Léčba chronické lymfocytární leukemie u nemocných vyššího věku a s významnými přidruženými onemocněními

Transkript

1 36 Léčba chronické lymfocytární leukemie u nemocných vyššího věku a s významnými přidruženými onemocněními Martin Šimkovič, Lukáš Smolej IV. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Hradec Králové 4 th Department of Internal Medicine Hematology, Charles University Hospital and Faculty of Medicine V posledních letech se udály významné změny v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL). K pokroku došlo kombinací konvenční chemoterapie s monoklonálními protilátkami. Režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid a rituximab) je nyní zlatým standardem v léčbě mladších a fyzicky zdatných pacientů. Starší a komorbidní nemocní, kteří tvoří většinu CLL populace, nejsou zpravidla schopni podstoupit intenzivní léčbu z důvodu vysokého rizika nepřijatelných nežádoucích účinků. U této skupiny nemocných lze tedy dosud považovat chlorambucil jako hlavní léčebnou volbu. Nízkodávkované fludarabinové režimy stejně jako kombinace chlorambucilu s monoklonálními anti-cd20 protilátkami jsou nyní zkoušeny v randomizovaných klinických studiích. Další léčebné možnosti, u kterých zatím chybí podrobnější data pro skupinu starších a komorbidních nemocných a které musí být přísně individualizovány, představují použití bendamustinu v 1. linii, alemtuzumabu, vysokodávkovaných glukokortikoidů či ofatumumabu v léčbě relapsu/refrakterní CLL. Přidružené choroby, tělesná výkonnost a biologický věk jsou důležitými prognostickými faktory, které ovlivňují rozhodování o volbě léčby. Článek poskytuje přehled současných a budoucích léčebných možností u starších a komorbidních pacientů s CLL. Klíčová slova: chronická lymfocytární leukemie, starší nemocní, přidružené choroby. Therapy of Elderly/Comorbid Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia The management of chronic lymphocytic leukemia (CLL) has recently undergone major changes. The progress was achieved by combining conventional chemotherapy with monoclonal antibodies. Chemoimmunotherapy, FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab) is currently established as a gold standard in younger and physically fit patients. However, elderly and/or comorbid patients, who represent the majority of CLL population, may not benefit from such an intensive approach due to high risk of unacceptable toxicity. Chlorambucil therefore remains the preferred treatment of choice in these patients. Dose-reduced fludarabine-based combinations as well as protocols containing chlorambucil with anti-cd20 monoclonal antibodies are currently evaluated in randomized clinical trials. Further treatment options include bendamustine in 1st line and high-dose glucocorticoids, alemtuzumab or ofatumumab in refractory CLL; however, experience in older/comorbid patients is still limited and the use of these agents has to be strictly tailored. Comorbidity, performance status, biological age are important prognostic factors that influence decision-making process of treament choice. Overview of the current and future possibilities in the treatment of elderly and comorbid patients with CLL is provided in this article. Key words: Chronic lymphocytic leukemia, elderly patients, comorbidity. Onkologie 2013; 7(1): Úvod V posledních letech došlo k významnému pokroku v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL). Od paliativního přístupu, charakterizovaného především použitím chlorambucilu, se léčebný přístup posunul k razantní kombinační chemoimunoterapii na bázi purinových analog a monoklonálních protilátek, které zlepšily přežití pacientů