HORMONY regulace. Endokrinní systém má centrum v mozku Nervové buňky hypotalamu produkují hypotalamické hormony (peptidy):

Transkript

1 HORMONY

2 HORMONY regulace Endokrinní systém má centrum v mozku Nervové buňky hypotalamu produkují hypotalamické hormony (peptidy): 1) liberiny ( releasing faktory, H ) nebo inhibující H, které v adenohypofýze stimulují výdej dalších regulačních hormonů, které již ovlivňují jednotlivé sekreční orgány (RH=releasing H, RIH=release inhibitting H) 2) neurohypofyzární hormony (produkované hypotalamickými axony) = ADH (antidiuretický H) a oxytocin

3 1) Hypotalamické hormony GnRH = gonadotropin RH stimuluje uvolňování FSH (=folikuly stimulující H) a LH (=luteinizační H) zrání vajíčka, estradiol, progesteron; spermatogeneze, testosteron TRH = tyrotropin RH stimuluje výdej THS (=tyrotropin) stimulace štítné žlázy CRH = kortikotropin RH stimuluje výdej ACTH (=adrenokortikotropní H kortikotropin) stimulace kůry nadledvin - uvolňování kortikoidů

4 Hypotalamické hormony GRH růstový hormon RH (somatokrinin) stimuluje výdej STH (=somatotropinu, růstového H) GRIH somatostatin inhibuje výdej STH a i ostatních peptidických H insulin, glukagon, gastrin PRH prolaktin RH stimuluje uvolňování prolaktinu, laktace (další účinky a vlivy.) PRIH inhibuje uvolňování prolaktinu (?= dopamin?)

5 Terapeutické užití ovlivňování adenohypofýzy GnRH při hypotalamické sterilitě žen ke stimulaci sekrece FSH a LH vyvolání ovulace (aplikovat pulzně a 90min) Superagonisté gonadorelinu nepřetržitá stimulace AH po krátkodobé stimulaci FSH a LH, následuje dlouhodobý době buserelin, leuprorelin, goserelin, triptorelin u karcinomu prostaty (pokles testosteronu stejně jako u kastrace)

6 Terapeutické užití ovlivňování adenohypofýzy Agonisté dopaminových D2 receptorů dopaminomimetika ergolidy bromokryptin, pergolid, lisurid, kabergolin tlumí činnost AH, uvolňujících prolaktin indikace - nedostatečná laktace, nádory AH produkujících prolaktin, parkinsonismus, neplodnost; tlumí také nadměrnou produkci STH - akromegalie; NÚ: nauzea, zvracení

7 Terapeutické užití ovlivňování adenohypofýzy Oktreotid analog somatostatinu pro léčbu nádorů hypofýzy s nadměrnou produkcí somatostatinu

8 2) Neurohypofyzární hormony ADH = antidiuretický H podporuje zpětnou resorpci vody v ledvinách (receptory pro vazopresin V2), zvyšuje permeabilitu sběracího kanálku pro vodu (ne pro soli); nikotin zvyšuje a etanol snižuje uvolňování ADH; v koncentracích vyšších než nutné pro ovlivnění diurézy vyvolá ADH kontrakci hladké svaloviny včetně cév vazopresin (rec. V1) stoupá TK; deriváty vazopresinu Lypresin účinkuje jako ADH; Desmopresin snižuje diurézu terapie diabetes insipidus, enuresis nocturna; injekčně nebo nos; Ornipresin, Felypresin vazokonstrikční přísada k lokál. anestetikům

9 Neurohypofyzární hormony Oxytocin vyvolává a zintenzivňuje stahy dělohy před, během a po porodu; provokuje ejekci mléka; parenterálně, bukálně, nazálně, krátkodobý účinek

10 Androgeny Mužské pohlavní hormony testosteron (T) syntetizován ve varlatech, stimulován LH; regulace zpětnými vazbami; NE p.o. pro velký efekt prvního průchodu Deriváty testosteronu estery T pro depotní aplikaci i.m. v olejovém roztoku + pro p.o. undekanoát T + transdermálně indikace substituční terapie, paliativní léčba karcinomu prsu (inj.) sekundární mužské znaky a libido jsou zachovány ale plodnost se může snížit

11 Androgeny, anabolika Stimulace spermatogeneze při nedostatku gonadotropinu (FSH, LH) injekcemi humánního menopauzálního gonadotropinu (HMG) a humánního choriogonadotropinu (HCG) Anabolika klostebol, metenolon, nandrolon, stanozolol stimulují proteosyntézu zneužívané (sportovci) NÚ: virilizace u žen, inhibice spermatogeneze u mužů Antiandrogen Cyproteron kompetitivní antagonista T + působí jako gestagen (snižuje sekreci gonadotropinu) u mužů snižuje hypersexualitu a libido, karcinom prostaty; léčba virilizace; gestagenní antikoncepce; Flutamid nemá gestagenní účinky Finasterid inhibuje přeměnu T na účinnější dihydro-t (DHT) ovlivňuje jen tkáně s účinkem DHT (prostatu) u benigní hyperplazie prostaty

