FARMAKOKINETIKA PODÁNÍ LÉČIVA (JEDNORÁZOVÉ, OPAKOVANÉ) Pavel Jeřábek

Transkript

1 FARMAKOKINETIKA PODÁNÍ LÉČIVA (JEDNORÁZOVÉ, OPAKOVANÉ) Pavel Jeřábek

2 METABOLIZACE

3

4 ZPŮSOBY APLIKACE Sublingvální nitroglycerin ph ionizace, lipofilita, ochrana před prvním průchodem játry, rychlá resorpce a nástup účinku Rektální jeli p.o. obtížné např. pro nevolnost, zvracení, bezvědomí, u dětí, 50% dávky LČ obchází játra x nepravidelná a neúplná absorpce, dráždění sliznice Parenterální i.v., s.c., i.m., i.a.(intraarteriální), i.t. (intratekální), i.p.(intraperitoneální) Lokální aplikace pro místní či celkový účinek na mukózní membrány spojivky, nosohltanu, orofaryngu, dělohy, tračníku, močové trubice, močového měchýře; do intaktní kůže velikost povrchu, lipofilita

5

6 BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST F podíl celkové dávky dostupný organismu pouze volná (nenavázaná) látka může účinkovat žádný vztah k rychlosti absorpce (čím pomalejší absorpce, tím nižší a plošší maximální plazmatické hladiny jsou dosaženy (tím často i menší intenzita účinku) AUC ( area under the curve ) plocha pod křivkou je při stejné dávce a kompletní biologické dostupnosti nezávislá na aplikační cestě F = AUC p.o. / AUC i.v.

7

8 BIOEKVIVALENCE identický časový průběh konc. látky v krvi a identické AUC vhodný parametr pro praxi srovnání se standardním LČ, podoba průběhu i intenzity účinků LČ atd., použití v klinice => generická léčiva

9 DISTRIBUČNÍ OBJEM V D hypotetický objem, který by daná látka zaujmula ve stejné koncentraci jako v krvi nebo plazmě př. digoxin (V d = 5-10 l/kg váhy člověka) klinický význam při určování tzv. loading dose (nárazová dávka) => nutno podat vyšší prvotní dávku pro dosažení terapeutické koncentrace následovanou nižšími maintenance dose (udržovací dávky)

10 CLEARANCE CL objem plazmy úplně očištěný od podané látky za jednotku času (ml/min./kg) charakterizuje výkonnost eliminačních orgánů rozlišujeme: Cl tot celková clearance CL R renální clearance CL H hepatální clearance CL NR nonrenální (CL tot - CL R ) říká nám jak velkou podat udržovací dávku POZOR při patologiích ledvin a jater a enzymatických indukcích (CYP450)

11 CLEARANCE KREATININU funkční test ledvin ze svalů z kreatinu (zdroj energie pro svalovou kontrakci) v organismu vzniká stálou konstantní reakcí velmi dobrý indikátor glomerulární filtrace hyperbolický vztah mezi konc. kreatininu a glom. filtrací

12 PLAZMATICKÝ ELIMINAČNÍ POLOČAS T 1/2 čas potřebný ke snížení koncentrace v plazmě na ½ výchozí koncentrace t 1/2 = 0,69. V d / CL umožňuje odhadnout délku působení látky umožňuje odhadnout dobu, po které bude při pravidelném podávání dosaženo rovnovážné hladiny v plazmě (4-5 poločasů)

13 LINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 1.ŘÁDU) RYCHLOST ELIMINACE LÁTKY JE PŘÍMO ÚMĚRNÁ JEJÍ AKTUÁLNÍ KONCENTRACI V PLAZMĚ děje se tak protože eliminační procesy (enzymy, atd.) nejsou saturovány

14 LINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 1.ŘÁDU)

15 NELINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 0.ŘÁDU) RYCHLOST ELIMINACE JE KONSTANTNÍ NEZÁVISLE NA KONCENTRACI LÁTKY V PLAZMĚ děje se tak protože eliminační procesy jsou saturovány (např. etanol, fenytoin, theofylin atd.) příčinou je omezení rychlosti biotransformace LČ dostupností enzymu (úplná saturace) nebo kofaktoru

16 NELINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 0.ŘÁDU)

17 SROVNÁNÍ KINETIKY 1. A 0. ŘÁDU kinetika 1. řádu: stabilní eliminační poločas, dobrá předpovídatelnost kinetika 0. řádu: trvání účinku je silněji závislé na dávce, nelze předvídat vztah mezi D a plazmatickou koncentrací LČ při ustálené úrovni koncentrací, maximální rychlost metabolismu limituje i rychlost podávání LČ jinak RIZIKO nedefinovatelného zvyšování koncentrace bez dosažení ustálené hladiny X

18 JEDNO- A VÍCEKOMPARTMENTOVÝ MODEL 1 kompartment: za předpokladu velmi rychlé distribuce v organizmu => hladiny v plazmě i ve tkáních probíhají paralelně 2 a více kompartmentů: při dvoufázovém poklesu koncentrace v plazmě (α- fáze odpovídá distribuci, β fáze odpovídá eliminaci)

19

20

21 OPAKOVANÉ PODÁNÍ LÉČIVA

22 KOLÍSÁNÍ KONCENTRACÍ JSOU TÍM VĚTŠÍ, ČÍM VĚTŠÍ JSOU INTERVALY MEZI PODÁNÍMI Srovnání dávkování 1x denně a 3x denně

23 ABSORPČNÍ (RESORPČNÍ) KONSTANTA K udává jak rychle se léčivo uvolní (např. z dané lékové formy p.o. nebo i.m. depa) se snižující se hodnotou k se prodlužuje čas k dosažení rovnovážné hladiny látky v krvi čím nižší k tím nižší dosažená hladina látky

24

25 USTÁLENÁ KONCENTRACE C SS (STEADY STATE) dosažena pouze za předpokladu úplné biologické dostupnosti dosažena když se rychlost eliminace léčiva rovná rychlosti podávání léčiva C SS = dávkovací rychlost / Cl => je-li známa ustálená konc. léčiva v plazmě, pak rychlost Cl u pacienta bude určovat rychlost podávání léčiva

26 PRINCIP 4-5TI PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ Steady state t 1/2

27 PROČ JE SS (STEADY STATE) DOSAŽENO ZA 4-5 PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ? Interval Administered Podáno Počáteční Initial plasma concentration koncentrace v at the plazmě beginning na začátku of intervalu interval microg/ml Remains Zbyde na at konci the end of intervalu microg/ml [Eliminated Eliminováno v průběhu during intervalu microg/ml] mg mg mg mg mg

28 Toxická C Terapeutická šíře (terapeutické okno) C max C min Subterapeutická C

29 TERAPEUTICKÁ ŠÍŘE A TERAPEUTICKÝ INDEX Terapeutická šíře: ROZDÍL mezi dávkou toxickou a terapeutickou Terapeutický index (TI): POMĚR mezi dávkou toxickou a terapeutickou C SS min = vykazuje sice terapeutický účinek, ale ne největší C SSmax = častý výskyt toxického účinku

30

31 PRÁCE S PROGRAMEM MWPHARM umožňuje simulovat dávkování léčiv se zdravými i nemocnými ledvinami umožňuje jednorázové i opakované podání přehledná kontrola terapeutických, ev. toxických hladin látek lehké ovládání (starý dobrý MS-DOS )

32