s CLL. Na základě výsledků velkých randomizovaných studií je v současnosti režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid a rituximab) léčbou první volby v první linii i v relapsu pro mladší nemocné v dobrém celkovém stavu (1 3). Většina klinických studií, které se zabývaly účinností fludarabinových režimů, se věnovaly právě mladším nemocným (přehled randomizovaných studií je uveden v tabulce 1). V době diagnózy CLL je věkový medián let (graf 1) a méně než 20 % pacientů je mladších 55 let (4). Z toho jasně vyplývá, že máme jen omezené zkušenosti s účinností a bezpečností fludarabinových režimů u starších/komorbidních pacientů. Starší nemocní a přidružená onemocnění U nemocných, u kterých je indikováno zahájení terapie CLL, musí být hodnocena jejich schopnost podstoupit cytotoxickou léčbu. Důležitými faktory pro toto hodnocení jsou věk, tělesná výkonnost (performance status), přidružená onemocnění, předléčenost, ledvinné funkce a riziko infekcí. Zvláště významný faktor, který ovlivňuje výskyt nežádoucích účinků při léčbě fludarabinem, je postupné snižování clearance kreatininu. Je nutné připomenout, že hodnocení renálních funkcí na základě sérové koncentrace kreatininu může být zavádějící, protože společně se zvyšujícím se věkem dochází k poklesu celkové svalové hmoty a tím sérové koncentrace kreatininu. Graf 1. Věk nemocných s nově zjištěnou CLL Medián 69 % 75 let 29 % let 39 % < 65 let 32 %

2 37 Graf 2. Komorbidity nemocných s nově zjištěnou CLL (16) žádné 11 % závažné 46 % mírné 43 % Pro přesnější odhad ledvinných funkcí je vhodné použít výpočet ClCr podle Cockrofta a Gaulta (12). Ve studii 9011 skupiny CALGB (Cancer and Leukemia Group B) bylo prokázáno, že již ClCr 80 ml/min (nikoliv však věk) byl spojen s vyšší toxicitou fludarabinu v monoterapii (13). Komorbidity jsou spojeny s vyšší úmrtností na nádorová onemocnění (14). Výskyt komorbidit u nemocných s nově zjištěnou CLL je zobrazen v grafu 2. Kratší přežití bylo například prokázáno u těžce komorbidních s maligními lymfomy (15). Na druhou stranu zkušenosti u nemocných s CLL z Mayo Clinic poukázaly, že spíše věk než komorbidity jsou významným faktorem pro celkové přežití (16). Výsledek této studie byl ovšem ovlivněn tím, že komorbidity byly hodnoceny v době stanovení diagnózy a ne až v době zahájení první linie pro CLL, která je často indikována až po několika letech po stanovení diagnózy, mezitím může dojít k rozvoji či zhoršení přidružených chorob. Klinické studie CLL4 s CLL5 německé CLL skupiny zaznamenaly trend ke zkrácení přežití u nemocných se závažnými komorbiditami, a to bez ohledu na jejich stáří (17). Hodnocení závažnosti komorbidit je jedním z hlavních úkolů ve chvíli, kdy se rozhodujeme o volbě léčby. Pro hodnocení funkční zdatnosti a komorbidit můžeme využít funkčního geriatrického vyšetření u onkologických pacientů. Bohužel nemáme k dispozici skórovací systém přímo pro nemocné s CLL. Německá CLL skupina doporučuje používat kumulativní škálu přidružených onemocnění (Cumulative Illness Rating Scale CIRS), kdy hodnotíme počet a závažnost přidružených chorob dle jednotlivých orgánových systémů (18, 19). Celková hodnota skóre nad 6 bodů je hranicí pro odlišení významně komorbidních pacientů. Nevýhodou podobných systémů je, že hodnocení přidružených chorob je ovlivněno subjektivní interpretací. Kvalita života představuje u starších pacientů s CLL velmi důležitý parametr. Terapie nemá schopnost onemocnění vyléčit a naopak může v jejím průběhu dojít k rozvoji závažných nežádoucích účinků. Bohužel kvalita života nebyla v mnohých studiích hodnocena. Data z britské a německé studie CLL4 ukazují, že aktivita CLL vede