Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls246485/2012

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls246485/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Bonissa 0,03 mg/2 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,030 mg a chlormadinoni acetas 2 mg. Pomocná látka: Jedna potahovaná tableta obsahuje 65,37 mg monohydrátu laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Kulaté, růžové potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hormonální antikoncepce. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování potahovaných tablet Každý den ve stejnou dobu musí být užita jedna tableta (nejlépe večer) po dobu 21 po sobě následujících dnů, potom nastává sedmidenní přestávka, kdy se tablety neužívají; během 2-4 dnů po užití poslední tablety by se mělo objevit krvácení z vysazení podobné menstruaci. Po sedmidenním období bez užívání tablet by medikace měla pokračovat užíváním dalšího balení přípravku Bonissa, bez ohledu na to, zda krvácení ustalo. Potahovaná tableta by měla být vytlačena z blistru z takového místa, které odpovídá označením danému dni v týdnu, spolknuta celá, v případě potřeby s malým množstvím tekutiny. V každodenním užívání potahovaných tablet se pokračuje ve směru šipky. Začátek užívání potahovaných tablet Nebyla užívána žádná hormonální antikoncepce (v průběhu posledního menstruačního cyklu) První potahovaná tableta by měla být užita v první den přirozeného menstruačního cyklu, t.j. první den krvácení další menstruace. Je-li první tableta užita první den menstruace, antikoncepční účinek začíná první den užívání a trvá také i v sedmidenní přestávce bez medikace. První potahovaná tableta může být užita také den menstruace, bez ohledu na to, zda krvácení skončilo či ne. V takovém případě musí být prvních sedm dnů užívání použita doplňková bariérová metoda antikoncepce. Jestliže menstruace začne o více než 5 dnů dřív, měla by být žena instruována, aby počkala se začátkem užívání přípravku Bonissa do začátku další menstruace. 1/14

2 Přechod z jiné hormonální antikoncepce na přípravek Bonissa Přechod z jiné kombinované hormonální antikoncepce Žena začne užívat přípravek Bonissa následující den po obvyklé sedmidenní přestávce bez tablet nebo po poslední placebo tabletě předchozí kombinované hormonální antikoncepce. Přechod z tablet obsahujících pouze progesteron ( POP ) První potahovaná tableta přípravku Bonissa se má užít následující den po ukončení užívání přípravku obsahujícího pouze progesteron. Během prvních sedmi dnů je nutné používat doplňkové bariérové metody antikoncepce. Přechod z injekční hormonální antikoncepce nebo implantátu Podávání přípravku Bonissa lze zahájit v den odstranění implantátu nebo v den, kdy byla plánována injekce. Během prvních sedmi dnů je nutné používat doplňkové bariérové metody antikoncepce. Po spontánním nebo umělém potratu v prvním trimestru Po samovolném nebo umělém potratu v prvním trimestru je možno podávání přípravku Bonissa zahájit ihned. V tomto případě žádná další antikoncepční opatření nejsou nutná. Po porodu nebo spontánním potratu nebo umělém potratu v druhém trimestru Po narození dítěte lze ženě, která nekojí, začít přípravek podávat dnů po porodu a v tomto případě není žádná doplňková bariérová metoda antikoncepce nutná. Jestliže je podávání zahájeno za více než za 28 dní po narození dítěte, je během prvních sedmi dnů nutné používat doplňkové bariérové metody antikoncepce. Jestliže již měla žena pohlavní styk, je nutné vyloučit těhotenství nebo musí žena se začátkem užívání vyčkat do začátku příští menstruace. Kojení (viz bod 4.6) Přípravek Bonissa se nemá kojícím ženám podávat. Přerušení podávání přípravku Bonissa Po vysazení přípravku Bonissa se první cyklus může přibližně o jeden týden opozdit. Nepravidelné užívání tablet Jestliže žena zapomene užít potahovanou tabletu a učiní tak do 12-ti hodin, žádná další antikoncepční opatření nejsou nutná. Žena by měla pokračovat v užívání potahovaných tablet jako obvykle. Jestliže od doby obvyklého podání tablety uplyne více než 12 hodin, spolehlivost antikoncepčního účinku přípravku může být snížena. Opatření při zapomenutí užití tablety se řídí následujícími základními dvěma pravidly 1. užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů 2/14

