metabolitû bez ztráty zásadní farmakologické

Transkript

1 Prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D. Centrum pro epilepsie Brno, 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brnû Souhrn Brázdil M.. Remedia 2011; 21: acetát (ESL) je nové antiepileptikum stabilizující napěťově řízený sodíkový kanál. Na rozdíl od svých strukturálně příbuzných předchůdců karbamazepinu a oxkarbazepinu není ESL metabolizován na 10,11-epoxykarbamazepin, čímž není tolik náchylný k enzymatické indukci či autoindukci a současně má méně nežádoucích účinků. má výhodnou lineární, na dávce závislou farmakokinetiku a relativně nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny. Je indikován k přídatné léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Jeho doporučené dávkování v udržovací léčbě po titraci je mg/den podávaných v jedné denní dávce. Klíčová slova: eslikarbazepin epilepsie přídatná léčba. Summary Brazdil M. Eslicarbazepine. Remedia 2011; 21: Eslicarbazepine acetate (ESL) is a novel antiepileptic drug that stabilizes the voltage-gated sodium channel. Unlike its structurally related predecessors carbamazepine and oxcarbazepine ESL is not metabolised to 10,11-epoxycarbamazepine and thus is less susceptible to enzyme induction or autoinduction and, at the same time, has less adverse effects. Eslicarbazepine exhibits favourable linear, dose-dependent pharmacokinetics and a relatively low propensity to bind to plasma proteins. It is indicated as add-on therapy in the treatment of adult patients with partial seizures with or without secondary generalization. The recommended maintenance dosage after titration is mg given in a single daily dose. Key words: eslicarbazepine epilepsy add-on therapy. Farmakologická skupina acetát (ESL) patfií do farmakologické skupiny antiepileptik. Podobnû jako karbamazepin (CBZ) a oxkarbazepin (OXC) je derivátem karboxamidu (obr. 1). ATC kód: N03AF04 [1]. Chemické a fyzikální vlastnosti Chemicky je eslikarbazepin (S)-10-acet- oxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepin- -5-karboxamid. Sumární vzorec: C 17 H 16 N 2 O 3 Relativní molekulová hmotnost: 296,320 Mechanismus úãinku, farmakodynamika ESL je nové antiepileptikum z fiady blokátorû sodíkov ch kanálû. Jeho pfiesné mechanismy úãinku v ak nejsou dosud zcela známy. Elektrofyziologické studie in vitro svûdãí pro to, Ïe ESL i jeho metabolity stabilizují inaktivovanou fázi napûèovû fiízen ch sodíkov ch kanálû, brání jejich návratu do aktivované fáze, a redukují tak patologické repetitivní neuronální v boje [2 6]. Byla prokázána jeho funkãní selektivita k epileptick m neuronûm s rychl mi v boji oproti neuronûm, které vykazují normální aktivitu [4, 6, 7]. Naopak nebyla prokázána vazba eslikarbazepinu na benzodiazepinové, GABA ãi glutamátové receptory [2, 3]. Farmakokinetick i farmakodynamick profil ESL stejnû jako mechanismus úãinku se li í od jin ch znám ch a v praxi ãasto pouïívan ch blokátorû sodíkov ch kanálû. Jeho molekulární odli nost od CBZ i OXC by mûla vést k redukci vzniku toxick ch metabolitû bez ztráty zásadní farmakologické aktivity. Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je ESL, nezávisle na jídle, absorbován v gastrointestinálním traktu [8]. Následnû je rychle a ve velké mífie transformován na svûj hlavní aktivní metabolit eslikarbazepin. Minoritními metabolity ESL jsou R-likarbazepin (5 %) a oxkarbazepin (1 %) [9]. Maximální plazmatické koncentrace eslikarbazepinu je dosaïeno za 2 3 hodiny po podání dávky a rovnováïn ch koncentrací v plazmû je dosaïeno za 4 5 dnû pfii podávání jedenkrát dennû (tab. 1). Hlavní metabolickou drahou eslikarbazepinu je glukuronidace. ESL není metabolizován na 10,11-epoxykarbamazepin, ãímï není tolik náchyln k enzymatické indukci ãi autoindukci. ESL není induktorem CYP-450, je moïn m induktorem CYP3A4 a slab m induktorem UDP-glukuronyltransferáz [10]. má v hodnou lineární, na dávce závislou farmakokinetiku, bez vlivu pohlaví ãi vûku. Souãasnû má relativnû nízkou, na koncentraci nezávislou vazbu na plazmatické bílkoviny (cca 30 %). Tato vazba nebyla v proveden ch anal zách v znamnû ovlivnûna pfiítomností warfarinu, diazepamu, digoxinu, fenytoinu a tolbutamidu. Vazba warfarinu, diazepamu, digoxinu, fenytoinu a tolbutamidu nebyla v znamnû ovlivnûna pfiítomností eslikarbazepinu [10]. Metabolity ESL jsou odstraàovány ze systému renální exkrecí, zãásti v nezmûnû- C 17 H 16 N 2 O 3 m. h. 296,320 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec karbamazepinu, oxkarbazepinu a eslikarbazepinu. 238

2 né formû a zãásti ve formû jejich glukuronidového konjugátu. Biologickou dostupnost ESL lze povaïovat za vysokou, neboè mnoïství jeho metabolitû vylouãen ch moãí odpovídá více neï 90 % dávky eslikarbazepin acetátu. Klinické zku enosti Randomizované studie kontrolované placebem Klinická úãinnost a bezpeãnost léãby eslikarbazepin acetátem byla pfied jeho uvedením na trh hodnocena ve tfiech randomizovan ch, dvojitû zaslepen ch, placebem kontrolovan ch multicentrick ch studiích (RCT) fáze III (BIA , BIA , BIA ) [11 14]. Do tûchto RCT bylo zafiazeno celkem 1049 dospûl ch pacientû s parciální epilepsií, ktefií uïívali pfied vstupem do studie 1 3 antiepileptika a splàovali vstupní kritérium minimální frekvence 4 záchvatû za 4 t dny. Design v ech tfií studií byl identick po 8t denní baseline periodû následovala 2t denní fáze titraãní a po ní 12t denní fáze s udrïovací léãbou (obû zaslepené). Proto bylo moïné následnû provést souhrnné zpracování dat. Ve dvou RCT byly nezávisle testovány tfii cílové dávky ESL 400 mg/den, 800 mg/den a 1200 mg/den, v jedné studii pak pouze dávky 800 mg/den a 1200 mg/ den. Vût ina pacientû uïívala souãasnû s ESL je tû dvû konkomitantní antiepileptika (64 75 %), k jednomu antiepileptiku byl ESL pfiidán u % pacientû a ke tfiem antiepileptikûm byl pfiidán u 0,5 8,1 % subjektû. Karbamazepin uïívalo souãasnû s ESL % pacientû. V sledky úãinnosti léãby eslikarbazepinem v jednotliv ch RCT jsou detailnû uvedeny v tab. 2. V souhrnné anal ze bylo zji tûno 43,5 % respondérû (tj. pacientû, u nichï do lo k 50% sníïení frekvence záchvatû oproti stavu pfied léãbou) pfii dávkování ESL 1200 mg/den, 36,3 % pfii dávkování 800 mg/den, 22,9 % pfii dávce 400 mg/den a 21,5 % ve skupinû pacientû léãen ch placebem [14]. V porovnání s placebem byla úãinnost ESL statisticky signifikantnû vy í pfii dávce 800 mg/ den (p = 0,0001) a 1200 mg/den (p < 0,0001), viz graf 1. Obdobnû signifikantní rozdíly byly zji tûny pfii sledování zmûny ve frekvenci záchvatû v jednotliv ch hodnocen ch skupinách; u pacientû