12 Zrání vajíčka, ovulace, ženské H Řízeno hypofyzárními gonadotropiny FSH a LH V 1- polovině menstruačního cyklu FSH stimuluje zrání vajíčka ve folikulech zrychlení syntézy estradiolu; estradiol stimuluje proliferaci endometria + zvyšuje propustnost cervikálního hlenu pro spermie; po dosažení dostatečně vysoké koncentrace estradiolu v krvi zpětná vazba utlumí FSH; po ovulaci se z folikulu vyvine žluté tělísko (=corpus luteum) + to stimulováno LH začne produkovat progesteron (ten spouští sekreční fázi menstruace) a snižuje propustnost hlenu; (neprasklé folikuly dále produkují estradiol); po 14ti dnech klesá produkce estradiolu i progesteronu ptoro se odloučí vrstrva endometria = krvácení Hormony NE pro p.o. protože velký efekt prvního průchodu (estradiol estron estriol; progesteron pregnandiol)

13 Zrání vajíčka, ovulace, ženské H Přípravky s estrogeny depotní pro i.m. olejové injekce estery estradiolu; p.o. ethinylestradiol, mestranol = prodrug EE (perorální kontracepce) konjugované estrogeny k prevenci postmenopauzální osteoporózy, klimakterium NE p.o. transdermálně

14 Zrání vajíčka, ovulace, ženské H Přípravky s gestageny depotní i.m. kapronát hydroxyprogesteronu a acetát medroxyprogesteronu; p.o. deriváty ethyniltestosteronu = ethisteronu (norethisteron, dimethisteron, lynestrenol, desogestrel, gestoden) nebo acetátu-hp gestagenní složky perorálních kontraceptiv Indikace pro estrogeny a gestageny: hormonální antikoncepce, substituce v menopauze k profylaxi osteoporózy, nepravidelnost cyklu, dysmenorhea; NÚ:zvýšené riziko trombóz a ambólií (hl. setrogeny), hypertenze, retence vody, cholestáza, benigní nádory jater, nauzea; maligní nádory neprokázáno riziko

15 Zrání vajíčka, ovulace, ženské H Estrogeny parciální agonisté raloxifen, tamoxifen při léčbě ostoporózy v menopauze; vytěsňují estrogeny z vazeb, snižují plazmatickou hladinu lipidů, antagonisté estrogenů prevence karcinomu prsu tamoxifen (raloxifen děloha)

16 Perorální antikoncepce Inhibitory ovulace využití zpětných vazeb podávání exogenních estrogenů (ethinylestradiol, mestranol) v prvé polovině menstruačního cyklu potlačuje produkci FSH (podobně účinkují samotné gestageny) stimulace folikulu je tak snížena = nemůže dozrát folikul + nedochází k ovulaci ) přísadou gestagenů v druhé fázi cyklu - se vyvolá sekreční fáze v endometriu atp. při vynechání aplikace hormonů menstruace

17 Perorální antikoncepce Sekvenční přípravky napodobují fyziologický průběh uvolňování obou typů hormonů; u simultánních přípravků po celou dobu se užívají estrogeny i gestageny gestageny od počátku zvyšují inhibici CNS center, zhoršují přípravu děložní sliznice na uhnízdění vajíčka + snižuje se prostup cerviklálního hlenu pro spermie atp.; jednofázové dvojfázové, trojfázové přípravky; NÚ:zvýšené riziko trombóz a ambólií (hl. setrogeny), hypertenze, retence vody, cholestáza, benigní nádory jater, nauzea; maligní nádory neprokázáno riziko Minipilulka nepřetržité užívání nízkých dávek gestagenů ovulace nepotlačeny ALE změny v cervikálním kanálu a děloze užívat vždy ve stejnou denní dobu!! + nepravidlenosti cyklu atp. to platí zejména o depech i.m., mnohem méně takových poruch je při užití LF trandermální systém, implantace tyčinky pod kůži atp.

18 Perorální antikoncepce pilulka po estrogeny a gestageny ve vysokých dávkách do 12-24h, ale nejpozději do 72 hodin po koitu následuje menstruační krvácení, což znemožní nidaci oplodněného vajíčka; podobně zabrání nidaci mifepristron = antagonista receptorů pro progesteron a glukokortikoidy

19 Stimulace ovulace Vnitřní sekrece gonadotropinu se může zvýšit pulzním podáváním GnHR Antagonisté estrogenů (klomifen, cyklofenil) blokují receptory nadřazených center, odblokovávají uvolňování gonadotropinu Podávání gonadotropinů ve formě humánního menopauzálního gonadotropinu (HMG) a humánního choriogonadotropinu (HCG)

20 HORMONY KŮRY NADLEDVIN Mineralokortikoidy Glukokortikoidy Steroidy s androgenním, estrogenním a gestagenním účinkem Sekrece řízena hormony hypofýzy a hypothalamu (ACTH, CRH) zpětná vazba Mineralokortikoidní receptory reagují i na glukokortikoidy (obráceně NE); glukokortikoidní receptory jsou ve většině tkání organismu, mineralokortikoidní receptory jsou pouze v ledvinách, epitelu kolonu a močového měchžře, slinných a potních žlazách a hipokampu

21 Hormony kůry nadledvin Účinek korových hormonů je dvojího typu: Permisivní účinky uplatňují se primárně v klidovém stavu (dovolují = permit nebo usnadňují účinky jiných hormonů Aktivizující účinky projevují se v stresových situacích a ohrožení organismu

22 Glukokortikoidy (=kortikoidy, kortikosteroidy) Široké spektrum účinků metabolismus glycidů, bílkovin, lipidů protizánětlivé a imunosupresivní účinky Hydrokortison (kortisol) Syntetické glukokortikoidy delší T1/2, minimální mineralokortikoidní účinek Prednison (aktivní metabolit = prednisolon) Methylprednisolon Nejúčinnější dexamethason, triamcinolon, fluocinolon, betamethason aj.

23 Přirozené kortikoidy: kortisol = hydrokortison(s mineralokort. složkou účinku) Polosyntetické a syntetické deriváty (se sníženou či nulovou mineralokortikoidní složkou účinku): mineralokortikoid

24 Glukokortikoidy Přirozené glukokortikoidy se hodně vážou na plazmatické bílkoviny, intenzivně metabolizovány ve střevě a játrech Syntetické glukokortikoidy metabolizovány pomaleji Mechanismus účinku specifické receptory v cytoplazmě vazba na DNA indukce genové exprese, inhibice funkce transkripčních mechanismů pomalý nástup účinku i po i.v. Glukokortikoidy ovlivňují většinu fyziologických funkcí organismu

25 Kortikoidy -účinky

26 Glukokortikoidy další účinky Na krev a lymfatický systém snižují počet cirkulujících lymfocytů a eozinofilů, zvyšují počet trombocytů, erytrocytů V srdci a cévách zvyšují senzitivitu k vazoaktivnímu účinku katecholaminů a angiotenzinu II - zvyšuje se srdeční stažlivost a cévní tonus Na CNS ovlivňují náladu a aktivitu (zvýšení aktivity koreluje s koncentrací H); velmi vysoké dávky mohou vyvolat těžké poruchy psychotického rázu, zvyšují nitrolební tlak Trávicí ústrojí zvýšení gastrické sekrece HCl a pepsinu (? většinou další látky, salicyláty atp.)

27 Glukokortikoidy - NÚ Nežádoucí účinky: výskyt a intenzita závisí na druhu přípravku, délce podávání, výši dávek NE po substitučních malých dávkách x delší celkové podávání vysokých dávek (imunosupresivních, protizánětlivých) může navodit závažné důsledky

28 Glukokortikoidy - NÚ Snížení odpovědi na infekci nebo tkáňové poškození Zvýšená nemocnost infekčními chorobami, těžší průběhy, aktivace latentních infekcí (TBC), zpomalené hojení ran Snížená schopnost kůry nadledvin syntetizovat hormony Neschopnost organismu reagovat pohotově na stres a zátěž, insuficience kůry nadledvin po náhlém vysazení Metabolické účinky Cushingův syndrom, u dětí zástava růstu (kůra přes 6 měsíců), hyperglykémie, atrofie tkání kůže, podkoží, v místě vpichu, úbytek svalové hmoty zejména paží, osteopóróza s rizikem fraktur, snížení krevního zásobení kosti Další NÚ Katarakta i u dětí, exacerbace glaukomu, zvýšení nitrolebního tlaku, srážlivosti krve, tělesné teploty, poruchy menstruace

29 Glukokortikoidy - užití Substituční terapie Protizánětlivá a imunosupresivní léčba Lokální aplikace intraartikulární inj., aerosol k inhalaci, oční a nosní kapky, externa k aplikaci na kůži a sliznice Krátkodobě má minimální riziko systémových toxických účinků, ale delší opakované užívání vyvolá lokání trofické změny zhoršení bakteriálních infekcí po počátečním zklidnění, mykotické infekce na sliznicích, výskat katarakty aj. Zástupci. betametazon, beclometason, budesonid, fluticason, flunisolid atp. (někteří z nich i inhalace při bronchiálním astma) V dermatologii jako pomocné léky u zánětlivých onemocnění kůže I. skupina nejúčinnější (=halcinonid, clobetazol), IV. skupina nejslabší (dexamethason, prednisolon, mazipredon)

30 Mineralokortikoidy Regulují vodní a elektrolytový metabolismus Aldosteron zvyšuje reabsorpci Na v distálním tubulu a sběrném kanálku + současně zvyšuje exkreci K+ a H+ Renin angiotenzin aldosteronový systém + nízké koncentrace Na a vysoké koncentrace K+ v plazmě + hypovolémie stimulují uvolňování aldosteronu přímo ACTH krátkodobá stimulace sekrece aldosteronu; zpětná vazba Užití k substituční léčbě fludrokortison (p.o.), desoxykortikosteron (DOC, desoxycorton) přirozený prekurzor aldosteronu; diagnostika hyperaldosteronismu