GABATOR SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GABATOR 100 mg GABATOR 300 mg GABATOR 400 mg

Transkript

1 GABATOR SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GABATOR 100 mg GABATOR GABATOR 400 mg 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Gabapentinum (gabapentin) 100 mg v 1 tobolce Gabapentinum (gabapentin) v 1 tobolce Gabapentinum (gabapentin) 400 mg v 1 tobolce 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky k perorálnímu užití. 100: tvrdé neprůhledné bílé želatinové tobolky (vel. 3), uvnitř bílý prášek 300: tvrdé neprůhledné žluté želatinové tobolky (vel. 1), uvnitř bílý prášek 400: tvrdé neprůhledné oranžové želatinové tobolky (vel. 0), uvnitř bílý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace Epilepsie Gabapentin je určen k monoterapii při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dětí starších 12 let. Bezpečnost a účinnost monoterapie u dětí mladších 12 let zatím nebyla stanovena (viz odstavec 4.2 Dávkování a způsob podávání: Dospělí a dětští pacienti starší 12 let). Gabapentin je indikován jako přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací i bez ní u dospělých a dětí ve věku 3 let a starších. Bezpečnost a účinnost přídatné léčby u dětských pacientů mladších 3 let zatím nebyla stanovena (viz odstavec 4.2 Dávkování a způsob podávání: dětští pacienti ve věku 3 12 let). Neuropatická bolest Gabapentin je indikován k léčbě neuropatické bolesti u dospělých ve věku 18 let a starších. Bezpečnost a účinnost u pacientů mladších 18 let zatím nebyla stanovena Dávkování a způsob podávání Gabapentin se podává perorálně spolu s jídlem nebo bez něj. Epilepsie Dospělí a dětští pacienti starší 12 let V klinických studiích se účinná dávka pohybovala v rozmezí od 900 do 3600 mg/den. Léčbu lze zahájit podáním dávky třikrát denně 1. den nebo titrováním dávky, jak ukazuje tabulka 1. Potom lze dávku zvyšovat ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách až na maximální dávku 3600 mg/den. V dlouhodobých otevřených klinických studiích byly dávky až do 4800 mg/den dobře snášeny. Maximální interval mezi dávkami při dávkování třikrát denně nesmí překročit 12 hodin, aby se zabránilo záchvatům. Tabulka 1. Dávkování počáteční titrace Dávka 1. den 2. den 3. den 900 mg 1 denně 2 denně 3 denně 1

2 Dětští pacienti ve věku 3 12 let Účinná dávka gabapentinu je mg// kg/den podávaná v rovnoměrně rozdělených dávkách (3 denně), jak ukazuje tabulka 2. Počáteční titrace na účinnou dávku může trvat 3 dny, přičemž 1. den se podává 10 mg/kg/den, 2. den 20 mg/ /kg/den a 3. den 30 mg/kg/den, jak ukazuje tabulka 3. Potom lze dávku zvýšit ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách až na maximální dávku 35 mg/kg/den. V dlouhodobé klinické studii byly dávky až mg/kg/den dobře snášeny. Tabulka 2. Dávkování gabapentinu u dětských pacientů ve věku 3 12 let Váhové rozmezí (kg) Denní dávka (mg/den) Tabulka 3. Titrace dávkování u dětí počáteční titrace Váhové rozmezí (kg) mg 26 Dávka 1. den 2. den 3. den 900 mg 1 denně 200 mg 1 denně 2 denně 200 mg 2 denně 3 denně 200 mg 3 denně K optimalizaci terapie gabapentinem není nutné monitorování koncentrací gabapentinu v plasmě. Dále lze gabapentin podávat v kombinaci s jinými antiepileptiky bez obav o případné změny plasmatických koncentrací