léãen ch dávkou 1200 mg/den byl medián procentuální redukce v poãtu záchvatû 38,8 %, ve skupinû léãené dávkou 800 mg/den pfiedstavoval 35,4 %, ve skupinû se 400 mg ESL na den 23,4 % a v placebové skupinû byl 14,6 %. Podobnû jako pfii hodnocení podílu respondérû byl i v této anal ze prokázán statisticky vysoce signifikantní rozdíl v úãinnosti ESL v dávkách 800 mg/den a 1200 mg/den oproti placebu (p < 0,0001). Tab. 1 absorpce ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY ESLIKARBAZEPINU biologická dostupnost F > 90 % ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max 1 3 hod., na dávce závislá 2 3 hod. vazba na plazmatické proteiny cca 30 % metabolismus indukce hepatálních enzymû eliminaãní poloãas t 1/2 podle [10] Bialer, et al., 2007 Tab. 2 ano, hlavní aktivní metabolit eslikarbazepin, minoritní R-likarbazepin (5 %), oxkarbazepin (1 %) v omezené mífie hod. POMùR RESPONDÉRÒ A REDUKCE V POâTU ZÁCHVATÒ P I TERAPII ESL V RANDOMIZOVAN CH KLINICK CH STUDIÍCH FÁZE III (ITT POPULACE) RCT dávka ESL pomûr respondérû medián sníïení (mg/den) (%) frekvence záchvatû (%) BIA [11] ,0 26, ,0* 36,0* ,0** 45,0** placebo 20,0 16,0 BIA [12] ,0 18, ,0** 32,6** ,1* 32,8** placebo 13,0 0,8 BIA [13] ,5 37,9* ,7* 41,9* placebo 22,6 17,0 ESL eslikarbazepin; RCT randomizovaná klinická studie; *p < 0,05 versus placebo; **p < 0,001 versus placebo Graf 1 Podíl respondérů v souhrnné analýze tří randomizovaných klinických studií s eslikarbazepinem (ESL) v průběhu udržovací fáze (ITT populace); podle [11 13] Elger, et al., 2009; Ben-Menachem, et al., 2010; Gil-Nagel, et al., ns nesignifikantní rozdíl 239

3 Otevřené studie Role prospektivních RCT je v souãasnosti pfii stanovení úãinnosti jakéhokoli léku zcela nezastupitelná. Jedinû tyto mohou poskytnout nezvratitelné dûkazy o schopnosti farmaka v znamnû ovlivnit sledované onemocnûní. Na druhé stranû existuje fiada limitací praktick ch a etick ch, kvûli nimï jsou RCT zcela nevhodné pfii studiu dlouhodobého efektu lékû. Jednou z pomûrnû spolehliv ch moïností ovûfiení dlouhodobé úãinnosti sledovan ch antiepileptik je peãlivá anal za v sledku otevfien ch (pokraãujících) fází pûvodních RCT. Anal za dat ze tfií otevfien ch pokraãujících studií s eslikarbazepinem hodnotila jeho úãinnost a bezpeãnost celkem u 833 pacientû [15 17]. Po 12 mûsících setrvalo v léãbû eslikarbazepinem 612 pacientû (73,5 %). Tento retention-rate, tedy procento pacientû léãen ch po dané období sledovan m lékem, se v jednotliv ch studiích pohyboval mezi 68,6 % a 78,5 %. Ve shodû s anal zou stability procentuální redukce záchvatû uvedené v sledky potvrdily setrval pozitivní efekt eslikarbazepinu u v znamné ãásti dlouhodobû léãen ch pacientû (graf 2). Pomûrnû vysok byl v otevfien ch studiích s ESL podíl pacientû zcela bez záchvatû v posledním sledovaném období byla remise pozorována u % léãen ch jedincû. V detailní anal ze dat z otevfiené fáze studie BIA byl prokázán statisticky vysoce signifikantní efekt léãby ESL na celkovou kvalitu Ïivota léãen ch jedincû, hodnocenou formou dotazníku QOLIE-31 (p < 0,0001), viz graf 3 [15]. Z klinického hlediska je nadûjné prokázané signifikantní zlep ení depresivních symptomû po 12 mûsících léãby eslikarbazepinem u pacientû, ktefií pfied zahájením léãby trpûli mírnou aï tûïkou depresivní