k citelnému zhoršení kvality života a ke zlepšení dochází až v případě dosažení odpovědi na léčbu (20, 21). CLL je charakterizována velmi heterogenním průběhem, který lze předpovídat na základě stanovení prognostických ukazatelů (např. cytogenetické změny, mutační stav IgVH a mutace p53) (22, 23). Význam prognostických markerů u starších pacientů je omezený, proto nelze mimo studie doporučit provádění těchto většinou finančně náročných vyšetření u nemocných neschopných podstoupit intenzivní chemoimunoterapii. Léčebné možnosti Lékem volby pro starší a významně komorbidní nemocné s CLL je dosud alkylační látka chlorambucil, která je k dispozici již od 50. let dvacátého století. Zatím žádný jiný léčebný režim neprokázal vyšší účinnost u této skupiny nemocných. Používá se několik dávkovacích režimů: a) nízkodávkovaný: 0,1 mg/kg kontinuálně, b) pulzní: 0,4 mg/kg á 14 dní s postupným zvýšením na 0,8 mg/kg po dobu, max. 12 měsíců, c) britské studie užívají dávkování 10 mg/m 2 den 1 7, celkově max. 12 cyklů po 28 dnech, d) CALGB používá 40mg/m 2 1x měsíčně. Celková léčebná odpověď a doba do progrese se pohybuje v různých studiích v rozmezí % a 9 20 měsíců, a to v závislosti na pacientské populaci (věk, stadia onemocnění atd.). Dosažení kompletní remise je vzácné. Porovnání jednotlivých dávkovacích schémat chlorambucilu v randomizované studii není k dispozici. Historické porovnání naznačuje, že vyšší dávky chlorambucilu na cyklus mohou mít vyšší účinnost. Dosud největší randomizovaná studie cílená na populaci starších nemocných byla studie CLL- 5 německé CLL skupiny (24). Bylo zařazeno 193 dosud neléčených nemocných starších 65 let (věkový medián 70 let), kteří byli randomizováni mezi monoterapii fludarabinem (25 mg/m 2, den 1 5 i. v. á 28 dní, max. 6 cyklů) s pulzním chlorambucilem (0,4 mg/kg s postupným zvýšením na 0,8 mg/kg, á 14 dní po dobu 12 měsíců). Léčba fludarabinem sice vedla k vyššímu počtu léčebných odpovědí, a to včetně kompletních remisí (ORR, 72 vs. 51%, p=0,003; CR 7 vs. 0 %, p = 0,011), ale nebylo zaznamenáno prodloužení doby do progrese (PFS) u nemocných léčených fludarabinem (PFS 19 vs. 18 měsíců, p = 0,7). Dokonce byl pozorován trend ke kratšímu přežití po fludarabinu (46 vs. 64 měsíců, p = 0,15), což bylo pravděpodobně způsobeno nižším počtem následných léčeb ve skupině s fludarabinem po progresi onemocnění (50 vs. 77 %, p = 0,006). Na základě výsledků této studie je německou CLL skupinou nadále doporučován chlorambucil jako léčebný standard pro starší nemocné. Subanalýza britské studie CLL4 prokázala naopak vyšší účinnost kombinace fludarabinu s cyklofosfamidem proti monoterapii chlorambucilem (7). Režim FC překvapivě nevedl k vyššímu výskytu infekčních komplikací. Studie umožňovala sice zařadit i starší nemocné (30 % pacientů ve věku 70 let), ale studie nebyla designována na populaci starších nemocných s CLL a nejsou k dispozici data týkající se přidružených onemocnění. Fakt, že až polovina nemocných nedosáhne léčebné odpovědi při použití chlorambucilu v 1. linii a PFS se zpravidla pohybuje mezi 1 2 roky, nás nutí hledat režimy s vyšší účinností. Fludarabinové režimy se sníženými dávkami Léčebná odpověď režimů FC a FCR u pacientů ve věku let v dobrém stavu je srovnatelná s výsledky terapie mladších nemocných (2, 7) a naopak plnodávkovaná terapie je spojena s nižší léčebnou odpovědí u starších pacientů se závažnými přidruženými chorobami (25). Léčba FC a FCR u této skupiny nemocných je spojena s výraznou myelotoxicitou (stupeň 3/4 u 60 % v léčbě FC a 82 % pacientů v léčbě FCR) a závažnými infekcemi (42 a 22 %). Tyto komplikace vedou k nutnosti předčasného ukončení terapie s