltráty, pneumonitida, fibróza) spojené s dušností a kašlem. Gastrointestinální poruchy Časté: gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení, průjem, stomatitis a anorexie. Méně časté: gastrointestinální krvácení, související většinou s trombocytopenií. Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: hemoragická cystitis. Poruchy kůže a podkoží Časté: kožní vyrážky. Vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom). Poruchy metabolizmu a výživy Časté: edémy. Méně časté: syndrom z rozpadu nádorové hmoty (tumor lysis syndrome). K této komplikaci může patřit hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypokalcemie, metabolická acidóza, hyperkalemie, hematurie, urátová krystalurie a selhání ledvin. Nástup tohoto syndromu se může ohlásit bolestmi v bederní krajině a hematurií. Změny hladin jaterních a pankreatických enzymů. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: infekce, horečka, únava, slabost, neklid a zimnice. 5/10

6 4.9 Předávkování Podávání vysokých dávek fludarabin-fosfátu bylo spojeno s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, charakteristickou pozdním oslepnutím, kómatem a smrtí. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně. Specifické antidotum při předávkování fludarabin-fosfátem není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a v podpůrné terapii. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ATC kód: L01BB05 Fludarabin Actavis obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirové látky vidarabinu, 9-β-D-arabinofuranosyladeninu (ara-a), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou. Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu α/δ a ε, DNA primázu a DNA ligázu, a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů. Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominantním faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk, které má charakteristiku apoptózy. Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve které se srovnávala léčba fludarabin-fosfátem s chlorambucilem (40 mg/m 2 každé 4 týdny) u 195 a 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabin-fosfátem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % oproti 37,6 % a 14,9 % oproti 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 oproti 12,2 měsícům) a dobu do progrese choroby (17 oproti 13,2 měsícům). Medián přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabin-fosfátem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl). Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů s fludarabin-fosfátem (89,7 %) a léčených chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný. Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u pacientů s fludarabin-fosfátem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489) než u pacientů léčených chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p = 0,0487) u skupiny pacientů léčených fludarabin-fosfátem než u pacientů s chlorambucilem. Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin-fosfát, mají naději, že budou na monoterapii fludarabinfosfátem znovu odpovídat. Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabin-fosfátem a cyklofosfamidem, adriamycinem a prednisonem (CAP) u 208 pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabin-fosfátem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 % a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby fludarabin -fosfátem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin-fosfát) oproti 4 (CAP). 6/10

7 Zpětné analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin-fosfát a CAP ve prospěch CAP. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po rychlé a i po krátkodobé infuzi fludarabin-fosfátu (fludarabin-fosfát, 2F-ara-AMP). 2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo, které se rychle a kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m 2 tělesného povrchu onkologickým pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μm na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4-4,8 μm na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A po několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin. Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m 2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m 2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. P-plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce. Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoezu způsobem závislým na dávce. 2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40-60% intravenózně podané dávky. Studie s 3 H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny. Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu 2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány při mediánu 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μm. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (produkt koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin. Nebyla nalezena jednoznačná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u onkologických pacientů. 7/10

8 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie akutní toxicity, studie s jednorázovými dávkami fludarabin-fosfátu vedly k těžkým symptomům intoxikace nebo úmrtím v dávkách, které jsou asi dva řády nad terapeutickou dávkou. Jak lze u cytotoxické látky očekávat, postiženy byly kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády. Studie systémové toxicity po opakovaném podání fludarabin-fosfátu rovněž prokázaly předpokládané účinky na rychle proliferující tkáně nad prahovou dávkou. Závažnost morfologických projevů rostla s hladinou dávky a trváním podávání léku a pozorované změny byly obecně považované za reverzibilní. Dostupné zkušenosti z terapeutického používání fludarabin-fosfátu v zásadě ukazují na srovnatelný toxikologický profil u člověka, i když u pacientů byly pozorovány i další nežádoucí účinky jako např. neurotoxicita (viz bod 4.8). Výsledky studií embryotoxicity na zvířatech ukázaly na teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu. Vzhledem k malému bezpečnostnímu rozmezí mezi terapeutickými dávkami u zvířat a terapeutickou dávkou u člověka a podle analogie s ostatními antimetabolity, o nichž se předpokládá, že interferují s procesem diferenciace, má terapeutická dávka fludarabin-fosfátu spojitost s příslušným rizikem teratogenních účinků u člověka (viz bod 4.6). Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát indukuje chromozomální aberace při cytogenetické analýze in vitro, což způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid a vede ke zvýšení poměru mikrojader u mikrojaderního testu u potkanů in vivo. Analýzy mutace genů a testu dominantní letality u samců myší však byly negativní. Mutagenní potenciál tak byl prokázán u somatických buněk, avšak u zárodečných buněk nebyl prokázán. Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenity tvoří základ pro podezření na tumorigenní potenciál. Nebyly provedené žádné studie na zvířatech, které by se přímo zabývaly otázkou tumorigenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních nádorů po léčbě fludarabinfosfátem lze ověřit výhradně epidemiologickými údaji. Na základě výsledků pokusů na zvířatech se po intravenózním podání fludarabin-fosfátu nepředpokládá podráždění v místě podání injekce. Ani v případě špatně umístěných injekcí nebyla pozorována významná lokální reakce po paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním podání vodného roztoku obsahujícího 7,5 mg fludarabin-fosfátu/ml. 8/10

9 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol, hydroxid sodný (k úpravě ph). 6.2 Inkompatibility Léčivý přípravek se nesmí míchat s dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu Doba použitelnosti Lahvička před otevřením 2 roky Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění vodou na injekce byla doložena na dobu 8 hodin při teplotě do 25 o C a 7 dní při teplotě do 5 C. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávání po rekonstituci viz bod Druh obalu a velikost balení Lahvička z bezbarvého skla (typ I), bromobutylová pryžová zátka a hliníkový uzávěr s polypropylenovým krytem. Velikosti balení 1 x 50 mg 5 x 50 mg Na trhu ne musí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Rekonstituce Fludarabin Actavis se připraví pro parenterální použití aseptickým přidáním sterilní vody na injekci. Při rekonstituci 2 ml sterilní vody na injekci se má prášek zcela rozpustit během 15 vteřin nebo i dříve. Jeden ml výsledného roztoku bude obsahovat 25 mg fludarabin-fosfátu, 25 mg manitolu a hydroxid sodný na úpravu ph na 7,7. Výsledný produkt má ph v rozmezí 7,2 8,2. Ředění Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (viz bod 4.2). 9/10

10 Kontrola před použitím Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý. Před použitím je nutné ho zrakem prohlédnout. Použít se smí pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic. Pokud má Fludarabin Actavis porušený vnitřní obal, nesmí se použít. Zacházení s přípravkem a jeho likvidace S přípravkem Fludarabin Actavis nesmějí pracovat těhotné ženy. Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami. Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s přípravkem Fludarabin Actavis je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku s pokožkou nebo sliznicemi, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka je nutné oko pečlivě propláchnout velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabin-fosfátu. Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál se musí likvidovat v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/127/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: DATUM REVIZE TEXTU: /10