gabapentinu nebo sérových koncentrací jiných podávaných antiepileptik. Pokud se gabapentin vysadí a/nebo se k terapii přidá dočasná antikonvulzivní medikace, je třeba tak učinit postupně minimálně v průběhu jednoho týdne. Neuropatická bolest u dospělých Počáteční dávka je 900 mg/den podávaná ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách a zvyšovaná v případě potřeby, podle odpovědi, až na maximální dávku 3600 mg/den. Terapii je nutno zahajovat titrováním dávky jak je uvedeno v tabulce 1. Úprava dávkování v případě poruchy renálních funkcí u pacientů s neuropatickou bolestí nebo epilepsií Úprava dávkování se doporučuje u pacientů s postižením renální funkce, jak ukazuje tabulka 4 a/nebo u hemodialyzovaných pacientů. Tabulka 4. Dávkování gabapentinu u dospělých podle renální funkce Clearance kreatininu (ml/min) Celková denní dávka a (mg/den) b 600 < b 300 a Celkovou denní dávku je nutno podávat třikrát denně. Dávky používané k léčbě pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) se pohybují v rozmezí od 900 do 3600 mg/den. Snížené dávkování je určeno pro pacienty s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 79 ml/min). b Podávat ve výši obden. Úprava dávkování u hemodialyzovaných pacientů U hemodialyzovaných pacientů, kteří zatím nedostávali gabapentin, se doporučuje úvodní dávka 300 až 400 mg, a dále 200 až gabapentinu po každých 4 hodinách hemodialýzy. Ve dnech, kdy neprobíhá hemodialýza, by neměl být gabapentin podáván Kontraindikace Gabapentin je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na gabapentin nebo na kteroukoli pomocnou složku přípravku Zvláštní upozornění Obecně I když nejsou k dispozici žádné důkazy o epileptických záchvatech vzniklých po 2

3 vysazení gabapentinu, může náhlé vysazení antikonvulziv u pacientů s epilepsií vyvolat status epilepticus. Pokud se lékař domnívá, že je nutno dávku snížit, vysadit nebo nasadit alternativní antikonvulziva, je nutno tuto změnu provádět postupně minimálně v průběhu jednoho týdne. Gabapentin není obecně považován za účinný při léčbě absencí. Informace pro pacienty K zajištění bezpečného a účinného používání gabapentinu je nutno pacientům poskytnout následující informace a dát následující pokyny: 1. Informujte svého lékaře o jakýchkoli lécích na předpis i volně prodejných, alkoholu nebo drogách, které v současné době užíváte nebo předpokládáte, že budete užívat během léčby gabapentinem. 2. Je třeba sdělit lékaři, pokud jste těhotná nebo pokud plánujete otěhotnět, popřípadě pokud otěhotníte během užívání gabapentinu. 3. Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka a jeho účinek na kojené dítě není znám. Pokud kojíte, musíte o této skutečnosti informovat svého lékaře (viz odstavec 4.6 Těhotenství a kojení: užívání kojícími matkami). 4. Gabapentin může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat potenciálně nebezpečné stroje. Dokud se nezjistí, zda tento lék neovlivňuje Vaši schopnost vykonávat tyto činnosti, neřiďte motorová vozidla ani neobsluhujte potenciálně nebezpečné stroje. 5. Odstup mezi dávkami gabapentinu nesmí překročit 12 hodin, aby se zabránilo záchvatům Interakce Nebyly pozorovány žádné interakce mezi gabapentinem a fenobarbitalem, fenytoinem, kyselinou valproovou ani karbamazepinem. Farmakokinetika gabapentinu v ustáleném stavu u zdravých jedinců i pacientů s epilepsií, jimž jsou uvedená antiepileptika podávána, je podobná. Současné podávání gabapentinu a perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku v ustáleném stavu ani jedné z uvedených látek. Současné podávání gabapentinu a antacid obsahujících hliník a hořčík snižuje biologickou dostupnost gabapentinu přibližně o 20 %. Doporučuje se užívat gabapentin přibližně 2 hodiny po podání antacida. Probenecid nemění vylučování gabapentinu ledvinami. Nepředpokládá se, že by mírný pokles vylučování gabapentinu ledvinami, pozorovaný při současném podávání s cimetidinem, byl nějak klinicky významný. Laboratorní testy Po přidání gabapentinu k jiným antikonvulzivům byly popsány falešně pozitivní výsledky Amesova testu při vyšetření moče na přítomnost bílkovin testovacími proužky (jako je Ames-N-Multistix SG). Z těchto důvodů je doporučeno použít ke stanovení proteinurie specifičtější vločkovací reakce s kyselinou sulfosalicylovou Těhotenství a kojení Použití v těhotenství Zatím nebyly provedeny žádné příslušné a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Protože reprodukční studie se zvířaty nepredikují vždy přesně odpověď u lidí, lze tento lék užívat během těhotenství pouze tehdy, pokud případný přínos pro pacientku ospravedlňuje možné riziko pro plod (viz 3

4 odstavec 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku: Teratogeneze). Použití u kojících matek Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka. Protože účinek na kojené dítě není znám, vyžaduje podávání gabapentinu kojící matce opatrnost. Gabapentin lze podávat kojícím matkám pouze tehdy, pokud přínos jednoznačně převáží možná rizika Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Pacientům je nutno doporučit, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali potenciálně nebezpečné stroje, dokud nebude jasné, zda tento lék neovlivňuje jejich schopnost uvedené činnosti vykonávat Nežádoucí účinky Epilepsie Gabapentin byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u více než 2000 jedinců a pacientů ve studiích přídatné léčby a byl dobře snášen. Z uvedeného počtu se 543 pacientů zúčastnilo kontrolovaných klinických studií. Protože se gabapentin nejčastěji podával v kombinaci s dalšími antiepileptiky, nebylo možno určit, který z léků, pokud to vůbec byl některý z nich, nežádoucí účinek vyvolal. Gabapentin byl také hodnocen jako monoterapie u více než 600 pacientů. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně vysoké intenzity. Incidence v kontrolovaných klinických studiích přídatné léčby Tabulka 5 uvádí známky a symptomy, které se objevily při léčbě a vyskytly se minimálně u 1 % pacientů s parciálními záchvaty, kteří se zúčastnili placebem kontrolovaných studií přídatné léčby. V těchto studiích se k současné antiepileptické terapii pacienta přidávaly buď gabapentin nebo placebo. Nežádoucí účinky byly obvykle popisovány jako mírné nebo střední intenzity. Tabulka 5. Přehled známek a symptomů, které se objevily v souvislosti s léčbou u 1% pacientů léčených gabapentinem v placebem kontrolovaných studiích přídatné léčby COSTART Gabapentin a Placebo a Tělesný systém/ nežádoucí účinek N=543 N=378 Tělo jako celek Bolesti břicha 10 1,8 9 2,4 Bolesti zad 10 1,8 2 0,5 Únava 60 11,0 19 5,0 Horečka 7 1,3 5 1,3 Bolesti hlavy 44 8,1 34 9,0 Virové infekce 7 1,3 8 2,1 Kardiovaskulární Vazodilatace 6 1,1 1 0,3 Trávicí systém Zácpa 8 1,5 3 0,8 Poškození zubů 8 1,5 1 0,3 Průjem 7 1,3 8 2,1 Dyspepsie 12 2,2 2 0,5 Zvýšená chuť k jídlu 6 1,1 3 0,8 Sucho v ústech nebo hrdle 9 1,7 2 0,5 Nauzea a/nebo zvracení 33 6,1 27 7,1 Hematologický a lymfatický systém Leukopenie 6 1,1 2 0,5 Snížený počet leukocytů 6 1,1 2 0,5 Metabolické a nutriční účinky Periferní otoky 9 1,7 2 0,5 Zvýšení tělesné hmotnosti 16 2,9 6 1,6 Muskuloskeletální systém Zlomeniny 6 1,1 3 0,8 Myalgie 11 2,0 7 1,9 4

5 COSTART Gabapentin a Placebo a Tělesný systém/ nežádoucí účinek N=543 N=378 Nervový systém Amnezie 12 2,2 0 0,0 Ataxie 68 12,5 21 5,6 Zmatenost 9 1,7 7 1,9 Abnormální koordinace 6 1,1 1 0,3 Deprese 10 1,8 7 1,8 Závratě 93 17,1 26 6,9 Dysartrie 13 2,4 2 0,5 Emoční labilita 6 1,1 5 1,3 Nespavost 6 1,1 7 1,9 Nervozita 13 2,4 7 1,9 Nystagmus 45 8,3 15 4,0 Ospalost ,3 33 8,7 Poruchy myšlení 9 1,7 5 1,3 Třes 37 6,8 12 3,2 Záškuby 7 1,3 2 0,5 Respirační systém Kašel 10 1,8 5 1,3 Faryngitida 15 2,8 6 1,6 Rinitida 22 4,1 14 3,7 Kůže a podkožní tkáně Abraze 7 1,3 0 0,0 Akné 6 1,1 5 1,3 Pruritus 7 1,3 2 0,5 Vyrážka 8 1,5 6 1,6 Smysly Amblyopie 23 4,2 4 1,1 Diplopie 32 5,9 7 1,9 Urogenitální systém Impotence 8 1,5 4 1,1 Jiné nežádoucí účinky pozorované během všech klinických studií: Přídatná terapie: Tyto účinky, které se vyskytly minimálně u 1 % všech účastníků studií s epilepsií, kteří dostávali gabapentin jako přídatnou terapii v kterékoli klinické studii, a které nejsou uvedeny v předchozím výčtu jako často se vyskytující známky a symptomy v souvislosti s léčbou v placebem kontrolovaných studiích, jsou shrnuty dále. Tělo jako celek: astenie, malátnost, otoky obličeje. Kardiovaskulární systém: hypertenze. Trávicí systém: flatulence, anorexie, gingivitida. Systém krvetvorby a lymfatický systém: purpura nejčastěji popisovaná jako modřiny v důsledku tělesného poranění. Muskuloskeletální systém: artralgie. Nervový systém: vertigo, hyperkinezie, zvýšené, snížené nebo nepřítomné reflexy, parestezie, úzkost, nepřátelské chování. Respirační systém: pneumonie. Urogenitální systém: infekce močových cest. Smysly: abnormální vidění nejčastěji popisované jako poruchy zraku. Monoterapie Během klinických studií s monoterapií nebyly popsány žádné nové ani neočekávané nežádoucí účinky. Závratě, ataxie, ospalost, parestezie a nystagmus vykazovaly závislost na dávce při srovnání dávek 300 a 3600 mg/den. Použití u starších osob Padesát devět jedinců ve věku 65 let nebo starších dostávalo v klinických studiích před uvedením léku na trh gabapentin. Nežádoucí účinky popisované u těchto pacientů se nelišily co do typu od nežádoucích účinků uváděných u mladších jedinců. U pacientů s poruchou renálních funkcí je nutno dávku upravit (viz odstavec 4.2 Dávkování a způsob podávání). Použití u dětí Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky uváděnými v souvislosti s užíváním gabapentinu v kombinaci s jinými antiepileptiky u dětí ve věku od 3 do 12 let, které nebyly pozorovány se stejnou frekvencí u pacientů, kteří dostávali placebo, byly virové infekce, horečka, nauzea a/nebo zvracení a ospalost. 5

6 Tabulka 6. Incidence nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou u dětí ve věku 3 12 let v kontrolovaných studiích s přidáním léku (účinky minimálně u 2 % pacientů s gabapentinem a číselně častější než v placebové skupině) Gabapentin a Placebo a Tělesný systém/ nežádoucí účinek N=119 N=128 % % Tělo jako celek Virové infekce 10,9 3,1 Horečka 10,1 3,1 Zvýšení tělesné hmotnosti 3,4 0,8 Únava 3,4 1,6 Trávicí systém Nauzea a/nebo zvracení 8,4 7,0 Nervový systém Ospalost 8,4 4,7 Nepřátelské chování 7,6 2,3 Emoční labilita 4,2 1,6 Závratě 2,5 1,6 Hyperkinezie 2,5 0,8 Respirační systém Bronchitida 3,4 0,8 Infekce dýchacích cest 2,5 0,8 a Zahrnuje současnou antiepileptickou farmakoterapii Mezi další příhody u více než 2 % dětí, které se vyskytly stejně nebo častěji v placebové skupině, patřily: faryngitida, infekce horních dýchacích cest, bolesti hlavy, rinitida, konvulze, průjem, anorexie, kašel a otitis media. Vysazení léčby v důsledku nežádoucí účinků Přídatná terapie Přibližně 7 % z více než 2000 zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií, spasticitou nebo migrénou, kteří v klinických studiích dostali gabapentin ze studií vystoupilo pro nežádoucí účinky. Nejčastěji vyskytujícími se účinky, které přispěli k vysazení gabapentinu ve všech klinických studiích byly ospalost, ataxie, závratě, únava, nauzea a/nebo zvracení. Téměř u všech pacientů se vyskytlo několik těchto účinků najednou, přitom žádný z nich nebylo možno charakterizovat jako primární. Monoterapie Přibližně 8 % ze 659 pacientů, kteří dostávali gabapentin jako monoterapii nebo byli na gabapentin jako monoterapii převedeni ve studiích před uvedením přípravku na trh, ukončilo léčbu pro nežádoucí účinky. Nejčastějšími účinky vedoucími k vysazení léčby byly závratě, nervozita, zvýšení tělesné hmotnosti, nauzea a/nebo zvracení a ospalost. Dětští pacienti Přibližně 8 % z 292 dětí ve věku od 3 do 12 let, které dostávaly gabapentin v klinických studiích, ukončilo léčbu pro nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly k ukončení léčby u dětí, byly ospalost, hyperkinezie a nepřátelské chování. Neuropatická bolest Tabulka 7. Přehled známek a symptomů, které se objevily v souvislosti s léčbou u 1 % pacientů léčených gabapentinem v placebem kontrolovaných studiích neuropatické bolesti COSTART Gabapentin Placebo Tělesný systém/ nežádoucí účinek N=821 N=537 Tělo jako celek Bolesti břicha ,8 17 3,2 Náhodné zranění 41 3,9 17 3,2 Astenie 19 5,0 25 4,7 Bolesti zad 21 2,3 8 1,5 Chřipkový syndrom 45 2,6 14 2,6 Bolest hlavy 38 5,5 33 6,1 Infekce 30 4,6 40 7,4 Bolest 3,7 36 6,7 6

7 COSTART Gabapentin Placebo Tělesný systém/ nežádoucí účinek N=821 N=537 Trávicí systém Zácpa 19 2,3 9 1,7 Průjem 46 5,6 24 4,5 Sucho v ústech 27 3,3 5 0,9 Dyspepsie 16 1,9 10 1,9 Flatulence 14 1,7 6 1,1 Nauzea 45 5,5 29 5,4 Zvracení 16 1,9 13 2,4 Metabolické a nutriční účinky Periferní otoky 44 5,4 14 2,6 Zvýšení tělesné hmotnosti 14 1,7 0 0,0 Nervový systém Poruchy chůze 9 1,1 0 0,0 Amnezie 15 1,8 3 0,6 Ataxie 19 2,3 0 0,0 Zmatenost 15 1,8 5 0,9 Závratě ,1 35 6,5 Hypestezie 11 1,3 3 0,6 Ospalost ,1 27 5,0 Poruchy myšlení 12 1,5 0 0,0 Třes 9 1,1 6 1,1 Vertigo 8 1,0 2 0,4 Respirační systém Dyspnoe 9 1,1 3 0,6 Faryngitida 15 1,8 7 1,3 Kůže a podkožní tkáně Vyrážka 14 1,7 4 0,7 Smysly Amblyopie 15 1,8 2 0,4 Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh Byly popsány případy náhlého, nevysvětlitelného úmrtí, přičemž kauzální vztah s léčbou gabapentinem nebyl prokázán. Mezi další nežádoucí účinky popsané po uvedení přípravku na trh patří inkontinence moči, pankreatitida, erythema multiforme, Stevens- -Johnsonův syndrom, výkyvy v hladinách cukru v krvi u pacientů s diabetem a zvýšené hodnoty jaterních testů Předávkování Akutní, život ohrožující toxicita nebyla při předávkování gabapentinem až do dávky 49 g pozorována. Mezi symptomy předávkování patřily závratě, dvojité vidění, rozmazaná řeč, ospalost, letargie a mírný průjem. U všech pacientů došlo po provedení podpůrných opatření k plnému zotavení. Zpomalené vstřebávání gabapentinu při vyšších dávkách může omezit absorpci léku při předávkování a tím minimalizovat toxicitu při předávkování. I když lze gabapentin odstranit z organismu hemodialýzou, podle získaných zkušeností to obvykle není zapotřebí. U pacientů s těžkou poruchou renální funkce však může být hemodialýza indikována. Perorální letální dávka gabapentinu nebyla u myší a potkanů, jimž byly aplikovány dávky až 8000 mg/kg, zjištěna. Mezi známky akutní toxicity u zvířat patřily ataxie, namáhavé dýchání, ptóza, hypoaktivita nebo vzrušení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Gabapentin je strukturálním analogem neurotransmiteru GABA (kyselina gama- aminomáselná), ale jeho mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku několika jiných léků, u nichž dochází k interakci se synapsemi GABA včetně valproátu, barbiturátů, benzodiazepinů, inhibitorů GABA transaminázy, inhibitorů vychytávání GABA, agonistů GABA a prodrug GABA. In vitro studie s radioaktivně značeným gabapentinem charakterizovaly nové vazebné místo peptidů v mozkové tkáni potkanů včetně neokortexu a hipokampu, které může souviset s antikonvulzivním účinkem gabapentinu a jeho strukturálních derivátů. 7

8 Vazebné místo pro gabapentin a jeho funkci je však teprve nutno zjistit. Gabapentin se neváže na receptory běžných léků ani neurotransmiterů v mozku včetně receptorů pro GABA A, GABA B, benzodiazepin, glutamát, glycin ani N-metyl-D-aspartát v klinicky významných koncentracích. Nedochází k interakci gabapentinu se sodíkovými kanály in vitro a tím se gabapentin liší od fenytoinu a karbamazepinu. V některých in vitro testech gabapentin částečně redukuje odpovědi na agonistu glutamátu N-metyl-D-aspartát (NMDA), avšak pouze při koncentracích nad 100 µm, které se in vivo nedosahují. In vitro gabapentin mírně snižuje uvolňování monoaminových neurotransmiterů. Podávání gabapentinu potkanům zvyšuje obrat GABA v několika oblastech mozku podobně jako valproát sodný, i když ten v jiných oblastech mozku. Význam těchto různých účinků gabapentinu pro antikonvulzivní účinky je nutno teprve zjistit. U zvířat gabapentin snadno vstupuje do mozku a zabraňuje záchvatům v důsledku maximálního elektrošoku, chemických konvulziv včetně inhibitorů syntézy GABA, a v genetických modelech záchvatů Farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost gabapentinu nezávisí na dávce. To znamená, že se zvyšující se dávkou se jeho biologická dostupnost snižuje. Po perorálním podání se maximálních koncentrací gabapentinu v plasmě dosahuje během 2 3 hodin. Absolutní biologická dostupnost tobolek gabapentinu je přibližně 60 %. Potrava, včetně stravy s vysokým obsahem tuků, nemá na farmakokinetiku gabapentinu žádný vliv. Vylučování gabapentinu z plasmy lze nejpřesněji vyjádřit jako lineární farmakokinetiku. Poločas vylučování gabapentinu nezávisí na dávce a v průměru činí 5 7 hodin. Farmakokinetika gabapentinu není ovlivněna opakovanou aplikací a koncentrace v ustáleném stavu lze předpovědět na základě údajů po podání jedné dávky. I když plasmatické koncentrace gabapentinu byly v klinických studiích obecně v rozmezí 2 µg/ml a 20 µg/ml, tyto koncentrace neukazují na bezpečnost ani účinnost. Plasmatické koncentrace gabapentinu jsou při dávkování 300 nebo 400 mg každých 8 hodin úměrné dávce. Parametry farmakokinetiky jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8. Přehled průměrných (%RSD) farmakokinetických parametrů gabapentinu v ustáleném stavu při podávání každých 8 hodin Farmakokinetický parametr (N = 7) 400 mg (N = 11) C max (µg/ml) 4,02 (24) 5,50 (21) t max (h) 2,7 (18) 2,1 (47) t ½ (h) 5,2 (12) 6,1 ND AUC (0-ě) (µg.h/ml) 24,8 (24) 33,3 (20) Ae% NA NA 63,6 (14) ND = údaj nebyl určen RSD = relativní standardní odchylka NA = údaj není k dispozici Ae% = procento dávky vyloučené do moči za 48 hodin Gabapentin se neváže na proteiny v plasmě a jeho distribuční objem je 57,7 litrů. U pacientů s epilepsií dosahují koncentrace gabapentinu v mozkomíšním moku přibližně 20 % odpovídajících minimálních plasmatických koncentrací v ustáleném stavu. Gabapentin se vylučuje výhradně ledvinami. K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu u lidí. Gabapentin neindukuje hepatální enzymy oxidázy se smíšenou funkcí, které zajišťují metabolismus léků. U starších pacientů a u pacientů s poruchami renálních funkcí je plasmatická clearance gabapentinu snížená. Konstanta vylučování gabapentinu, plasmatická clearance a renál- 8

9 ní clearance jsou přímo úměrné clearance kreatininu. Gabapentin se z plasmy vylučuje hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce nebo hemodialyzovaných pacientů se doporučuje úprava dávky (viz odstavec 4.2 Dávkování a způsob podávání, tabulka 4). Farmakokinetika gabapentinu u dětí byla určována u 24 zdravých jedinců ve věku mezi 4 a 12 lety. Obecně byly plasmatické koncentrace gabapentinu podobné jako plasmatické koncentrace gabapentinu u dospělých Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Kancerogenita Gabapentin byl podáván v potravě myším v dávkách 200, 600 a 2000 mg/kg/den a potkanům v dávkách 250, 1000 a 2000 mg/kg/ /den po dobu dvou let. Statisticky významné zvýšení incidence nádorů acinárních buněk pankreatu bylo zjištěno pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Maximální koncentrace léku v plasmě u potkanů při dávce 2000 mg/kg/den jsou desetkrát vyšší, než plasmatické koncentrace u lidí, kteří by dostávali dávku 3600 mg/den. Nádory acinárních buněk pankreatu u samců potkanů jsou malignity nízkého stupně, neovlivnily přežívání, nemetastázovaly ani se nešířily do okolních tkání, a podobaly se nádorům, pozorovaným u současně hodnocených kontrolních zvířat. Význam těchto nádorů acinárních buněk pankreatu u samců potkanů z hlediska karcinogenního rizika u člověka není zřejmý. Mutagenita: Gabapentin nevykazuje žádný genotoxický potenciál. In vitro nebyl ve standardních vyšetřeních s použitím bakteriálních nebo savčích buněk mutagenní. Gabapentin neindukoval v savčích buňkách in vitro ani in vivo strukturální chromozomální aberace, a neindukoval tvorbu mikrojader v kostní dřeni křečků. Poruchy fertility Při dávkách až 2000 mg/kg (přibližně pětinásobek maximální denní dávky u člověka vypočítané podle mg/m 2 ) nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani reprodukci u potkanů. Teratogenita Při dávkách u myší 50krát vyšších, u potkanů 30krát vyšších a u králíků 25krát vyšších než je denní dávka 3600 mg u člověka nezvýšil gabapentin ve srovnání s kontrolami incidenci malformací (uvedené hodnoty jsou čtyř-, pěti- a osminásobkem denní dávky u člověka vypočítané podle mg/m 2 ). Gabapentin indukoval u hlodavců zpomalenou osifikaci lebky, obratlů, předních a zadních končetin, ukazující na retardaci růstu plodu. Tyto účinky se vyskytly v případech, kdy březí myši dostávaly perorálně dávky 1000 nebo 3000 mg/kg/den během organogeneze a kdy potkani dostávali dávky 500, 1000 nebo 2000 mg/kg před pářením a během něj a po celou dobu gestace. Tyto dávky jsou přibližně jedno- až pětinásobkem dávky u člověka vypočtené podle mg/m 2. U březích myší, které dostávaly dávky 500 mg/kg/den (přibližně polovina denní dávky u člověka vypočtená podle mg/m 2 ) nebyly pozorovány žádné účinky. Ve studii fertility a celkové reprodukce byly u potkanů, jimž byly podávány dávky 2000 mg/kg/den, v teratologické studii dávky 1500 mg/kg/den a v perinatální a postnatální studii dávky 500, 1000 a 2000 mg/kg/den byla pozorována zvýšená incidence hydroureteru a/nebo hydronefrózy. Význam těchto nálezů není znám, ale souvisely se zpomale- 9

10 ným vývojem. Tyto dávky jsou také přibližně jedno- až pětinásobkem dávky 3600 mg pro člověka vypočtené podle mg/m 2. V teratologické studii u králíků se při dávkách 60, 300 a 1500 mg/kg/den během organogeneze projevila zvýšená incidence ztráty plodu po jeho implantaci. Tyto dávky jsou přibližně čtvrtinou až osminásobkem denní dávky 3600 mg pro člověka vypočtené podle mg/m FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek Gabator 400 mg: Lactosum, Maydis amylum, Talcum, Gelatina, Titanii dioxidum. Gabator : Lactosum, Maydis amylum, Talcum, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferri oxidum flavum. Gabator 400 mg: Lactosum, Maydis amylum, Talcum, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferri oxidum flavum, Ferri oxidum rubrum Inkompatibility Zatím nejsou žádné známy Doba použitelnosti 12 měsíců Uchovávání Blistr: při teplotě do 25 C v původním vnitřním obalu. Lahvička: při teplotě do 25 C v dobře uzavřeném obalu. b) Bílá HDPE lahvička s PP uzávěrem, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. Velikost balení Gabator 100 mg Originální balení se 100 tobolkami Gabator Originální balení s 60 a 100 tobolkami Gabator 400 mg Originální balení s 60 a 100 tobolkami 6.6. Návod k použití Pro perorální podávání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Torrex Pharma, s.r.o. Na Květnici Praha 4 Nusle Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Gabator 100 mg: 21/188/03-C Gabator : 21/189/03-C Gabator 400 mg: 21/190/03-C 9. DATUM REGISTRACE A DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU (č.j /03, 10907/03) /2003/12/03/M 6.5. Druh obalu a velikost balení a) Průhledný PVC/Al blistr, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. 10