mediánem počtu podaných cyklů 2 pro FC a 3 pro FCR (26). Izraelská CLL skupina se věnovala záchranné léčbě fludarabinovými režimy 82 pacientů s CLL (> 45 % starších 65 let, věkový medián 70 let). U starších pacientů byla nejenom výrazně horší léčebná odpověď (ORR/CR 59/0 vs. 80/20 %), ale hlavně byla přítomna nepřijatelná toxicita (závažné infekce 44 %, febrilní neutropenie 25 % a hospitalizace pro infekty u 63 % pacientů). Původně plánovanou léčbu dokončilo pouze 31 % nemocných (27). Logickým konceptem, jak předejít takto nepříznivému průběhu léčby u starších/komorbidních pacientů s CLL, je snížení dávek chemoterapie ve snaze o zachování přijatelné účinnosti režimu a snížení výskytu toxicity. Výsledky pilotních prací s redukovanými fludarabinovými režimy jsou uvedeny v tabulce 2. Režim FCR Lite (fludarabin 20 mg/m 2, i. v., cyklosfamid 150 mg/m2 i. v. den 1 3) společně s dvojnásobnou dávkou rituximabu (500 mg/m 2 D1 ad14 každého cyklu) s následnou udržova ; 7(1) Onkologie

3 38 Tabulka 1. Věk nemocných s CLL v klinických studiích Autor Rok Design Medián věku Odkaz Rai 2000 F vs CLB vs F+CLB 64/62/63 5 Eichhorst 2006 FC vs F 58/59 6 Catovsky 2007 FC vs F 64/65 7 Flinn 2007 FC vs F 61/61 8 Hillmen 2007 Cam vs CLB 59/60 9 Knauf 2009 B vs CLB 64/64 10 Hallek 2009 FCR vs FC 61/61 2 Robak 2010 FCR vs FC 62/63 3 Robak 2010 FC vs CC 59/58 11 F fludarabin; CLB chlorambucil; FC fludarabin + cyklofosfamid; Cam alemtuzumab; B bendamustin; FCR fludarabin + cyklofosfamid + rituximab; CC cladribin + cyklofosfamid Tabulka 2. Nízkodávkované fludarabinové režimy Autor Rok n Věk Design Režim ORR/CR (%) cí terapií rituximabem (500 mg/m2 á 3 měsíce po 2 roky) vedl k velmi slibným výsledkům. U 49 neléčených pacientů s CLL bylo dosaženo výborných léčebných odpovědí (ORR/CR 100/85 %) a u 7 z 8 nemocných v CR bylo dosaženo negativity minimální reziduální nemoci. Toxicita režimu byla přijatelná (stupeň 3/4 neutropenie pouze v 12 % cyklů). Nejednalo se však o starší nemocné (medián věku 58 let), velká část nemocných byla v intermediárních stadiích, převažoval výkonnostní stav dle ECOG 0 či 1 a data týkající se přidružených onemocnění nejsou k dispozici. Proto nelze ani tyto výsledky extrapolovat na starší či komorbidní pacienty. Nízkodávkovaný protokol FCR se standardní dávkou rituximabu využívá pro léčbu starších či komorbidních nemocných i česká CLL skupina. Cílem projektu Q-lite je posouzení účinnosti a bezpečnosti nízkodávkovaného fludarabinového režimu u starších/komorbidních nemocných s CLL/SLL v 1. linii či relapsu. Oproti standardnímu režimu FC jsou dávky fludarabinu sníženy na 50 % a cyklofosafamidu na 60 % (fludarabin 12 mg/ m 2 i. v. nebo 20 mg/m 2 p. o. D1 3, cyklofosfamid 150 mg/m2 i. v. nebo p. o. D1 3); dávka rituximabu je obvyklá (500 mg/m 2 i. v. D1, v 1. cyklu 375 mg/ m 2 i. v. D1). Průběžné výsledky u 145 pacientů (věkový medián 69 let, medián CIRS 4,5, medián clearance kreatininu 67 ml/min, 50% léčba v 1. Neutropenie Další nežádoucí účinky Bocchia R/R + N FCE 81/36 43% teplota nejasného původu 26 % Marotta R/R FC 85/15 20% 1 infekce stupně IV, 1 syndromu nádorového rozpadu Forconi N FC 100/62 21% - 30 Forconi R/R FC 84/25 25% 2 pneumonie 30 Odkaz F fludarabin; FC fludarabin + cyklofosfamid; FCE fludarabin + cyklofosfamid + epirubicin; R/R relaps/ refrakterní; N neléčení; ORR celková léčebná odpověď; CR kompletní remise linii) naznačují slibnou účinnost (ORR/CR 81/43 % v první linii; 69/35 % v léčbě relapsu) a přijatelnou toxicitu (infekce stupně 3/4 u 10 % pacientů) (31). Medián sledování byl 13 měsíců, a proto ještě nebyla k dispozici data ohledně kvality života, období bez progrese a celkového