symptomatologií; hodnoceno kálou MADRS, souhrnná anal za dat z otevfiené pokraãující fáze v ech tfií RCT (p < 0,0001) [18]. Medián dávky v otevfien ch pokraãujících studiích byl 800 mg/den. Zafiazení do souãasné palety léãiv Medikamentózní léãba epilepsie se vyznaãuje pomûrnû vysokou úãinností. Iniciální monoterapie lékem první volby vede ke kompletnímu vymizení záchvatû témûfi u poloviny pacientû. V pfiípadû pfietrvávajících záchvatû pak zámûna pûvodního antiepileptika za jiné (opût v monoterapii) vede k remisi u dal ích cca 13 % léãen ch jedincû [19]. Pokud ani tento krok nepostaãuje k vymizení záchvatû, pak je doporuãováno zahájení kombinované farmakoterapie pfiidáním druhého antiepileptika ke stávajícímu léku v tzv. pfiídatné (ãi add-on) terapii. ProtoÏe se k tomuto postupu uchylujeme u pacientû více ãi ménû rezistentních jiï na dvû antiepileptika, je vcelku logicky úspû - nost add-on terapie niï í. Pfiesto je moïné u v znamné ãásti pacientû správnû vedenou add-on terapií dosáhnout velmi dobré kontroly onemocnûní a zajistit tak maximální moïnou kvalitu jejich Ïivota. V add-on terapii se v souãasnosti standardnû pouïívají tzv. nová antiepileptika. Tûch je na trhu celá fiada, pfiiãemï se jednotlivé preparáty navzájem li í sv mi mechanismy úãinku, indikacemi a neïádoucími úãinky. Zatímco vût ina nov ch léãiv se zamûfiuje na nové molekulární cíle, ESL navazuje na desetiletími ovûfienou vysokou úãinnost karbamazepinu. CBZ je i po témûfi pûlstoletí svého pûsobení na trhu stále jedním z nejúãinnûj ích antiepileptik, lékem první volby ve vût inû rozvinut ch zemí, a nûkter mi epileptology je dokonce povaïován za nezbytn lék k potvrzení farmakorezistence u konkrétního pacienta. Souãasnû je v ak CBZ, a v men í mífie i OXC, zatíïen v znamn m v skytem neïádoucích úãinkû (pfiedev ím charakteru ospalosti, závratí, dvojitého vidûní, hyponatremie, rashe apod.), které jsou vût inou spojovány s jeho aktivním metabolitem 10,11-epoxykarbamazepinem. Podobnû v praxi nepfiízniv je vysok potenciál karbamazepinu k farmakokinetick m interakcím s jin mi antiepileptiky i jin mi léky, související pfiedev ím s jeho schopností indukovat izoenzymy cytochromu P-450. Ambicí vûdcû, ktefií se podíleli na v voji eslikarbazepinu, bylo zachovat excelentní antikonvulzivní efekt karbamazepinu a souãasnû se vyhnout jeho zmínûn m nev hodám. V takovém pfiípadû mûïe ESL znamenat nejen dal í roz ífiení terapeutického armamentária, ale pfiedev ím novou nadûji pro zhruba tfietinu pacientû s epilepsií, ktefií jsou rezistentní na vût inu v souãasnosti pouïívan ch antiepileptik. Zvlá tû pfiínosn mûïe b t ESL pro ty pacienty, ktefií mohou mít nebo jiï mají pfiínos z protizáchvatového efektu karbamazepinu, av ak u nichï brání dosaïení maximální úãinnosti jeho patná sná enlivost ãi nepfiíznivé farmakokinetické interakce. Indikace je indikován k pfiídatné léãbû dospûl ch pacientû s parciálními záchvaty (se sekundární generalizací i bez ní). Kontraindikace Hypersenzitivita na léãivou látku, jiné deriváty karboxamidu (napfi. karbamazepin, oxkarbazepin) nebo na kteroukoli pomocnou látku. Znám atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo tfietího stupnû. Graf 2 Medián procentuální redukce záchvatů v průběhu 12 měsíců léčby (pokračující fáze studií); podle [15 17] Halasz, et al., 2010; Gabbai, et al., 2008; Lopes-Lima, et al., BL bazální hodnota NeÏádoucí úãinky Dle proveden ch anal z sdruïen ch dat z pivotních studií má ESL pfiízniv profil sná- enlivosti. Ménû neï 5 % pacientû léãen ch eslikarbazepinem ukonãilo léãbu pro neïádoucí úãinky v titraãní fázi. Bûhem celé studie ukonãilo léãbu pro neïádoucí úãinky související s eslikarbazepinem 13,7 % pacientû. V randomizovan ch klinick ch studiích byla vût ina neïádoucích úãinkû souvisejících s léãbou mírná nebo stfiední. Nejãastûji se vyskytovaly závratû, ospalost, bolesti hlavy, diplopie, rozmazané vidûní, poruchy koordinace, tremor, poruchy chûze a nevolnost. V tab. 3 jsou uvedeny v echny neïádoucí úãinky, které se objevily ve studiích s vût í ãetností neï pfii podá- 240

4 vání placeba a vyskytly se u více neï jednoho pacienta. Pfii podávání ESL bylo zji tûno prodlouïení PR intervalu; u léãen ch pacientû se mohou vyskytnout neïádoucí úãinky s tím spojené AV blok, synkopa, bradykardie. Nebyla pozorována hyponatremie, v znamnûj í zmûny hmotnosti, anafylaktické reakce, tûïké koïní reakce, tûïké srdeãní arytmie ãi útlum kostní dfienû. Lékové interakce má obecnû nízk sklon k interakcím s nejãastûji pouïívan mi antiepileptiky. Nicménû pro svûj (in vitro zji - tûn ) potenciál slabû indukovat CYP3A4 a UDP-glukuronyltransferázu mûïe mít ESL indukãní úãinek na metabolismus léãiv, jejichï hlavním zpûsobem odbourávání je metabolizace CYP3A4 nebo konjugace pomocí UDP-glukuronyltransferáz. Ve studii na zdrav ch subjektech mûlo konkomitantní podávání ESL v dávce 1200 mg jedenkrát dennû a fenytoinu za následek sníïení expozice aktivnímu metabolitu, eslikarbazepinu, prûmûrnû o % a zv ení expozice fenytoinu prûmûrnû o % [20]. Na základû individuální odpovûdi mûïe b t tedy vhodné zv ení dávky ESL a sníïení dávky fenytoinu pfii jejich souãasném podávání. Dále byly provedeny dvû studie in vivo zamûfiené na interakce ESL s novûj ími antiepileptiky. V první z nich, otevfiené studii se zdrav mi dospûl mi dobrovolníky a víceãetn mi dávkami podávan mi jednou dennû, byla studována interakce ESL a topiramátu, ve druhé, obdobnû designované studii pak interakce ESL a lamotriginu [21, 22]. V sledky neprokázaly signifikantní farmakokinetické interakce mezi studovan mi antiepileptiky (byl pozorován pouze 18% pokles expozice topiramátu a 15% pokles expozice lamotriginu). Na základû uveden ch v sledkû se nezdá b t nutné upravovat dávkování pfii uveden ch kombinacích léãiv. V randomizovan ch klinick ch studiích fáze III konkomitantní léãba karbamazepinem v znamnû zvy ovala v skyt nûkter ch neïádoucích úãinkû (diplopie, poruchy koordinace a závratû) a následná anal za populaãní farmakokinetiky naznaãila karbamazepinem navozené zv ení clearance eslikarbazepinu a vice versa [14]. Konkomitantní podávání ESL s valproátem nebo levetiracetamem se nezdálo ovlivàovat expozici eslikarbazepinu, ale nebylo ovûfieno klasick mi studiemi interakce. Z dûvodu pfiedpokládan ch nepfiízniv ch farmakodynamick ch interakcí se nedoporuãuje kombinovaná léãba ESL a OXC. ESL mûïe sniïovat úãinnost hormonálních kontraceptiv. Pfii podávání ESL Graf 3 Průměrné skóre QOLIE-31 před léčbou a na konci jednoho roku léčby nebo v případě předčasného ukončení léčby ESL (ITT populace, n = 255); podle [15] Halasz, et al., ns nesignifikantní rozdíl v dávce 1200 mg/den Ïenám uïívajícím kombinovanou perorální antikoncepci bylo prokázáno sníïení systémové expozice levonorgestrelu o 37 % a ethinylestradiolu o 42 %. Nebyly zji tûny signifikantní farmakokinetické interakce mezi ESL a warfarinem, pfiesto je tfieba vûnovat zv enou pozornost monitorování INR bûhem prvních t dnû po zahájení nebo ukonãení konkomitantní léãby ESL s warfarinem. Nebyl prokázán úãinek ESL na farmakokinetiku digoxinu. Na základû strukturálního vztahu mezi ESL a tricyklick mi antidepresivy je v ak moïná interakce mezi ESL a inhibitory monoaminooxidázy [1, 7, 10, 23, 24]. Tûhotenství a kojení Údaje o podávání ESL tûhotn m Ïenám nejsou k dispozici. Pokud Ïeny uïívající eslikarbazepin acetát otûhotní nebo plánují otûhotnût, je nutné jeho podávání dûkladnû pfiehodnotit. Není známo, zda je u ãlovûka ESL vyluãován do matefiského mléka. Studie na zvífiatech vyluãování eslikarbazepinu v ak zjistily. Vzhledem k tomu, Ïe riziko pro kojené dítû nelze vylouãit, mûlo by b t kojení u Ïen s ESL pfieru eno [1]. Ovlivnûní pozornosti Poruchy pozornosti patfií mezi pomûrnû ãasté neïádoucí úãinky ESL, zejména pfii zahájení léãby (ãetnost jejich v skytu byla v klinick ch studiích 1/100 aï < 1/10). Relevantní studie hodnotící schopnost fiídit nebo obsluhovat stroje po podání ESL v ak nebyly provedeny. Vzhledem k moïnému v skytu neïádoucích úãinkû ESL s vlivem na fiízení a obsluhu strojû (poruchy pozornosti, dvojité ãi rozmazané vidûní, závratû apod.) je nutné pacienta pfied zahájením léãby na pfiípadná rizika upozornit. Dávkování ESL musí b t pfiidán ke stávající antiepileptické medikaci. Doporuãené dávkování je mg/ den podávan ch v jedné denní dávce. Léãba se zahajuje dávkou 400 mg/den, po 1 2 t dnech je nutné zv it dávku na 800 mg/den. Na základû individuální odpovûdi je dále moïné zv it dávku ESL na 1200 mg/den jedenkrát dennû. U pacientû s renálním postiïením je nutné dávkování ESL upravit podle clearance následujícím zpûsobem: Cl cr > 60 ml/ min úprava dávkování není nutná; Cl cr ml/min poãáteãní dávka 400 mg jednou za dva dny po dobu dvou t dnû a poté jednou dennû dávka 400 mg. Na základû individuální odpovûdi mûïe b t dávka je tû zv ena. Je-li Cl cr < 30 ml/min, podávání ESL se nedoporuãuje. U pacientû s mírn m aï stfiedním posti- Ïením jater není nutná úprava dávkování, u pacientû s tûïk m hepatálním postiïením se podávání ESL nedoporuãuje [1]. 241

5 Tab. 3 NEJâASTùJ Í NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY ESL DLE ANAL ZY RANDOMIZOVAN CH KLINICK CH STUDIÍ tfiída orgánov ch systémû velmi ãasté ãasté ménû ãasté vzácné 1/10 1/100 1/1000 aï < 1/100 1/ aï < 1/10 aï < 1/1000 poruchy krve anémie trombocytopenie, a lymfatického systému leukopenie poruchy imunitního systému pfiecitlivûlost endokrinní poruchy hypotyreóza poruchy metabolismu a v Ïivy zv ená chuè k jídlu, sníïená chuè k jídlu, hyponatremie, elektrolytová nerovnováha, kachexie, dehydratace, obezita psychiatrické poruchy insomnie, apatie, deprese, nervozita, agitovanost, porucha se zhor enou pozorností/hyperaktivitou, stav zmatenosti, v kyvy nálady, pláã, psychomotorická retardace, stres, psychotická porucha poruchy nervového systému závratû*, bolesti hlavy, poruchy pamûti, porucha rovnováhy, amnézie, hypersomnie, somnolence abnormální sedace, afázie, dysestezie, dystonie, letargie, parosmie, koordinace*, nevyváïenost autonomního nervového systému, mozeãková porucha ataxie, mozeãkov syndrom, grand mal záchvat, periferní pozornosti, neuropatie, porucha spánkového rytmu, nystagmus, tremor porucha fieãi, dysartrie, hypoestezie, ageuzie, páliv pocit poruchy oka diplopie*, porucha zraku, oscilopsie, binokulární okohybná porucha, rozmazané oãní hyperemie, sakadick oãní pohyb, bolest oka vidûní poruchy ucha a labyrintu vertigo bolest ucha, hypoakuzie, tinitus srdeãní poruchy cévní poruchy respiraãní, hrudní a mediastinální poruchy palpitace, bradykardie, sinusová bradykardie hypertenze, hypotenze, ortostatická hypotenze dysfonie, epistaxe gastrointestinální poruchy nevolnost, dyspepsie, gastritida, bfii ní bolest, suchá ústa, bfii ní diskomfort, pankreatitida zvracení, prûjem bfii ní distenze, duodenitida, epigastrick diskomfort, hyperplazie dásnû, gingivitida, syndrom dráïdivého traãníku, melena, odynofagie, Ïaludeãní diskomfort, stomatitida, bolest zubû poruchy jater a Ïluãov ch cest poruchy kûïe a podkoïní tkánû poruchy ledvin a moãov ch cest poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkánû poruchy reprodukãního systému a prsu jaterní porucha hyperhidróza, erytém, porucha nehtu, koïní porucha nokturie myalgie, bolest zad, bolest krku nepravidelná menstruace celkové poruchy a reakce únava, poruchy astenie, malátnost, tfiesavka, periferní edém, neïádoucí úãinek v místû aplikace chûze léku, chladná akra konãetin vy etfiení poranûní a otravy sníïen krevní tlak, sníïená hmotnost, sníïen diastolick krevní tlak, zv en krevní tlak, sníïen systolick krevní tlak, sníïená hladina sodíku v krvi, sníïen hematokrit, sníïená hladina hemoglobinu, zv ená srdeãní frekvence, zv ené hladiny transamináz, triglyceridû, sníïená hladina volného trijodtyroninu (T3), sníïená hladina volného tyroxinu (T4) toxicita léku, pád, poranûní kloubu, otrava, poranûní kûïe * U pacientû konkomitantnû léãen ch karbamazepinem a eslikarbazepin acetátem ve studiích kontrolovan ch placebem byly ãastûji hlá eny diplopie, abnormální koordinace a závratû. podle [1] Souhrn údajû o pfiípravku,

6 Literatura [1] SPC. Souhrn údajû o pfiípravku. Zebinix (eslicarbazepine acetate), Eisai, [2] Ambrosio AF, Silva AP, Araujo I, et al. Neurotoxic/neuroprotective profile of carbamazepine, oxcarbazepine and two new putative antiepileptic drugs, BIA and BIA Eur J Pharmacol 2000; 406: [3] Ambrosio AF, Silva AP, Malva JO, et al. Inhibition of glutamate release by BIA and BIA 2-024, two novel derivatives of carbamazepine, due to blockade of sodium but not calcium channels. Biochem Pharmacol 2001; 61: [4] Bonifácio MJ, Sheridan RD, Parada A, et al. Interaction of the novel anticonvulsant, BIA 2-093, with voltage-gated sodium channels: comparison with carbamazepine. Epilepsia 2001; 42: [5] Parada A, Soares-da-Silva P. The novel anticonvulsant BIA inhibits transmitter release during opening of voltage-gated sodium channels: a comparison with carbamazepine and oxcarbazepine. Neurochem Int 2002; 40: [6] Almeida L, Soares-da-Silva P. Eslicarbazepine acetate (BIA 2-093). Neurotherapeutics 2007; 4: [7] Rauchenzauner M, Luef G. Update on treatment of partial onset epilepsy: role of eslicarbazepine. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2010; 6: [8] Maia J, Vaz-da-Silva M, Almeida L, et al. Effect of food on the pharmacokinetic profile of eslicarbazepine acetate (BIA 2-093). Drugs R D 2005; 6: [9] Alves G, Figueiredo I, Castel-Branco M, et al. Enantioselective HPLC-UV method for determination of eslicarbazepine acetate (BIA 2-093) and its metabolites in human plasma. Biomed Chromatogr 2007; 21: [10] Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Eigth Eilat Conference (EILAT VIII). Epilepsy Res 2007; 73: [11] Elger C, Halasz P, Maia J, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Phase III study. Epilepsia 2009; 50: [12] Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, et al. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy. Epilepsy Res 2010; 89: [13] Gil-Nagel A, Lopes-Lima J, Almeida L, et al. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand 2009; 120: [14] Elger C, French J, Halász P, et al. Evaluation of eslicarbazepine acetate as add-on treatment in patients with partial-onset seizures: Pooled analysis of three double-blind phase III clinical studies. American Epilepsy Society 62nd Annual Meeting 2008, Seattle, WA. Epilepsia 2008; 49 (Suppl. 7): [15] Halasz P, Cramer JA, Hodoba D, et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: Results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia 2010; 51: [16] Gabbai AA, Ben Menachem E, Maia J, et al. Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate (ESL): results of a one-year open-label extension of study BIA Poster presented at 62nd American Epilepsy Society Meeting, Seattle, 5-9 December [17] Lopes-Lima J, Gil-Nagel A, Maia J, et al. Long- -term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate (ESL): results of a one-year open-label extension of study BIA Poster presented at 62nd American Epilepsy Society Meeting, Seattle, 5-9 December [18] Cramer J, Hodoba D, Ben-Menachem E, et al. Depressive symptoms improve with 1-year eslicarbazepine acetate treatment: A pooled analysis of three open-label extensions of phase III studies in patients with partial-onset seizures. Poster presented at 9th European Congress on Epileptology, Rhodes, Greece, June 27th July 1st [19] Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: [20] Johannessen Landmark C, Patsalos PN. Drug interactions involving the new second- and third- -generation antiepileptic drugs. Expert Review of Neurotherapeutics 2010; 10: [21] Nunes T, Sicard E, Almeida L, et al. Pharmacokinetic interaction study between eslicarbazepine acetate and topiramate in healthy subjects. Curr Med Res Opin 2010; 26: [22] Almeida L, Nunes T, Sicard E, et al. Pharmacokinetic interaction study between eslicarbazepine acetate and lamotrigine in healthy subjects. Acta Neurol Scand 2010; 121: [23] Vaz-da-Silva M, Almeida L, Falcao A, et al. Effect of eslicarbazepine acetate on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects during a three-stage, open-label, multiple-dose, single-period study. Clin Ther 2010; 32: [24] Fontes-Ribeiro C, Macedo T, Nunes T, et al. Dosage form proportionality and food effect of the final tablet formulation of eslicarbazepine acetate: Randomized, open-label, crossover, single-centre study in healthy volunteers. Drugs R D 2008; 9: