sp.zn. sukls146954/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU OsteoD 0,25 mcg OsteoD 0,5 mcg Měkké tobolky

Transkript

1 sp.zn. sukls146954/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU OsteoD 0,25 mcg OsteoD 0,5 mcg Měkké tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ OsteoD 0,25: Calcitriolum 0,25 mikrogramů v jedné tobolce OsteoD 0,5: Calcitriolum 0,5 mikrogramů v jedné tobolce Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Měkké tobolky. Popis přípravku: OsteoD 0,25 oválné, žluté měkké želatinové tobolky s černým potiskem 0,25. OsteoD 0,5 podlouhlé, zelené měkké želatinové tobolky s černým potiskem 0,5 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace OsteoD je indikován pro léčbu: - diagnostikované postmenopauzální osteoporózy - renální osteodystrofie u pacientů s chronickým selháním ledvin a především u těch, kteří podstupují dialyzační program - hypoparatyreóza po chirurgických zákrocích - idiopatické hypoparatyreózy - pseudohypoparatyreózy - vitamin D dependentní rachitis - rachitis z nedostatku fosfátů, rezistentní na vitamin D. 4.2 Dávkování a způsob podání Obecné doporučení pro dávkování: Optimální denní dávka přípravku OsteoD musí být uvážlivě stanovena pro každého pacienta na základě sérové koncentrace vápníku. Léčba by vždy měla být zahájena s nejnižší možnou dávkou přípravku a neměla by být zvyšována bez přesného stanovení sérové koncentrace vápníku. Podmínkou pro optimální účinnost přípravku OsteoD je odpovídající, ale ne nadměrný příjem vápníku (u dospělých přibližně 800 mg denně) na začátku terapie. Přípravky obsahující vápník proto mohou být nezbytnými doplňky stravy těchto pacientů. 1

2 Vzhledem ke zvýšené absorpci ze zažívacího traktu mohou být někteří pacienti léčení přípravkem OsteoD udržováni na nízkých dávkách příjmu vápníku. Pacienti, u nichž je předpoklad ke vzniku hyperkalcémie, budou potřebovat pouze nízké dávky vápníku nebo vůbec žádný aditivní vápník. Celková denní dávka přijatého vápníku (z potravy, a pokud je to nezbytné, tak i z léků) by měla být přibližně 800 mg a neměla by přesáhnout hodnotu 1000 mg (záleží na klinické situaci). Monitorování pacienta: Během stabilizační fáze léčby přípravkem OsteoD by měly být sérové koncentrace vápníku kontrolovány alespoň dvakrát týdně, po určení optimální dávky přípravku by měly být kontrolovány jednou měsíčně (nebo způsobem popsaným níže v kapitole Zvláštní pokyny pro dávkování). Vzorky pro stanovení koncentrací vápníku by neměly být odebírány pomocí turniketu. Jakmile sérové koncentrace vápníku stoupnou na hodnoty o 1 mg/100 ml (250 mikromol/l) nad jeho normální koncentrace (9-11 mg/100 ml což odpovídá mikromol/l) nebo pokud hodnoty sérového kreatininu stoupnou na hodnoty vyšší než 120 mikromol/l, podávání přípravku OsteoD by mělo být okamžitě přerušeno, dokud se neustaví normokalcémie. Během hyperkalcemické periody musí být koncentrace sérového vápníku a fosfátů stanovovány každý den. Po ustavení normálních koncentrací může být v léčbě přípravkem OsteoD pokračováno v dávce nižší o 0,25 mikrogramů, než byla předchozí dávka. Je doporučeno určit denní příjem vápníku a tento upravit v případě potřeby. Zvláštní pokyny pro dávkování (dospělí): Postmenopauzální osteoporóza: Doporučená dávka přípravku OsteoD je 0,25 mikrogramů dvakrát denně. Koncentrace sérového vápníku a kreatininu by měly být stanoveny ve 4. týdnu, 3. měsíci a 6. měsíci a potom v šestiměsíčních intervalech. Renální dystrofie (dialyzovaní pacienti): Počáteční dávka je 0,25 mikrogramů. U pacientů s normálními nebo jen lehce sníženými sérovými koncentracemi vápníku jsou dávky 0,25 mikrogramů zcela dostačující. Jestliže není uspokojivá odpověď v biochemických a klinických parametrech během 2-4 týdnů, může být dávka zvyšována o 0,25 mikrogramů/den ve 2-4 týdenních intervalech. Během tohoto období je nutné nejméně dvakrát týdně měřit sérovou koncentraci vápníku. Většina pacientů reaguje na dávku 0,5-1,0 mikrogram denně. Hypoparatyreóza a rachitis: Doporučená počáteční denní dávka přípravku OsteoD je 0,25 mikrogramů/den, podávaná ráno. Není-li odpověď z hlediska biochemických parametrů a klinických projevů nemoci uspokojivá, dávka může být zvyšována ve 2-4 týdenních intervalech. Během této doby je nutné minimálně alespoň dvakrát týdně měřit sérovou koncentraci vápníku. U pacientů s hypoparatyreózou bývá někdy zjišťována malabsorpce; v tomto případě bývá nutné vyšší dávkování přípravku OsteoD. Pokud se lékař rozhodne předepsat OsteoD těhotné ženě s hypoparatyreózou, může být nutné zvýšit dávkování v průběhu druhé poloviny těhotenství, s následným snížením dávky po porodu. Dávkování u dětí: 2

3 Bezpečnost a účinnost kalcitriolu tobolek u dětí nebyla dostatečně zkoumána, aby mohlo být doporučeno vhodné dávkování. Pro použití kalcitriolu tobolek u pediatrických pacientů jsou k dispozici omezené údaje. Dávkování u starších pacientů: Zvláštní dávkování přípravku OsteoD starším pacientům není nutné. Doporučeno je pravidelné sledování sérového vápníku a kreatininu. Intermitentní terapie: Bylo prokázáno, že perorální intermitentní terapie přípravkem OsteoD, aplikovaná dvakrát nebo třikrát týdně, byla účinná i u pacientů nereagujících na průběžnou terapii přípravkem. 4.3 Kontraindikace OsteoD je kontraindikován u všech nemocí spojených s hyperkalcémií. Použití přípravku OsteoD je také kontraindikováno u pacientů se známou hypersenzitivitou na tento přípravek (nebo léky stejné skupiny) a na kteroukoli z pomocných látek přípravku uvedených v bodě 6.1. OsteoD je kontraindikován i v případě, je-li u pacienta prokázána toxicita vitamínu D. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Existuje úzký vztah mezi léčbou kalcitriolem a rozvojem hyperkalcémie. Náhlé zvýšení příjmu vápníku jako výsledek změny složení stravy (například zvýšená konzumace mléčných výrobků) nebo nekontrolované používání přípravků s obsahem vápníku může indukovat hyperkalcémii. Pacienti a jejich rodiny mají být proto upozorněni, že je nezbytné dodržovat předepsanou dietu, a mají být informováni o příznacích hyperkalcémie. Jakmile se koncentrace sérového vápníku zvýší na hodnoty o 1 mg/100 ml (250 mikromol/l) vyšší, než jsou normální koncentrace (9-11 mg/100 ml nebo mikromol/l), nebo v případě vzestupu koncentrace sérového kreatininu na hodnoty vyšší než 120 mikromol/l, je třeba okamžitě přerušit léčbu přípravkem OsteoD až do okamžiku ustavení normokalcémie (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Nejvyššímu riziku vzniku hyperkalcémie jsou vystaveni nepohybliví pacienti (například pacienti po operačním zákroku). Kalcitriol zvyšuje sérové koncentrace anorganického fosfátu. To je výhodné u pacientů s hypofosfatémií, pacienti s renálním selháním jsou však ohroženi ektopickými kalcifikacemi. V takových případech má být koncentrace plazmatického fosfátu udržována v rozmezí normálních hodnot (2-5 mg/100 ml nebo 0,65-1,62 mmol/l) perorálním podáváním látek vážících fosfáty a nízkofosfátovou dietou. Součin hodnot sérového vápníku a fosfátu by neměl překročit 70 mg 2 /dl 2. Pacienti s rachitis rezistentní na vitamín D (familiární hypofosfatémie) léčení přípravkem OsteoD nesmí přerušit perorální terapii fosfáty. Zároveň je však třeba vzít v úvahu možnou stimulaci intestinální absorpce fosfátů přípravkem OsteoD, neboť tento účinek může ovlivnit potřebu fosfátové suplementace. Je nutné pravidelně kontrolovat sérové koncentrace vápníku, fosforu, hořčíku a alkalické fosfatázy včetně stanovení obsahu vápníku a fosforu v moči sebrané za 24 hodin. Během stabilizační fáze v průběhu léčby přípravkem OsteoD je třeba kontrolovat koncentrace vápníku v krvi, a to nejméně dvakrát týdně (viz bod 4.2 Dávkování a podávání). Protože kalcitriol je nejúčinějším metabolitem vitamínu D, nemají v průběhu léčby přípravkem OsteoD předepisovány žádné jiné přípravky s obsahem vitamínu D, aby nedošlo k rozvoji hypervitaminózy D. Byl-li pacient převeden z terapie ergokalciferolem (vitamín D2) na kalcitriol, může trvat i několik měsíců, než se koncentrace ergokalciferolu v krvi vrátí na normální úroveň (viz bod 4.9 Předávkování) U pacientů 3

4 s normální funkcí ledvin, kteří jsou léčeni přípravkem OsteoD, je nutno zabránit možné dehydrataci podáváním odpovídajícího množství tekutin. Přípravek OsteoD obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vitamin D nebo jeho analoga Vzhledem k tomu, že kalcitriol je jedním z nejúčinnějších aktivních metabolitů vitamínu D3, během léčby přípravkem OsteoD nemají být předepisovány žádné další přípravky obsahující vitamín D, aby nedošlo ke vzniku hypervitaminózy D. Pokud je pacient převáděn z léčby ergokalciferolem (vitamín D2) na kalcitriol, může trvat několik měsíců, než se hladiny ergokalciferolu v krvi vrátí na výchozí hodnoty. Farmakologické dávky vitamínu D a jeho derivátů je nutno během léčby kalcitriolem vysadit, aby nedošlo k násobení jejich účinku, a tím k rozvoji hyperkalcémie. Měla by být přísně dodržována dietní doporučení, především ta, týkající se suplementů vápníku a mělo by být zabráněno nekontrolovanému příjmu dalších přípravků s obsahem vápníku. Digitalis Pacienti užívající digitalis a vitamin D by měli být bedlivě sledováni. Dávkování kalcitriolu u pacientů léčených digitalisem musí být opatrně stanoveno, neboť u těchto pacientů může hyperkalcémie způsobit srdeční arytmie (viz bod 4.4 Zvláštní upozrnění a opatření pro použití). Thiazidová diuretika a preparáty obsahující kalcium Současná terapie OsteoD s thiazidovými diuretiky nebo přípravky obsahujícími kalcium zvyšuje riziko hyperkalcémie. Kortikoidy Existuje vzájemný funkční antagonismus mezi analogy vitamínu D, která podporují vstřebávání vápníku, a kortikosteroidy, které mu naopak brání. Léky obsahující hořčík (antacida nebo laxativa) Léky obsahující hořčík (například antacida nebo laxativa) mohou způsobit hypermagnezémii, a nemají být proto během terapie přípravkem OsteoD užívány pacienty v dialyzačním programu. Barbituráty a jiná antikonvulsiva Podávání enzymových aktivátorů, jako jsou fenytoin nebo fenobarbital, může vést k urychlení metabolismu kalcitriolu, a tím ke snížení jeho sérové koncentrace. Pokud jsou takové léky podávány současně s kalcitriolem, mělo by být zváženo jeho vyšší dávkování. Cholestyramin, kolestipol, sukralfát a aluminiová antacida Hypolipidemika (např. cholestyramin, kolestipol a sevelamer) nebo přípravky pro léčbu gastrointestinálních poruch obsahující hliník (sukralfát, antacida) mohou snižovat střevní absorpci vitamínů rozpustných v tucích, a tím ovlivnit také střevní absorpci kalcitriolu. Vzhledem k tomu, že OsteoD také ovlivňuje transport fosfátů ve střevech, játrech a kostech, musí být upravena dávka současně užívaných přípravků vážících fosfáty podle hodnot sérové koncentrace fosfátů (normální hodnoty: 2-5 mg/100 ml, nebo 0,65-1,62 mmol/l). 4

5 Pacienti s rachitis rezistentní na vitamín D (familiární hypofosfatémie) mají pokračovat v perorální terapii fosfáty. Zároveň je také nutno brát v úvahu možnou stimulaci střevní absorbce fosfátů přípravkem OsteoD, neboť tento účinek by mohl ovlivnit požadavky na jejich celkový příjem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Při perorálním podání vysokých dávek vitaminu D gravidním králíkům (dávky blízké smrtelným dávkám) byla u plodů pozorována supravalvulární aortální stenóza. Neexistuje žádný důkaz o teratogenitě velmi vysokých dávek vitaminu D u lidí. OsteoD má být podáván těhotným ženám, pouze převažuje-li přínos léčby nad jejími riziky. Kojení Lze předpokládat průnik exogenního kalcitriolu do mateřského mléka. Vzhledem k možné hyperkalcémii u matky a nežádoucím účinkům na kojence mohou matky během užívání přípravku OsteoD kojit pouze v případě, pokud jsou u matky i dítěte monitorovány hladiny vápníku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na základě farmakodynamického profilu zaznamenaných nežádoucích účinků je přípravek OsteoD považován za bezpečný s ohledem na možné snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů a nepředpokládá se, že by mohl negativně tyto činnosti ovlivňovat. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky odrážejí zkušenosti z klinických studií kalcitriolu a post-marketingové zkušenosti. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hyperkalcémie. Nežádoucí účinky v tabulce níže jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány takto: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1 / 1000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze četnost určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Souhrn nežádoucích účinků, ke kterým dochází u pacientů užívajících kalcitriol: Třída orgánového systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické Frekvence Velmi časté Časté Méně časté Není známo Hypersensitivita, kopřivka Hyperkalcémie Snížená chuť k jídlu Polydipsie, dehydratace, pokles tělesné váhy Apatie 5

6 poruchy Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Bolest hlavy Bolest břicha, nausea Vyrážka Infekce močového ústrojí Zvracení Zvýšení krevního kreatininu Svalová slabost, poruchy smyslového vnímání Zácpa, bolest horní části břicha Erytém, svědění Zpomalení růstu Polyurie Kalcinóza, horečka, žízeň Vzhledem k tomu, že kalcitriol znásobuje působení vitamínu D, může dojít ke stejným nežádoucím účinkům jako v případě zvýšeného příjmu vitamínu D, jmenovitě hyperkalcemickému syndromu nebo intoxikaci vápníkem (záleží na závažnosti a délce trvání hyperkalcémie, viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Mezi příležitostné akutní nežádoucí účinky patří např. snížená chuť k jídlu, bolest hlavy, nausea, zvracení, bolest břicha nebo bolest horní části břicha a zácpa. Farmakokinetické studie prokázaly, vzhledem ke krátkému biologickému poločasu kalcitriolu, normalizaci zvýšených sérových koncentrací vápníku během několika dnů následujících po vysazení léčby přípravku OsteoD, tj. mnohem rychleji než při léčbě přípravky osahujícími vitamín D3. Chronické nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku OsteoD mohou zahrnovat svalovou slabost, poruchy smyslového vnímání, pokles tělesné hmotnosti, horečku a žízeň, polydipsii, polyurii, dehydrataci, apatii, zpomalení růstu a infekce močového ústrojí. Četnost nežádoucích účinků zaznamenaných během 15 let v klinických studiích všech indikací je velmi nízká a individuální. To platí i o hyperkalcémii, která byla popsána velmi zřídka, ve výši 0,001 % a méně Při současné hyperkalcémii a hyperfosfatémii (více než 6 mg/ 100 ml nebo více než 1,9 mmol/l) může dojít ke kalcinóze; tento jev lze sledovat radiograficky. U vysoce vnímavých jedinců může docházet k hypersenzitivním reakcím, jako je například vyrážka, erytém, svědění a kopřivka. U pacientů s normální funkcí ledvin může být chronická hyperkalcémie spojena se zvýšením sérového kreatininu. U vnímavých jedinců může docházet k hypersenzitivním reakcím včetně vyrážky, erytému, svědění a kopřivky. 6

7 Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Léčba asymptomatické hyperkalcémie: viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání. Symptomy: Vzhledem k tomu, že kalcitriol je derivátem vitamínu D, symptomy předávkování jsou stejné jako při předávkování vitamínem D. Příjem vysokých dávek vápníku a fosfátů spolu s přípravkem OsteoD může podobné příznaky zesílit. Součin hodnot sérového vápníku a fosfátů nesmí překročit 70 mg 2 /dl 2. Vysoká hladina vápníku v dialyzátu může přispět k rozvoji hyperkalcémie. Akutní příznaky intoxikace vitamínem D jsou anorexie, bolesti hlavy, zvracení, zácpa. Chronické příznaky intoxikace vitamínem D jsou dystrofie (slabost, úbytek váhy), poruchy smyslového vnímání, horečka se žízní, polyurie, dehydratace, apatie, zastavení růstu a infekce močového ústrojí. Hyperkalcémie vede k metastatickým kalcifikacím kůry ledvin, myokardu, plic a pankreatu. Terapie: Následující opatření jsou doporučena při léčbě náhodného předávkování: okamžitý výplach žaludku nebo vyvolání zvracení k zabránění vyšší absorpce kalcitriolu; podání tekutého parafínu k usnadnění fekálního vyprázdnění. Je doporučeno opakované stanovení sérového vápníku. V případě přetrvávajících zvýšených koncentrací vápníku v séru je doporučeno podání fosfátů a kortikoidů a kroků vedoucích k adekvátní diuréze. Vyšší úroveň hyperkalcémie (> 3,2 mmol/l) může vést k selhání ledvin, zejména pokud je hladina fosfátů v krvi normální nebo zvýšená v důsledku zhoršené funkce ledvin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Vitamin. ATC kód A11CC04 Mechanizmus účinku Kalcitriol je nejdůležitější aktivní metabolit vitaminu D3. Za normálních okolností je tvořen v ledvinách z prekurzoru 25-hydroxycholekalciferolu. Normální denní fyziologická tvorba kalcitriolu je 0,5-1,0 mikrogram, v době zvýšené tvorby kostí je o něco vyšší (například období růstu nebo těhotenství). Kalcitriol umožňuje absorpci vápníku ze střev a reguluje mineralizaci kostí. Farmakologické působení jedné dávky kalcitriolu trvá 3-5 dnů. 7

8 Kalcitriol má klíčovou roli v regulaci homeostázy vápníku, včetně aktivity osteoblastů ve skeletu. U pacientů s výrazným postižením ledvin je syntéza endogenního kalcitriolu snížena nebo může být zcela potlačena. Tento deficit hraje klíčovou roli v rozvoji renální osteodystrofie. U pacientů s renální osteodystrofií perorální podávání přípravku OsteoD normalizuje sníženou střevní absorpci vápníku, hypokalcémii, zvýšené koncentrace alkalické fosfatázy a sérové koncentrace parathormonu. OsteoD rovněž upravuje histologicky pozorovatelné změny, které se vyskytují u fibrózně cystického postižení kostí a jiných poruch mineralizace. U pacientů s pooperační hypoparatyreózou, idiopatickou hypoparatyreózou a pseudohypoparatyreózou je výsledkem léčby přípravkem OsteoD zmírnění hypokalcémie a jejích klinických projevů. U pacientů s vitamin D dependentní rachitis jsou sérové koncentrace kalcitriolu nízké nebo nulové. Vzhledem k nedostatečné tvorbě endogenního kalcitriolu představuje OsteoD terapeutickou náhradu. U pacientů s rachitis rezistentní na vitamin D a hypofosfatémii, u kterých jsou sníženy plasmatické koncentrace kalcitriolu, léčba přípravkem OsteoD redukuje tubulární eliminaci fosfátů a ve spojení se souběžnou terapií fosfáty normalizuje vývin kostí. Pacienti s různými jinými formami rachitis, například ve spojení s neonatální hepatitidou, biliární atrézii, cystinózou a nedostatečným příjmem vápníku a vitamínu D v potravě mají také prospěch z léčby přípravkem OsteoD. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Kalcitriol je ze střeva rychle absorbován. Vrchol sérové koncentrace po podání jedné perorální dávky od 0,25 do 1,0 mikrogramu přípravku byl stanoven během 3-6 hodin. Po mnohonásobném podávání je dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace během 7 dnů v závislosti na výši podávaných dávek. Distribuce Po jednotlivé perorální dávce 0,5 mikrogramů přípravku OsteoD vzrostla průměrná plazmatická koncentrace kalcitriolu ze základní hodnoty 40,0+-4,4 mikrogramů/ml na 60,0+-4,4 mikrogramů/ml po dvou hodinách a poté klesla na 53,0+-6,9 po 4 hodinách; na 50,0+-7,0 po 8 hodinách; na 44,0+-4,6 po 12 hodinách a na 41,5+-5,1 mikrogramů/ml po 24 hodinách. Během cirkulace a transportu v krvi jsou kalcitriol a ostatní metabolity vitamínu D vázány na specifické plazmatické bílkoviny. Lze předpokládat, že exogenní kalcitriol přechází z mateřské krve do fetálního krevního oběhu a do mateřského mléka. Metabolismus Byly identifikovány různé metabolity kalcitriolu, každý s odlišnou vitamín D aktivitou: 1alfa,25- dihydroxy-24-oxo-cholekalciferol, 1alfa,23,25-trihydroxy-24-oxo-cholecalciferol, 1alfa,24R,25- trihydroxycholekalciferol, 1alfa,25R-dihydroxycholekalciferol-26, 23S-lakton, 1alfa,255,26- trihydroxycholekalciferol, 1alfa,25-dihydroxy-23-oxocholekalciferol, 1alfa,25R,26-trihydroxy-23- oxocholekalciferol a 1alfa-hydroxy-23-karboxy-24,25,26,27-tetranorcholekalciferol. Eliminace Eliminační poločas kalcitriolu v séru je 9-10 hodin. Nicméně farmakologický účinek jednotlivé dávky trvá až 7 dnů. Kalcitriol je vylučován do žluče a podléhá enterohepatální recirkulaci. 8

9 Po intravenózním podání radioaktivně značeného kalcitriolu zdravým jedincům bylo 27 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici a 7 % v moči během 24 hodin. Po perorálním podání 1 mikrogramu radioaktivně značeného kalcitriolu zdravým jedincům bylo zhruba 10 % radioaktivity nalezeno v moči během 24 hodin. Šestý den po intravenózním podání radioaktivně značeného kalcitriolu obsahovala moč v průměru 16 % a stolice 49 % z celkově vyloučeného množství radioaktivity. Farmakokinetika ve speciálních klinických situacích U pacientů s nefrotickým syndromem nebo u dialyzovaných pacientů byly sérové hladiny kalcitriolu sníženy a čas nutný k dosažení vrcholu plasmatické koncentrace byl prodloužen. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karcinogeneze, mutageneze, ovlivnění plodnosti Dlouhodobé studie na zvířatech, které by zhodnotily karcinogenní potenciál přípravku OsteoD, nebyly provedeny. Neexistují žádné důkazy o mutagenním potenciálu přípravku ve studiích prováděných metodou dle Amese. Nebyl popsán žádný významný účinek přípravku na plodnost nebo obecně na reprodukční schopnosti jako takové. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluen, čištěný kokosový olej, želatina, glycerol 85%, sorbitol nekrystalizující, barviva: oxid titaničitý a chinolinová žluť pro 0,25 mcg; oxid titaničitý, chinolinová žluť a patentní modř V pro 0,50 mcg. Černý inkoust: šelak, černý oxid železitý, n-butanol, etanol denaturovaný metanolem, isopropyl alkohol, propylen glykol Nebo šelak, černý oxid železitý, n-butanol, roztok amoniaku 28%, isopropyl alkohol, propylen glykol 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení 1. Al/Al blistr, papírová krabička 2. PP lahvička s LDPE zátkou, papírová krabička velikosti balení pro blistry i lahvičky : 1 x 20 tobolek 1 x 30 tobolek 9

10 1 x 100 tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA OsteoD 0,25 mcg : 86/331/02-C OsteoD 0,5 mcg: 86/332/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTACE / DATUM REVIZE TEXTU