přežití. Klinická studie CLL5 australsko-asijské CLL skupiny (CLL Australasian Research Consortium) se zabývá porovnáním režimu FR, plnodávkovaného FCR s nízkodávkovaným FCR (fludarabin 24 mg/m 2 a cyklofosfamid 150 mg/m 2 perorálně v den 1 3, rituximab ve standardních dávkách pro CLL) u nemocných > 65 let s neléčenou CLL. Průběžné výsledky ukazují výbornou účinnost (ORR pro všechny tři skupiny dohromady 92 %) (32). Z důvodu toxicity léčebného režimu (neutropenie a infekce stupně 3/4 u 41 %, 14 % pacientů) byla u 40 % pacientů léčba předčasně ukončena. Vyšší věk a hodnota CIRS nebyly spojeny s výskytem závažné toxicity. Léčebné odpovědi v jednotlivých ramenech studie však zatím nejsou k dispozici. Bendamustin sice není novým lékem (byl vyvinut v Německé demokratické republice v 60. letech 20. století), ale spolehlivá data o jeho účinnosti u lymfoproliferací byla získána až v posledních letech. Jedná se o cytostatikum, které má vlastnosti alkylační látky a pravděpodobně také purinového analoga. Na základě randomizované studie, ve které byla prokázána významně vyšší účinnost bendamustinu (100 mg/m 2 á 28 dní, max. 6 cyklů) v porovnání s chlorambucilem (0,8 mg/kg á 28 dní, max. 6 cyklů) u neléčených nemocných s CLL (ORR/CR 68/31 vs. 31/2 %, PFS 22 vs. 8 měsíců), je bendamustin schválen pro léčbu CLL 1. linie u nemocných nevhodných k fludarabinovému režimu (10). Bezpečnostní profil bendamustinu je sice příznivý (závažně infekce pouze u 13 % pacientů), a tím i potenciálně vhodný pro starší/komorbidní, ale zatím chybí přesvědčivá data o jeho bezpečnosti a účinnosti u starších nemocných s přidruženými chorobami. Léčba relapsu u fludarabin refrakterních pacientů Na základě mezinárodních doporučení je postupem volby léčba stejným režimem jako v době indukce, a to za předpokladu, že došlo k relapsu za více než 12 měsíců po monoterapii chlorambucilem či fludarabinem a za více než 24 měsíců v případě FC, FCR. Obtížnou kapitolou a nedostatečně prozkoumanou je léčba starších/komorbidních pacientů s refrakterní CLL. Léčba alemtuzumabem (anti-cd52 protilátka) je schválena pro léčbu fludarabin refrakterní CLL, kdy i u těžce předléčených pacientů lze dosáhnout částečné léčebné odpovědi (ORR 33 % a CR 2 %) (33). Pro obavy ze závažné toxicity a pro nedostatek dat o účinnosti je použití u starších/komorbidních pacientů s CLL problematické a je nutné je posuzovat přísně individuálně. Další léčebnou možností u refrakterní CLL je plně humánní monoklonální anti-cd20 protilátka ofatumumab, která je schválena pro léčbu dvojitě refrakterní CLL (selhání léčby fludarabinem i alemtuzumabem). U nemocných refrakterních na fludarabin i alemtuzumab bylo dosaženo ORR 51 % (u fludarabinrefrakterních nemocných s masivní lymfadenopatií 44 %), s mediánem PFS 5,5 měsíce v obou skupinách a mediánem OS 14,2, resp. 17,4 měsíce (34). Studie nicméně nebyla cílená na populaci starších pacientů (méně než 11 % pacientů > 70 let). Léčba vysokodávkovanými glukokortikoidy (např. kombinace rituximab-methylprednisolon či rituximab-dexametazon) je účinná u relabované/refrakterní CLL (ORR %) včetně nemocných s masivní lymfadenopatií. U některých nemocných s poruchou signální dráhy p53 je ale limitujícím faktorem častý výskyt zá važných infekcí (29 32 %) a krátká doba do progrese (6 7 měsíců) (35, 36). Proto je též zapotřebí více dat specifických pro komorbidní nemocné vyššího věku. Další léčebné možnosti Mezi nové možnosti léčby CLL patří podání lenalidomidu. Jedná se o léčebný přípravek, který ovlivňuje mikroprostředí kostní dřeně a lymfatic-

4 39 kých uzlin. Jeho účinnost byla zkoušena u 60 neléčených pacientů s CLL (věk 65 let; medián 72 let) (37). K snížení rizika rozvoje závažného syndromu rozpadu nádoru a vzplanutí nádoru ( tumor flare ) byla zvolena vstupní dávka 5 mg denně s možností postupného navyšování až na cílovou dávku 25 mg lenalidomidu denně. Léčba byla podávána až do progrese onemocnění. Léčebné výsledky byly slibné (ORR/CR 65/10 %; PFS v 2 letech 60 %) s přijatelnou toxicitou (neutropenie stupně III/IV v 34 % cyklů; závažné infekce a febrilní neutropenie u 12 % pacientů; nevyskytl se závažný průběh syndromu rozpadu nádoru a vzplanutí nádoru). Aktuálně probíhá velká randomizovaná studie 3. fáze, která porovnává monoterapii chlorambucilem proti monoterapii lenalidomidem u starších neléčených pacientů (38). Jinou možností, jak zvýšit účinnost léčby CLL by mohlo být využití anti-cd20 protilátek druhé generace, které se liší od rituximabu ve schopnosti vykazovat cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC) a buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC) a způsobovat reorganizaci CD20 molekuly s tvorbou lipidových raftů (39, 40). Jedná se například o obinutuzumab (GA101), který je v současnosti zkoumám v randomizované studii třetí fáze u starších neléčených nemocných s CLL. V této studii je porovnávána monoterapie chlorambucilem proti kombinacím chlorambucilu s obinutuzumabem nebo rituximabem (41, 42). Účinností kombinace ofatumumabu s chlorambucilem proti monoterapii chlomrambucilem se zabývá jiná randomizovaná studie třetí fáze (43). Závěr Nemocní s CLL a závažnými přidruženými chorobami či vysokého věku byli po dlouhou dobu zařazováni do klinických studií ve velmi malém počtu. Proto jsou dosud omezená data týkající se této skupiny pacientů. V současnosti se tento trend obrátil a probíhá celá řada studií, které by mohly přinést zlepšení léčebných výsledků. Zejména nadějné jsou kombinace chlorambucilu s monoklonálními protilátkami či využití lenalidomidu. Uplatnění lze očekávat i od fludarabinových režimů s redukcí dávek. Dokud nebudou k dispozici výsledky z těchto studií, bude rozhodování o léčbě u těchto nemocných obtížné. Vždy musíme pečlivě posoudit nejen rozsah či převažující typ postižení při CLL (selhání kostní dřeně vs. masivní organomegalie apod.), ale také výkonnostní stav, komorbidity a přání nemocného a léčbu individualizovat. V běžné praxi zůstává nadále léčebným standardem pro starší a komorbidní nemocné s CLL monoterapie chlorambucilem. Výsledky léčby chlorambucilem však nejsou uspokojivé, proto je nutné věnovat pozornost i možnému zařazení nemocného do klinických studií. Poděkování: Práce byla podpořena výzkumným záměrem P37/08/400 Univerzity Karlovy v Praze, Lékařské fakulty v Hradci Králové a grantem IGA NT/13412 Ministerstva zdravotnictví ČR. Literatura 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Dohner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, Hensel M, Hopfinger G, Hess G, von Grunhagen U, Bergmann M, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J, Afanasiev BV, Larratt L, Geisler CH, Montillo M, Zyuzgin I, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Altekruse S, Kosary C, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, et al: SEER Cancer Statistics Review (Vintage 2009 Populations). National Cancer Institute, Bethesda, MD, seer.cancer.gov. 5. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jager U, Bergmann M, Stilgenbauer S, Schweighofer C, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: Catovsky D, Richards S, Matutes E, Oscier D, Dyer MJ, Bezares RF, Pettitt AR, Hamblin T, Milligan DW, Child JA, Hamilton MS, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, Dewald GW, Bennett JM, Paietta EM, Hussein MA, Appelbaum FR, Larson RA, Moore DF, Jr., Tallman MS. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25: Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, Jaksic B, Dmoszynska A, Wu J, Sirard C, Mayer J. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, Juliusson G, Postner G, Gercheva L, Goranov S, Becker M, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J, Stella-Holowiecka B, Konopka L, Ceglarek B, Warzocha K, Seferynska I, Piszcz J, Calbecka M, Kostyra A, et al. Comparison of cladribine plus cyclophosphamide with fludarabine plus cyclophosphamide as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: a phase III randomized study by the Polish Adult Leukemia Group (PALG-CLL3 Study). J Clin Oncol 2010; 28: Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: Martell RE, Peterson BL, Cohen HJ, Petros WP, Rai KR, Morrison VA, Elias L, Shepherd L, Hines J, Larson RA, Schiffer CA, et al. Analysis of age, estimated creatinine clearance and pretreatment hematologic parameters as predictors of fludarabine toxicity in patients treated for chronic lymphocytic leukemia: a CALGB (9011) coordinated intergroup study. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 50: Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I, Grove L, Spitznagel EL, Jr. Prognostic importance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA 2004; 291: Janssen-Heijnen ML, van Spronsen DJ, Lemmens VE, Houterman S, Verheij KD, Coebergh JW. A population-based study of severity of comorbidity among patients with non- -Hodgkin s lymphoma: prognostic impact independent of International Prognostic Index. Br J Haematol 2005; 129: Thurmes P, Call T, Slager S, Zent C, Jenkins G, Schwager S, Bowen D, Kay N, Shanafelt T. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2008; 49: Cramer P, Goede V, Jenke P, Busch R, Hallek M, Eichhorst B. Impact of Different Chemotherapy Regimen in Comorbid Patients with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia: Metaanalysis of Two Phase-III-Trials of the German CLL Study Group. ASH Annual Meeting Abstracts 2006; 108: Extermann M, Overcash J, Lyman GH, Parr J, Balducci L. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998; 16: Miller MD, Paradis CF, Houck PR, Mazumdar S, Stack JA, Rifai AH, Mulsant B, Reynolds CF, 3 rd. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res 1992; 41: Else M, Smith AG, Cocks K, Richards SM, Crofts S, Wade R, Catovsky D. Patients experience of chronic lymphocytic leukaemia: baseline health-related quality of life results from the LRF CLL4 trial. Br J Haematol 2008; 143: Eichhorst BF, Busch R, Obwandner T, Kuhn-Hallek I, Herschbach P, Hallek M. Health-related quality of life in younger patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine plus cyclophosphamide or fludarabine alone for first-line therapy: a study by the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2007; 25: Eichhorst BF, Busch R, Obwandner T, Kuhn-Hallek I, Herschbach P, Hallek M. Health-related quality of life in younger patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine plus cyclophosphamide or fludarabine alone for first-line therapy: a study by the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2007; 25: Dohner H, Stilgenbauer S, James MR, Benner A, Weilguni T, Bentz M, Fischer K, Hunstein W, Lichter P. 11q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood 1997; 89: Eichhorst B, Goede V, Hallek M. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2009; 50: Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, Stauch M, Bergmann MA, Ritgen M, Kranzhofer N, Rohrberg R, Soling U, Burkhard O, Westermann A, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114: Tam CS, O Brien S, Wierda W, Kantarjian H, Wen S, Do KA, Thomas DA, Cortes J, Lerner S, Keating MJ. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: Ferrajoli A, O Brien S, Wierda W, et al. Treatment of patients with CLL 70 years old and older: a single center experience of 142 patients. Leuk Lymphoma 2005; 46(Suppl 1): S86 (abstract P95) ; 7(1) Onkologie

5 Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, Rahimi-Levene N, Lugassy G, Shpilberg O, Polliack A, Berrebi A. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2003; 44: Bocchia M, Bigazzi C, Marconcini S, Forconi F, Marotta G, Algeri R, Lauria F. Favorable impact of low-dose fludarabine plus epirubicin and cyclophosphamide regimen (FLEC) as treatment for low-grade non-hodgkin s lymphomas. Haematologica 1999; 84: Marotta G, Bigazzi C, Lenoci M, Tozzi M, Bocchia M, Lauria F. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica 2000; 85: Forconi F, Fabbri A, Lenoci M, Sozzi E, Gozzetti A, Tassi M, Raspadori D, Lauria F. Low-dose oral fludarabine plus cyclophosphamide in elderly patients with untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic Leukaemia. Hematol Oncol 2008; 26: Smolej L, Brychtova Y, Spacek M, et al. Low-dose FCR in the treatment of elderly/comorbid patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/ SLL): updated results of project Q-Lite by Czech CLL Study Group. Haematologica 2012; 97: Mulligan SP, Devinder SG, Turner P, et al. A Randomised Dose De-Escalation Safety Study of Oral Fludarabine, ±Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR) As First-Line Therapy of Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Aged 65 Years End of Recruitment Analysis of Response and Toxicity of the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) and CLL Australian Research Consortium (CLLARC) CLL5 Study. ash/2012/webprogram/paper50802html; Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hillmen P, Byrd J, Albitar M, Brettman L, Santabarbara P, Wacker B, Rai KR. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99: Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, Robak T, Furman RR, Hillmen P, Trneny M, Dyer MJ, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, Zent CS, Schwager SM, Van Dyke DL, Jelinek DF, Kay NE, Shanafelt TD. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leuk Lymphoma 2007; 48: Smolej L. The role of high-dose corticosteroids in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21: Badoux XC, Keating MJ, Wen S, Lee BN, Sivina M, Reuben J, Wierda WG, O Brien SM, Faderl S, Kornblau SM, Burger JA, et al. Lenalidomide as initial therapy of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 118: National Cancer Institute: Registry of clinical trials. Dostupné na term=lenalidomide&rank= Glennie MJ, French RR, Cragg MS, Taylor RP. Mechanisms of killing by anti-cd20 monoclonal antibodies. Mol Immunol 2007; 44: Cragg MS, Glennie MJ. Antibody specificity controls in vivo effector mechanisms of anti-cd20 reagents. Blood 2004; 103: National Cancer Institute: Registry of clinical trials. Dostupné na term=cll11&rank= Goede V, Fischer K, Busch R, Jaeger U, Dilhuydy MS, Wickham N, De Guibert S, Ritgen M, Langerak AW, Bieska G, Engelke A, et al. Chemoimmunotherapy with GA101 plus chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidity: results of the CLL11 (BO21004) safety run-in. Leukemia National Cancer Institute: Registry of clinical trials. Dostupné na term=complement+cll&rank=2. MUDr. Martin Šimkovič IV. interní hematologická klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581, Hradec Králové 5 simkovicm@gmail.com