3 2. k dosažení adekvátní suprese hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy je nezbytné sedmi denní nepřetržité užívání tablet Poslední zapomenutá tableta by měla být užita okamžitě, a to i v případě, že to znamená užití dvou tablet najednou. Další potahované tablety se užívají jako obvykle. Navíc je třeba po dobu následujících 7 dnů používat další bariérové antikoncepční prostředky, např. kondom. Pokud byla tableta vynechána v prvním týdnu cyklu a zároveň v předcházejících 7 dnech před zapomenutím tablety (včetně přestávky bez tablet) došlo k pohlavnímu styku, je třeba mít na paměti, že mohlo dojít k otěhotnění. Čím více tablet je zapomenuto a čím je toto vynechání medikace blíže k pravidelné přestávce intervalu bez tablet, tím vyšší je riziko otěhotnění. Jestliže současné balení obsahuje méně než 7 tablet, užívání dalšího balení přípravku Bonissa musí začít hned po dokončení užívání současného balení., tj. mezi baleními nesmí být žádná přestávka. Normální krvácení z vysazení se pravděpodobně neobjeví dříve, než je spotřebováno druhé balení; avšak často se během užívání tablet objeví špinění nebo krvácení uprostřed cyklu. Jestliže se krvácení z vysazení neobjeví po využívání druhého balení, pak musí být proveden těhotenský test. Doporučení v případě zvracení nebo průjmu Jestliže se během 4 hodin po podání tablet objeví zvracení nebo dojde k rozvoji těžkého průjmu, vstřebávání může být neúplné a není dále zaručena spolehlivá antikoncepce. V takovém případě by měla být dodržena doporučení z odstavce Nepravidelné užívání tablet (viz výše). Užívání přípravku Bonissa by mělo pokračovat. Jak oddálit krvácení z vysazení Pokud chce žena oddálit krvácení, pokračuje v užívání následujícího balení přípravku Bonissa bez intervalu přerušení užívání tablet. Oddálení může trvat dle potřeby až do konce následujícího balení. Během této doby může dojít ke špinění nebo krvácení. Po 7denní přestávce bez tablet se pak pokračuje v pravidelném podávání přípravku Bonissa. Pokud chce žena posunout cyklus na jiný den v týdnu, než na který cyklus vychází dle současného schématu, doporučuje se zkrátit následující interval bez tablet o tolik dní, kolik je potřeba. Čím kratší je interval bez tablet, tím je pravděpodobnější, že nedojde ke krvácení z vysazení a může se vyskytnout špinění nebo krvácení v průběhu užívání následujícího balení (podobně jako v případě oddálení krvácení z vysazení). 4.3 Kontraindikace Kombinovaná perorální antikoncepce (KPA) se nesmí užívat v případech níže popsaných onemocnění. Pokud se v průběhu podávání přípravku Bonissa objeví některá z následujících onemocnění, musí být tento léčivý přípravek ihned vysazen: arteriální nebo venózní trombóza v současné nebo předchozí anamnéze (např. hluboká žilní trombóza, pulmonální embolizace, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) prodromální nebo první známky trombózy, tromboflebitidy nebo příznaky embolie (např. tranzitorní ischemická ataka, angina pectoris) plánovaná operace (nejméně 4 týdny předem) a v obdobích imobilizace, např. po úrazech (např. fixace po úraze) diabetes mellitus s vaskulárními změnami dekompenzovaný diabetes nekompenzovaná hypertenze nebo signifikantní zvýšení krevního tlaku (hodnoty trvale přesahují 140/90 mm Hg) vrozená nebo získaná predispozice k venózní nebo arteriální trombóze, jako je APC rezistence, deficit antitrombinu III, deficit C-proteinu, deficit S-proteinu, hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové (ACA) protilátky, lupus antikoagulans (LA)) 3/14

4 hepatitida, žloutenka, poruchy jaterních funkcí do doby návratu nálezů jaterních testů k normálním hodnotám generalizovaný pruritus, cholestáza, zejména v průběhu předchozího těhotenství nebo terapie estrogeny Dubin-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom, poruchy průtoku žluče jaterní tumory, i v anamnéze silné bolesti v epigastriu, zvětšení jater, nebo příznaky intraabdominální hemoragie (viz bod 4.8) první nebo opětovný výskyt porfyrie (všech tří forem, zejména získané porfyrie) přítomnost maligních nádorů, hormonálně senzitivních nebo jejich výskyt v anamnéze, např. prsu nebo dělohy těžké poruchy lipidového metabolizmu pankreatitida v současné nebo předchozí anamnéze, je-li spojena s těžkou hypertriglyceridémií první výskyt migrenózních bolestí hlavy nebo častější výskyt neobvykle silných bolestí hlavy migréna s fokálními neurologickými příznaky v anamnéze ( migraine accompagnée ) akutní senzorické poruchy, např. zrakové nebo sluchové poruchy motorické poruchy (zejména paréza) zvýšení četnosti epileptických záchvatů těžká deprese otoskleróza, která se při předchozích graviditách zhoršila neobjasněná amenorea hyperplazie endometria neobjasněné krvácení z genitálií hypersenzitivita na chlormadinon-acetát, ethinylestradiol nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Jeden závažný rizikový faktor nebo vícečetné rizikové faktory venózní nebo arteriální trombózy mohou znamenat kontraindikaci (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Kouření zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků kombinované perorální antikoncepce (KPA). Riziko se zvyšuje s věkem a počtem cigaret a je velmi zřetelné u žen nad 35 let. Ženy nad 35 let, které kouří, by měly používat jiné antikoncepční metody. Užívání KPA je spojeno se zvýšeným rizikem různých závažných onemocnění jako je infarkt myokardu, tromboembolizmus, cévní mozková příhoda nebo jaterní nádory. Další rizikové faktory jako je hypertenze, hyperlipidémie, obezita a diabetes výrazně zvyšují riziko morbidity a mortality. Je-li přítomno jedno z následujících onemocnění/rizikových faktorů je nutné zvážit přínos používání přípravku Bonissa oproti rizikům a před začátkem podávání potahovaných tablet toto se ženou prodiskutovat. Pokud se tyto rizikové faktory nebo onemocnění rozvinou nebo prohloubí v průběhu podávání, žena by se měla poradit se svým lékařem. Lékař by pak měl rozhodnout, zda bude podávání přerušeno. Tromboembolické onemocnění a jiná vaskulární onemocnění Výsledky epidemiologických studií ukazují, že existuje vztah mezi podáváním perorální antikoncepce a zvýšeným rizikem venózních nebo arteriálních tromboembolických onemocnění např. infarktu myokardu, apoplexie, hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Tyto příhody jsou vzácné. 4/14

5 U žen, kterým je podávána kombinovaná perorální antikoncepce (KPA) je zvýšené riziko venózního tromboembolizmu (VTE) ve srovnání s ženami, kterým podávána není. Toto zvýšené riziko VTE je nejvyšší během prvního roku podávání kombinované perorální antikoncepce. Toto zvýšené riziko je menší než riziko VTE spojené s těhotenstvím, jehož předpokládaná frekvence je 60 případů na těhotenství. V 1-2% končí VTE úmrtím. Není známo, jak přípravek Bonissa ovlivňuje riziko VTE ve srovnání s jinými kombinovanými perorálními antikoncepčními přípravky. Riziko venózního tromboembolizmu při podávání KPA se zvyšuje spolu s: zvyšujícím se věkem pozitivní rodinnou anamnézou (venózní tromboembolická choroba u jednoho ze sourozenců nebo rodičů v relativně mladém věku). Při podezření na vrozené predispozice je vhodné poslat ženu na odborné vyšetření před tím, než je o podávání KPA rozhodnuto dlouhotrvající imobilizací (viz bod 4.3) obezitou ( BMI >30 kg/m 2 ). Riziko arteriálního tromboembolizmu zvyšuje: přibývající věk kouření dyslipoproteinémie obezita (BMI >30 kg/m 2 ) hypertenze onemocnění srdečních chlopní fibrilace síní pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolizmus u jednoho ze sourozenců nebo rodičů v relativně mladém věku). Při podezření na vrozené dispozice, je vhodné poslat ženu na odborné vyšetření před tím, než je o podávání KPA rozhodnuto. Další onemocnění, která ovlivňují krevní oběh, jsou diabetes mellitus, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie. Při zvažování poměru přínos/riziko by mělo být pamatováno na to, že přiměřená léčba výše zmíněných onemocnění může riziko trombózy snížit. Je nutné mít na zřeteli zvýšené riziko tromboembolických příhod v šestinedělí. Zatím nebylo dosaženo konsensu ohledně otázky, zda existuje souvislost mezi superficiální tromboflebitidou a/nebo varixy a etiologií žilního tromboembolizmu. Možné příznaky venózní nebo arteriální trombózy jsou: bolest a/nebo otok končetiny náhlá krutá bolest na hrudi, bez ohledu na to, zda se šíří do levé paže či ne náhlá dušnost, náhlý kašel z neznámého důvodu nečekaně silná a dlouhotrvající bolest hlavy částečná nebo úplná ztráta zraku, diplopie/poruchy řeči nebo afázie závratě, kolaps, v některých případech fokální epileptické záchvaty náhlá slabost nebo poruchy citlivosti na jedné polovině těla nebo jeho části motorické poruchy akutní bolest břicha 5/14

6 Uživatelky KPA musí být informovány o tom, že v případě výskytu možných příznaků trombózy musí vyhledat lékaře. Při podezření nebo potvrzení trombózy musí být podávání přípravku Bonissa ukončeno. Zvýšení četnosti nebo závažnosti migrény v průběhu podávání KPA (což mohou být prodromy cévní mozkové příhody) může být důvodem k okamžitému vysazení KPA. Nádory Některé epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobé podávání perorální antikoncepce představuje rizikový faktor pro rozvoj karcinomu děložního hrdla u žen, které jsou infikovány lidským papiloma virem (HPV). Nicméně názory na to, do jaké míry jsou tyto nálezy ovlivněny dalšími možnými faktory (např. rozdíly v počtu sexuálních partnerů nebo používání bariérových prostředků antikoncepce) (viz také Lékařské vyšetření ),se liší. Metaanalýza 54 epidemiologických studií ukázala, že podávání KPA bylo spojeno se zvýšením relativního rizika karcinomu prsu (RR=1,24). Zvýšené riziko se postupně snižuje v průběhu 10ti let po vysazení KPA na úroveň rizika odpovídajícího danému věku. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek KPA je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. V průběhu užívání perorální antikoncepce byly vzácně hlášeny případy vzniku benigních, a ještě vzácněji maligních, jaterních tumorů. V ojedinělých případech vedly tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. V případě silných bolestí břicha, které spontánně neodeznějí, hepatomegalie nebo při známkách nitrobřišního krvácení musí být možnost jaterního tumoru vzata do úvahy a podávání přípravku Bonissa musí být ukončeno. Další onemocnění Mnoho žen, kterým je podávána perorální antikoncepce, má mírně zvýšený krevní tlak; avšak klinicky signifikantní zvýšení je vzácné. Souvislost mezi podáváním perorální antikoncepce a klinicky manifestní hypertenzí nebylo dosud potvrzeno. Objeví-li se klinicky signifikantní zvýšení krevního tlaku během podávání přípravku Bonissa, musí být přípravek vysazen a hypertenze léčena. Podávání přípravku Bonissa může být znovu zahájeno, jakmile se po antihypertenzní léčbě vrátí hodnoty krevního tlaku k normálu. U žen s herpes gestationis v anamnéze může dojít v průběhu podávání KPA k jeho opětovnému výskytu. U žen s hypertriglyceridémií v osobní nebo rodinné anamnéze existuje v průběhu podávání KPA zvýšené riziko pankreatitidy. Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit vysazení KPA do doby, kdy se hodnoty jaterních testů vrátí k normálu. Opětovný výskyt cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v průběhu těhotenství nebo při předchozím podávání pohlavních hormonů, vyžaduje přerušení podávání KPA. KPA může ovlivňovat periferní inzulinovou rezistenci nebo toleranci glukosy. Proto by diabetičky měly být po dobu podávání perorální antikoncepce pečlivě sledovány. Méně často se může objevit chloasma, obzvláště u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy se sklonem k rozvoji chloasma by se během podávání perorální antikoncepce neměly vystavovat slunci nebo ultrafialovému záření. Pacientky s vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukoso-galaktosy by tento přípravek neměly užívat. 6/14

7 Zvláštní opatření Podávání estrogenu nebo kombinace estrogen/progesteron může mít negativní účinek na určitá onemocnění/potíže. Zvláštní lékařský dohled je nutný, pokud se vyskytuje: epilepsie skleróza multiplex tetanie migréna (viz také bod 4.3) astma kardiální nebo renální insuficience chorea minor diabetes mellitus (viz také bod 4.3) jaterní onemocnění (viz také bod 4.3) dyslipoproteinémie (viz také bod 4.3) autoimunitní choroby (včetně lupus erythematodes) obezita hypertenze (viz také bod 4.3) endometrióza varikózní syndrom flebitida (viz také bod 4.3) poruchy srážlivosti krve (viz také bod 4.3) mastopatie děložní myomy herpes gestationis deprese (viz také bod 4.3) chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida; viz také bod 4.8) Lékařské vyšetření Před tím, než je perorální antikoncepce předepsána, musí být získána úplná osobní a rodinná anamnéza, aby mohly být zváženy všechny rizikové faktory (viz bod 4.4) a kontraindikace (viz bod 4.3) a musí být provedeno lékařské vyšetření. To by se mělo v průběhu užívání přípravku Bonissa provádět každoročně. Pravidelné lékařské vyšetření je nutné i proto, že kontraindikace (např. přechodné ischemické záchvaty) nebo rizikové faktory (např. venózní nebo arteriální trombóza v rodinné anamnéze) se mohou objevit poprvé až v průběhu podávání perorální antikoncepce. Lékařské vyšetření by mělo zahrnovat měření krevního tlaku, vyšetření prsů, břicha, vnitřních i zevních pohlavních orgánů, cervikální stěr a příslušné laboratorní testy. Ženy by měly být informovány o tom, že podávání perorální antikoncepce, včetně přípravku Bonissa, nechrání proti infekci HIV (AIDS) nebo jiným pohlavně přenosným chorobám. Oslabení účinku Vynechání potahované tablety (viz Nepravidelné užívání tablet ), zvracení nebo střevní poruchy včetně průjmu, dlouhodobé současné podávání určitých léčivých přípravků (viz bod 4.5) nebo ve velmi vzácných případech metabolické poruchy mohou snížit antikoncepční účinnost. Dopad na kontrolu cyklu Krvácení mezi cykly a špinění Všechny přípravky perorální antikoncepce mohou vyvolat nepravidelné vaginální krvácení (krvácení mezi cykly/špinění) zejména v několika prvních cyklech podávání. Proto by lékařské vyhodnocení nepravidelnosti cyklů mělo být provedeno až po období přizpůsobení, což je okolo tří cyklů. Jestliže během podávání přípravku Bonissa krvácení mezi cykly přetrvává nebo se objeví po předešlých 7/14

8 pravidelných cyklech, mělo by být provedeno vyšetření k vyloučení těhotenství nebo organické poruchy. Po vyloučení těhotenství a organických poruch je možno pokračovat s přípravkem Bonissa nebo převést ženu na jiný přípravek. Krvácení uprostřed cyklu může být známkou snížení antikoncepční účinnosti (viz Nepravidelné užívání tablet, Doporučení v případě zvracení nebo průjmu a bod 4.5). Absence krvácení z vysazení Po 21 dnech užívání se obvykle objeví krvácení z vysazení. Příležitostně a zejména v několika prvních měsících užívání může krvácení z vysazení chybět. Není to nezbytně ukazatelem snížení antikoncepčního účinku. Neobjeví-li se krvácení po jednom cyklu užívání, kdy nebylo užití potahované tablety opominuto, interval sedmi dnů bez tablet nebyl prodloužen, nebyly užívány současně žádné jiné léčivé přípravky a nedostavilo se zvracení ani průjem, otěhotnění je nepravděpodobné a v podávání přípravku Bonissa je možno pokračovat. Jestliže se přípravek Bonissa před první absencí krvácení z vysazení neužíval podle návodu nebo krvácení z vysazení se neobjeví ve dvou po sobě jdoucích cyklech, je nutné před dalším podáváním vyloučit těhotenství. Bylinné léčivé přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) by neměly být užívány současně s přípravkem Bonissa (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce ethinylestradiolu, estrogenové složky přípravku Bonissa, s jinými léčivými přípravky mohou mít za následek zvýšení nebo snížení sérové koncentrace ethinyestradiolu. Jestliže je nutná dlouhodobá léčba těmito léčivými látkami, měly by být používány nehormonální metody antikoncepce. Snížené sérové koncentrace ethinyestradiolu mohou vést ke zvýšení frekvence krvácení uprostřed cyklu, poruchám cyklu a snížení antikoncepční účinnosti přípravku Bonissa; zvýšené sérové hladiny ethinyestradiolu mohou vést ke zvýšení frekvence a závažnosti nežádoucích účinků. Následující léčivé přípravky/léčivé látky mohou snižovat sérové koncentrace ethinyestradiolu: všechna léčiva, která zvyšují gastrointestinální motilitu (např. metoklopramid) nebo snižují vstřebávání (např. aktivní uhlí) léčivé látky, které indukují mikrozomální enzymy v játrech, jako je rifampicin, rifabutin, barbituráty, antiepileptika (jako je karbamazepin, fenytoin a topiramát), griseofulvin, barbexaklon, primidon, modafinil, některé inhibitory proteáz (např. ritonavir) a třezalka tečkovaná (viz bod 4.4) určitá antibiotika (např. ampicilin, tetracyklin) u některých žen, pravděpodobně z důvodu snížení enterohepatální cirkulace estrogenů. Při současné krátkodobé léčbě těmito léčivými přípravky/léčivými látkami a přípravkem Bonissa by měly být použity po dobu léčby a prvních sedm dní poté doplňkové bariérové metody antikoncepce. Od skončení léčby léčivými látkami, které snižují sérové koncentrace ethinylestradiolu indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, je zapotřebí používat doplňkové bariérové metody antikoncepce až po dobu 28 dnů. Pokud současné podávání léčivého přípravku pokračuje i po využívání balení tablet KPA, užívání následujícího balení KPA by mělo být započato bez obvyklé sedmidenní přestávky. Následující léčivé přípravky/léčivé látky mohou zvyšovat sérovou koncentraci ethinyestradiolu: léčivé látky, které inhibují sulfathion ethinyestradiolu ve stěně střevní, např. kyselina askorbová nebo paracetamol atorvastatin (zvyšuje AUC ethinyestradiolu o 20%) 8/14

9 léčivé látky, které inhibují jaterní mikrozomální enzymy, jako jsou imidazolová antimykotika (např. flukonazol), indinavir nebo troleandomycin Ethinylestradiol může ovlivňovat metabolizmus jiných látek inhibicí jaterních mikrozomálních enzymů a následným vzestupem sérové koncentrace léčivých látek jako je diazepam (a ostatní benzodiazepiny metabolizované hydroxylací), cyklosporin, teofylin a prednisolon indukcí jaterní glukuronidace s následným snížením sérových koncentrací např. klofibrátu, paracetamolu, morfinu a lorazepamu. Z důvodu ovlivnění glukózové tolerance mohou být změněny požadavky na dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod 4.4). Výše uvedené se může vztahovat i na léčivé přípravky, které byly podávány v nedávné době. Je třeba zkontrolovat SPC předepsaných léčivých přípravků kvůli možným interakcím s přípravkem Bonissa. Laboratorní vyšetření V průběhu podávání KPA mohou být ovlivněny výsledky některých laboratorních testů, včetně jaterních testů, funkčních vyšetření nadledvin a štítné žlázy, plazmatické hladiny transportních bílkovin (např. SHBG, lipoproteinů), ukazatelé uhlovodanového metabolizmu, koagulace a fibrinolýzy. Povaha a rozsah jsou částečně závislé na charakteru a dávkování použitých hormonů. 4.6 Těhotenství a kojení Přípravek Bonissa není indikován v těhotenství. Těhotenství se musí vyloučit před zahájením podávání tohoto přípravku. Jestliže dojde k otěhotnění v průběhu podávání přípravku Bonissa, je nutné jej okamžitě vysadit. Rozsáhlé epidemiologické studie dosud nepodaly klinické důkazy teratogenních nebo fetotoxických účinků při náhodném podání estrogenů v kombinaci s ostatními progesterony během těhotenství v dávkách podobných těm, které jsou obsaženy v přípravku Bonissa. Ačkoli byla při studiích na zvířatech prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3), klinická data z více než 330 těhotenství, která byla vystavena působení chlormadinon-acetátu, neprokázala žádné embryotoxické účinky. Laktace může být estrogeny ovlivněna, protože mohou ovlivnit množství a složení mateřského mléka. Malá množství antikoncepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mateřského mléka a mohou působit na dítě. Proto se přípravek Bonissa nemá během kojení podávat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není známo, zda má podávání kombinovaných perorálních antikoncepčních přípravků negativní vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky a) Klinické studie s přípravkem Bonissa ukázaly, že nečastějšími nežádoucími účinky (> 20%) byla krvácení mezi cykly, špinění, bolesti hlavy a bolesti prsů. Nepravidelné krvácení se většinou zlepšilo po pokračování podávání přípravku Bonissa. b) Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po podávání přípravku Bonissa v klinické studii s ženami. 9/14

10 Četnost nežádoucích účinků / třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodučního systému a prsu Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100, < 1/10) depresivní stavy, nervozita závratě, migréna (a/nebo její zhoršení) zrakové poruchy Méně časté ( 1/1 000, < 1/100) hypersenzitivita na léčivý přípravek včetně alergických reakcí kůže nauzea zvracení bolesti břicha, nadýmání, průjem akné poruchy pigmentace, chloasma, alopecie, suchá kůže vaginální výtok, dysmenorea, amenorea pocit tíhy bolesti zad, svalové poruchy bolesti v podbřišku galaktorea, fibroadenom prsu, vaginální kandidóza Vzácné ( 1/10 000, < 1/1 000) konjunktivitida a nesnášenlivost kontaktních čoček náhlá ztráta sluchu, tinnitus hypertenze, hypotenze, kardiovaskulární kolaps, varikózní syndrom, venózní trombóza* kopřivka, ekzém, erytém, pruritus, zhoršení psoriázy, hypertrichóza zvětšení prsů, vulvovaginitida, menoragie, premenstruační syndrom Velmi vzácné (< 1/10 000) erythema nodosum 10/14

11 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření * viz část c) iritabilita, únava, otoky, zvýšení hmotnosti zvýšení krevního tlaku snížení libida, hyperhidróza změny v krevních lipidech včetně hypertriglyceridémie zvýšená chuť k jídlu c) Při podání kombinované perorální antikoncepce obsahující 0,030 mg ethinylestradiolu a 2 mg chlormadinon-acetátu byly též hlášeny následující nežádoucí účinky: Je známo, že podávání kombinovaných přípravků perorální antikoncepce je spojeno se zvýšeným rizikem venózního a arteriálního tromboembolizmu (např. venózní trombózy, plicní embolie, cévní mozkové příhody, infarktu myokardu). Toto riziko může být dále zvýšeno dalšími faktory (viz bod 4.4). V některých studiích dlouhodobého podávání KPA bylo popsáno zvýšené riziko onemocnění žlučových cest. Ve vzácných případech byly po podávání hormonální antikoncepce pozorovány benigní, v ještě vzácnějších maligní tumory jater, které v izolovaných případech vyústily v život ohrožující nitrobřišní krvácení (viz bod 4.4). Zhoršení chronického zánětlivého onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerativní kolitida; viz také bod 4.4) O dalších závažných nežádoucích účincích jako je karcinom děložního hrdla nebo prsu viz bod Předávkování Nejsou k dispozici žádné informace o závážných toxických účincích v případě předávkování. Mohou se objevit následující příznaky: nauzea, zvracení a zejména u mladých dívek, lehké vaginální krvácení. Neexistuje žádné antidotum, léčí se symptomaticky. Ve vzácných případech může být nutné sledovat rovnováhu vody a elektrolytů a monitorovat jaterní funkce. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: progestogeny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03AA Nepřetržité podávání přípravku Bonissa po dobu 21 dnů inhibuje sekreci hypofyzárního FSH a LH, a tím ovulaci. Endometrium proliferuje a dochází ke změnám sekrece. Mění se konzistence cervikálního hlenu. To zabraňuje migraci spermií cervikálním kanálem a mění motilitu spermií. Nejnižší denní dávka chlormadinon-acetátu pro úplnou inhibici ovulace je 1,7 mg. Dávka potřebná pro kompletní transformaci endometria je 25 mg na jeden cyklus. Chlormadinon-acetát je antiandrogenní progesteron. Jeho účinek je založen na schopnosti vytěsnit androgeny z jejich receptorů. 11/14

12 Klinická účinnost V klinických studiích, ve kterých bylo sledováno u žen podávání přípravku stejného složení jako Bonissa až po dobu 2 let a více než menstruačních cyklů, bylo 12 těhotenství. U 7 žen došlo v období koncepce k chybě v užívání, vyskytlo se současně probíhající onemocnění způsobující nauzeu a zvracení nebo došlo k současnému podávání léčiv, o kterých je známo, že snižují antikoncepční účinek hormonální antikoncepce. Pearl index Počet těhotenství Pearl index 95% interval spolehlivosti Běžné užívání 12 0,698 [0,389; 1,183] Bezchybné užívání 5 0,291 [0,115; 0,650] 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Chlormadinon-acetát (CMA) Absorpce Po perorálním podání je CMA rychle a téměř úplně absorbován. Systémová biologická dostupnost CMA je vysoká, protože nepodléhá metabolizmu prvního průchodu játry ( first-pass ). Maximálních hodnot sérových koncentrací je dosaženo po 1-2 hodinách. Distribuce Vazba CMA na proteiny lidské plazmy, zejména albumin, je více než 95 %. CMA nemá žádnou vazebnou afinitu k SHBG nebo CBG. CMA se ukládá primárně do tukové tkáně. Metabolizmus Různé redukční a oxidační procesy a konjugace na glukuronidy a sulfáty vedou k různým metabolitům. Hlavní metabolity v lidské plazmě jsou 3α- a 3β-hydroxy-CMA, jejichž biologický poločas se zásadně neliší od nemetabolizovaného CMA. 3-hydroxymetabolity vykazují podobnou antiandrogenní aktivitu jako CMA samotný. V moči jsou metabolity přítomny hlavně v podobě konjugátů. Po enzymatickém štěpení hlavního metabolitu vzniká vedle 3-hydroxymetabolitů a dihydroxymetabolitů 2α-hydroxy-CMA. Eliminace Průměrný poločas eliminace CMA z plazmy je 34 hodin (po jednorázové dávce) a kolem hodin (po opakovaném podání). Po perorálním podání jsou CMA a jeho metabolity vylučovány ledvinami a ve stolici v přibližně stejném množství. Ethinylestradiol (EE) Absorpce Po perorálním podání se EE vstřebává rychle a téměř úplně a maximálních hodnot plazmatických koncentrací je dosaženo po 1,5 hodině. Vzhledem k presystémové konjugaci a metabolizmu prvního průchodu ( first-pass ) v játrech, je absolutní biologická dostupnost jen 40% a je předmětem velkých interindividuálních rozdílů (20-65%). Distribuce Plazmatické koncentrace EE uváděné v literatuře jsou velmi rozdílné. Přibližně 98% EE je vázáno na plazmatické bílkoviny, téměř výhradně na albumin. Metabolizmus Jako přirozené estrogeny je EE biotransformován hydroxylací aromatického jádra (prostřednictvím cytochromu P-450). Hlavní metabolit je 2-hydroxy-EE, který je metabolizován na další metabolity a 12/14

13 konjugáty. EE podléhá presystémové konjugaci v mukóze tenkého střeva a v játrech. V moči jsou nalezeny hlavně glukuronidy, ve žluči a plazmě hlavně sulfáty. Eliminace Průměrný plazmatický poločas EE je přibližně hodin. EE je vylučován ledvinami a stolicí v poměru 2:3. EE sulfát vylučovaný žlučí je po hydrolýze střevními bakteriemi předmětem enterohepatální cirkulace. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita estrogenů je nízká. Vzhledem k výrazným rozdílům mezi experimentálními zvířecími druhy a ve vztahu k lidem, výsledky studií s estrogeny na zvířatech mají pouze omezenou vypovídací hodnotu pro člověka. Ethinylestradiol, syntetický estrogen, často používaný jako součást perorální antikoncepce, má i v relativně malých dávkách embryoletální účinek na laboratorní zvířata; byly pozorovány anomálie urogenitálního traktu a feminizace samčích plodů. Tyto účinky se pokládají za druhově specifické. Chloramdinon-acetát vykazoval embryoletální účinek u králíků, potkanů a myší. Navíc byla pozorována teratogenita při embryotoxických dávkách u králíků a již při nejnižších testovaných dávkách (1 mg/kg/den) u myší. Význam těchto zjištění pro podávání u člověka není jasný. Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií chronické toxicity, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě těch, které byly již popsány v jiných bodech SPC. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Povidon K 30 Magnesium-stearát (Ph.Eur.) (rostlinného původu) Potah tablety: Hypromelosa (E 464) Hyprolosa (E 463) Mastek (E 553b) Hydrogenovaný bavlníkový olej Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 13/14

14 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistry, balení obsahující 1 x 21 potahovanou tabletu PVC/Al blistry, balení obsahující 3 x 21 potahovanou tabletu PVC/Al blistry, balení obsahující 6 x 21 potahovanou tabletu Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 17/ 809/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /14