Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls170118/2012

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls170118/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU EPIRUBICIN "EBEWE" 2 MG/ML koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu obsahuje epirubicini hydrochloridum 2 mg Obsahuje sodík 9 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Popis přípravku: čirý červený roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Epirubicin se používá k léčbě četných neoplastických onemocnění včetně: - karcinomu prsu, - karcinomu ovarií - karcinomu žaludku, - karcinomu plic - maligních lymfomů, leukemií a mnohočetného myelomu. Bylo prokázáno, že intravezikální podání epirubicinu je přínosné při léčbě - karcinomů papilárních přechodových buněk močového měchýře, - carcinoma in situ, - k intravezikální profylaxi recidivy superficiálního karcinomu močového měchýře po transuretrální resekci. 4.2 Dávkování a způsob podání Epirubicin je určen pouze k intravenóznímu či intravezikálnímu podání. Epirubicin nesmí být podán perorální, subkutánní, intramuskulární nebo intratekální cestou. Bezpečnost a účinnost epirubicinu u dětí nebyla stanovena. Je zapotřebí opatrnosti, aby nedošlo k extravazaci (viz bod 4.4). V případě extravazace má být aplikace ihned ukončena. Infuzní roztoky se připravují buď s roztokem 0,9% chloridu sodného nebo 5% glukosy. Obvyklé dávkování Je-li epirubicin podáván v monoterapii, je doporučená dávka u dospělých mg/m 2 tělesného povrchu; přípravek by se měl aplikovat intravenózně. Dávka by měla být opakována po 21 dnech podle hematologického stavu pacienta a funkce kostní dřeně. 1/13

2 Pokud se vyskytnou projevy toxicity včetně závažné neutropenie/neutropenické horečky a trombocytopenie (které přetrvávají 21. den), může být nutná úprava dávky nebo odložení následující dávky. Vysoké dávky Epirubicin se podává v monoterapii k léčbě karcinomu plic ve vysokých dávkách v následujícím režimu: malobuněčný karcinom plic (dříve neléčený): 120 mg/m 2 první den, každé tři týdny. Při léčbě vysokými dávkami může být epirubicin podáván jako intervenózní bolus po dobu 3 5 minut nebo jako 30minutová infuze. Karcinom prsu Při adjuvantní léčbě pacientů s raným stádiem karcinomu prsu s pozitivními lymfatickými uzlinami se doporučuje intravenózní dávka epirubicinu v rozmezí od 100 mg/m 2 (jako jednorázová dávka 1. den) do 120 mg/ m 2 (ve dvou rozdělených dávkách 1. a 8. den) každé 3 4 týdny v kombinaci s intravenózním cyklofosfamidem a 5-fluorouracilem a perorálním tamoxifenem. Nižší dávka (60-75 mg/m 2 pro obvyklou terapii a mg/m 2 při vysokých dávkách) se doporučuje u pacientů, kteří mají narušenou funkci kostní dřeně buď dříve prováděnou chemoterapií nebo radioterapií, věkem nebo neoplastickou infiltrací kostní dřeně. Celková dávka v cyklu se může rozdělit do 2-3 po sobě jdoucích dnů. Při monoterapii a kombinované chemoterapii různých nádorů se obvykle používají následující dávky epirubicinu: Druh karcinomu Dávka epirubicinu (mg/m 2 ) Monoterapie Kombinovaná terapie Pokročilý karcinom ovarií Karcinom žaludku Malobuněčný karcinom plic Karcinom močového měchýře 50 mg/50 ml nebo 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profylaxe: 50 mg/50 ml týdně po dobu 4 týdnů, poté jednou měsíčně po dobu 11 měsíců Dávky se obvykle podávají 1. den nebo 1., 2. a 3. den v intervalu 21 dnů. Kombinovaná terapie Používá-li se epirubicin v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky, je třeba dávku odpovídajícím způsobem snížit. Obvyklé dávky jsou uvedeny v předchozí tabulce. Porucha funkce jater Epirubicin je vylučován hlavně hepatobiliární cestou. U pacientů s poškozenou funkcí jater je nutno dávku snížit podle sérových hladin bilirubinu následujícím způsobem: Sérová hladina bilirubinu Snížení dávky µmol/l 50% > 51 µmol/l 75% Porucha funkce ledvin 2/13

3 Při středně vážném poškození ledvin není třeba dávku snižovat vzhledem k tomu, že je epirubicin vylučován touto cestou pouze omezeně. U pacientů se sérovou hladinou kreatininu > 5 mg/dl však může být nutná úprava dávkování. Intravezikální podání Epirubicin může být podán i intravezikálně při léčbě superficiálního karcinomu močového měchýře a karcinomu in situ. Pro léčbu invazivních nádorů, které pronikly stěnou močového měchýře, není intravezikální podání doporučováno, vhodnější je systémová terapie nebo chirurgický zákrok (viz bod 4.3). Epirubicin byl již úspěšně použit intravezikálně jako profylaktický přípravek po transuretrální resekci povrchových nádorů k prevenci recidivy onemocnění. K léčbě superficiálního karcinomu močového měchýře se doporučuje následující dávkování pomocí níže uvedené ředící tabulky: 1x týdně po dobu osmi po sobě jdoucích týdnů aplikovat do močového měchýře 50 mg v 50 ml (ředit fyziologickým roztokem nebo sterilní destilovanou vodou). V případě lokální toxicity: doporučuje se snížení dávky na 30 mg v 50 ml. Carcinoma in situ: až 80 mg v 50 ml (v závislosti na individuální snášenlivosti pacienta). Profylaxe: 1 aplikace 50 mg v 50 ml týdně po dobu 4 týdnů, a poté 1x měsíčně po dobu 11 měsíců. ŘEDÍCÍ TABULKA PRO PŘÍPRAVU ROZTOKU K APLIKACI DO MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Potřebná dávka epirubicinu Objem injekce epirubicinu v koncentraci 2 mg/ml Objem sterilní vody na injekci nebo 0,9% sterilního fyziologického roztoku potřebný k naředění 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Celkový objem k aplikaci do močového měchýře V močovém měchýři by měl roztok zůstat po dobu 1 2 hodin. Aby se zamezilo jeho nežádoucímu zředění močí, pacient by měl být poučen, aby 12 hodin před aplikací nepil žádné tekutiny. V průběhu aplikace by se měl občas otočit a po ukončení aplikace močový měchýř vyprázdnit. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na epirubicin nebo na kteroukoliv další složku léčiva, jiné antracykliny nebo antracendiony. Kojení Intravenózní podání: trvalá myelosuprese závažné jaterní poškození kardiomyopatie nedávný infarkt myokardu závažné arytmie 3/13

4 předchozí léčba epirubicinem a/nebo jinými antracykliny / antracendiony v maximální kumulativní dávce (viz bod 4.4) pacienti s akutními systémovými infekcemi nestabilní angina pectoris Intravezikální podání: infekce močových cest zánět močového měchýře hematurie invazivní tumory, které penetrují stěnou měchýře katetrizační potíže Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné Léčbu epirubicinem má provádět pouze lékař se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou. Před zahájením léčby epirubicinem by se měl pacient zotavit z akutních toxických reakcí z předchozí cytotoxické léčby (jako je stomatitida, mukozitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce). Léčba vysokými dávkami (např. 90 mg/m 2 každé 3-4 týdny) způsobuje nežádoucí účinky obecně / většinou podobné těm, které jsou pozorovány při standardních dávkách (< 90 mg/m 2 každé 3-4 týdny), ale závažnost neutropenie a stomatitidy / mukozitidy může být výraznější. Léčba vysokými dávkami vyžaduje zvláštní pozornost vzhledem k možným klinickým komplikacím způsobeným vážnou myelosupresí. Srdeční funkce Rizikem antracyklinové léčby je kardiotoxicita, která se může manifestovat časnými (tj. akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami. Časné (tj. akutní) příhody Časná kardiotoxicita epirubicinu spočívá zejména v sinusové tachykardii a/nebo EKG abnormalitách jako jsou nespecifické změny ST-T vlny. Byly zaznamenány tachyarytmie včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí, ventrikulární tachykardie a bradykardie, rovněž jako atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto účinky obvykle nepředurčují další rozvoj pozdní kardiotoxicity, jsou zřídkakdy klinicky významné a nejsou důvodem k úvaze o přerušení léčby epirubicinem. Pozdní (tj. opožděné) příhody Opožděná kardiotoxicita se většinou rozvíjí v pozdější fázi terapie epirubicinem nebo v průběhu 2-3 měsíců po ukončení léčby, byly však hlášeny i pozdější příhody (několik měsíců až let po ukončení léčby). Opožděná kardiomyopatie se manifestuje redukovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo znaky a symptomy městnavého srdečního selhání jako je dyspnoe, plicní edém, posturální edémy, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální efuze a cvalový (gallop) rytmus. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nejzávažnější formou antracyklinem indukované kardiomyopatie a představuje limitující toxicitu kumulativní dávky. Riziko rozvoje městnavého srdečního selhání stoupá výrazně s celkovou kumulativní dávkou epirubicinu přesahující 900 mg/m 2 nebo u pacientů s nižšími kumulativními dávkami, kterým byla ozařována oblast mediastina; tato kumulativní dávka by měla být překročena pouze s maximální opatrností. Srdeční funkce mají být vyhodnoceny před započetím léčby a pečlivě sledovány během celé léčby., aby se minimalizovalo riziko vzniku těžkého kardiálního poškození. Riziko může být sníženo pravidelným 4/13

5 monitorováním ejekční frakce levé komory (LVEF) v průběhu léčby s okamžitým přerušením podávání epirubicinu při prvním projevu postižené funkce. Vhodnou kvantitativní metodou pro opakované hodnocení srdeční funkce (vyhodnocení LVEF) je multisynchronizovaná radionuklidová angiografie (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO). Vstupní vyšetření srdeční funkce pomocí EKG a buďto MUGA skenem nebo pomocí ECHO je doporučeno zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Prováděno by mělo být opakované zhodnocení LVEF pomocí vyšetření MUGA nebo ECHO, a to zvláště při vyšších kumulativních dávkách antracyklinu. Použité způsoby vyšetření by měly být po celou dobu sledování konzistentní. Vzhledem k existujícímu riziku kardiomyopatie by měla být kumulativní dávka 900 mg/m 2 epirubicinu překročena jen s maximální obezřetností. Rizikovými faktory pro kardiální toxicitu jsou aktivní nebo latentní kardiovaskulární onemocnění, předchozí nebo souběžná radioterapie mediastinální / perikardiální oblasti, předchozí terapie antracykliny nebo antracendiony a souběžné užívání léků schopných potlačovat kontraktilitu srdce nebo kardiotoxických léků (např. trastuzumab) (viz bod 4.5), přičemž zvýšené riziko je u starších lidí. U pacientů léčených trastuzumabem samotným nebo v kombinaci s antracykliny, např. epirubicinem, bylo hlášeno srdeční selhání (třídy II-IV dle New York Heart Association /NYHA/). Může být středně závažné až závažné a vyskytly se i smrtelné případy. Trastuzumab a antracykliny, jako epirubicin, nemají být používány současně v kombinaci kromě dobře kontrolovaných klinických pracovišť s monitorováním srdeční činnosti. Pacienti, kteří v minulosti již používali antracykliny, jsou též ohroženi kardiotoxicitou při léčbě trastuzumabem, ačkoli toto riziko je nižší než při souběžném používání trastuzumabu a antracyklinů. Vzhledem k tomu, že poločas trastuzumabu činí přibližně 4 5 týdnů, trastuzumab může v oběhu přetrvávat až týdnů po ukončení léčby. Pacienti, kteří jsou léčeni antracykliny, např. epirubicinem, po ukončení léčby trastuzumabem, jsou ohroženi zvýšeným rizikem kardiotoxicity. Je-li to možné, lékaři se mají vyhýbat léčbě na bázi antracyklinů po dobu až 25 týdnů po vysazení trastuzumabu. Pokud jsou antracykliny, např. epirubicin, používány, je třeba pečlivě monitorovat srdeční funkci pacienta. Pokud během léčby trastuzumabem po léčbě epirubicinem dojde k symptomatickému srdečnímu selhání, má být léčeno standardní, k tomuto účelu určenou, medikací. Monitorování srdečních funkcí musí být zvláště přísné u pacientů s vysokými kumulativními dávkami a u pacientů s rizikovými faktory. Nicméně kardiotoxicita epirubicinu se může objevit i u nižších kumulativních dávek bez ohledu na to, zda jsou či nejsou přítomny faktory zvyšující srdeční riziko. Je pravděpodobné, že toxicita epirubicinu a jiných antracyklinů / antracenedionů je aditivní. Hematologická toxicita Stejně jako ostatní cytotoxické látky může i epirubicin způsobit myelosupresi. Před zahájením a v průběhu každého terapeutického cyklu má být vyhodnocen hematologický profil včetně diferenciálního bílého obrazu (WBC). Predominantní manifestací hematologické toxicity epirubicinu jsou na dávce závislá reverzibilní leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie) a jsou nejčastější akutní toxicitou limitující podání tohoto léku. Leukopenie a neutropenie jsou obecně závažnější při režimech s vysokými dávkami, dosahují nejvýznamnějšího minima mezi 10. a 14. dnem po podání léku. Ve většině případů jsou přechodné s návratem počtu neutrofilů / WBC k normálním hodnotám do 21. dne. Mohou se vyskytnout také trombocytopenie a anemie. Těžká myelosuprese se klinicky projevuje horečkou, infekcí, sepsí / septikemií, septickým šokem, hemoragií, tkáňovou hypoxií nebo úmrtím. 5/13

6 Sekundární leukemie Sekundární leukemie, s nebo bez preleukemické fáze byla zaznamenána u pacientů léčených antracykliny včetně epirubicinu. Její výskyt je častější při současném podávání s antineoplastickými agens poškozujícími DNA, nebo pokud byli již dříve pacienti intenzivně léčeni cytotoxickými léky nebo pokud byly dávky antracyklinu zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít latentní periodu 1 až 3 roky (viz bod 5.1). Gastrointestinální Epirubicin je emetogenní. Mukozitida / stomatitida se obecně dostaví brzy po podání léku a pokud má těžký průběh, může během několika dní vyústit ve slizniční ulcerace. Většina pacientů se zotaví z tohoto nežádoucího účinku do třetího týdne léčby. Hepatální funkce Eliminace epirubicinu probíhá převážně hepatobiliární cestou. Hladiny celkového bilirubinu a AST mají být zjištěny před započetím léčby a během léčby epirubicinem. U pacientů se zvýšenými hodnotami bilirubinu, alkalické fosfatázy, ALT a AST může dojít ke zpomalení eliminace léčiva a zvýšení celkové toxicity. U těchto pacientů jsou doporučeny nižší dávky (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkým postižením jater nemá být epirubicin podáván (viz bod 4.3). Renální funkce Před zahájením terapie a během ní má být zjištěna hladina sérového kreatininu. Úprava dávky je nezbytná u pacientů s hladinou sérového kreatininu > 5 mg/dl, (viz bod 4.2). Účinky v místě aplikace Injekce do malé žíly nebo opakované injekce do stejné žíly mohou mít za následek vznik flebosklerózy. Dodržování pokynů pro podání může minimalizovat riziko rozvoje flebitidy / tromboflebitidy v místě vpichu (viz bod 4.2). Extravazace Extravazální podání epirubicinu v průběhu intravenózní aplikace může způsobit lokální bolest, těžké postižení tkáně (vezikace, těžká celulitida) a nekrózu. V případě, že se objeví příznaky a známky extravazace v průběhu intravenózního podávání epirubicinu, infuze léku musí být okamžitě ukončena. Nežádoucím účinkům extravazálního podání antracyklinů lze předejít nebo je lze omezit okamžitým podáním specifické léčby, např. dexrazoxanu (viz příslušný souhrn údajů o přípravku). Pacientovi uleví od bolesti ledování postižené oblasti, použití kyseliny hyaluronové a DMSO. Pacient má být následně pečlivě monitorován, protože se může objevit nekróza po několika týdnech po extravazálním podání, v případě nutnosti je třeba konzultace s plastickým chirurgem s ohledem na možnou excizi. Jiné Stejně jako u jiných cytotoxických agens byly při podávání epirubicinu hlášeny případy tromboflebitidy a tromboembolických jevů včetně plicní embolie (v některých případech fatální). Syndrom lýzy tumoru Epirubicin může indukovat hyperurikemii vzhledem k významnému purinovému katabolismu, který doprovází lékem indukovanou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom lýzy tumoru). Po zahájení léčby mají být zjištěny hladiny kyseliny močové, draslíku, kalcium- fosfátu a kreatininu. Vznik hyperurikemie a následných komplikací způsobených syndromem lýzy tumoru může být minimalizován hydratací, alkalizací moče a profylaxí alopurinolem. Imunosupresivní účinky / zvýšená vnímavost vůči infekcím Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických agens včetně epirubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce (viz bod 6/13

7 4.5). Pacienti užívající epirubicin se mají vyhnout očkování živou vakcínou. Neživé a inaktivované vakcíny je možné podat, odpověď na tyto vakcíny však může být snížena. Reprodukční systém Epirubicin může způsobovat genotoxicitu. Muži i ženy léčení epirubicinem mají během léčby používat účinnou antikoncepci. Muži, kteří by chtěli počít děti po ukončení léčby, mají být informováni o možnosti navštívit genetickou poradnu, pokud je to vhodné a dostupné. Další varování a opatření pro ostatní způsoby aplikace Intravezikální podání Podání epirubicinu může způsobit symptomy chemické cystitidy (jako je dysurie, polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, pocit diskomfortu močového měchýře, nekrózu stěny měchýře) a konstrikci měchýře. Je nutno věnovat zvláštní pozornost katetrizačním komplikacím (např. uretrální obstrukce způsobená rozsáhlými intravezikálními tumory). Intraarteriální podání Intraarteriální podání epirubicinu (transkatetrová arteriální embolizace v rámci lokální či regionální terapie primárního hepatocelulárního karcinomu nebo jaterních metastáz) může způsobit (kromě systémové toxicity kvalitativně podobné té při intravenózním podání epirubicinu) lokalizované nebo regionální příhody včetně gastroduodenálních vředů (pravděpodobně v důsledku refluxu léku do gastrické arterie) a zúžení žlučových cest v důsledku sklerotizující cholangitidy indukované podáním léku. Tato cesta podání může také vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně. Přípravek obsahuje 9 mg sodíku v 1 ml. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Epirubicin se většinou podává v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami, přičemž přidružená toxicita může vzniknout zejména v důsledku hematologické, gastrointestinální toxicity a působením na kostní dřeň (viz bod 4.4). Podávání epirubicinu jako součásti kombinované chemoterapie s potenciálně kardiotoxickými léky a současné užívání jiných látek s kardiovaskulárním účinkem (například blokátorů kalciového kanálu) vyžaduje důkladné sledování srdečních funkcí během léčby. Epirubicin je ve značné míře metabolizován v játrech; změny v jaterních funkcích indukované současným podáváním jiných léků mohou mít vliv na metabolismus, farmakokinetiku nebo léčebnou účinnost epirubicinu anebo na jeho toxicitu. (viz bod 4.4). Antracykliny včetně epirubicinu nemají být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud srdeční funkce nejsou pečlivě monitorovány. Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými kardiotoxickými agens, zvláště takových, které mají dlouhý biologický poločas jako je trastuzumab, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Biologický poločas trastuzumabu je přibližně 28,5 dne a může přetrvávat v oběhu až po dobu 24 týdnů. Proto se lékaři mají vyhnout zahájení terapie antracykliny po dobu 24 týdnů po ukončení terapie trastuzumabem, pokud je to možné. Pokud jsou antracykliny podány před tímto časovým intervalem, je doporučeno důkladné monitorování srdečních funkcí. Pacienti používající epirubicin se mají vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být aplikovány, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená. Cimetidin vedl k 50% zvýšení AUC epirubicinu. Podávání cimetidinu má být během léčby epirubicinem zastaveno. 7/13

8 Pokud je paklitaxel podán před epirubicinem, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací nezměněného epirubicinu a jeho metabolitů, které však nejsou toxické ani aktivní. V jedné studii byla hematologická toxicita vyšší, když byl paklitaxel podán před epirubicinem v porovnání s jeho podáním po epirubicinu. Současné podání paklitaxelu neovlivnilo farmakokinetiku epirubicinu, pokud byl podán před taxanem. Tuto kombinaci lze použít při střídavém podání obou látek. Infuze epirubicinu a paklitaxelu má být podána v intervalu alespoň 24 hodin mezi jednotlivými látkami. Dexverapamil může měnit farmakokinetiku epirubicinu, a tak pravděpodobně zvyšovat jeho účinek na útlum kostní dřeně. V jedné studii bylo zjištěno, že docetaxel může zvýšit plazmatickou koncentraci metabolitů epirubicinu, pokud se podá bezprostředně po epirubicinu. Chinin může zrychlit počáteční distribuci epirubicinu z krve do tkání a může mít vliv na dělení erytrocytů při podávání epirubicinu. Současné podání interferonu alfa 2 b může způsobit snížení terminálního poločasu a celkové clearance epirubicinu. Je třeba mít na paměti možnost výrazné poruchy hematopoezy při léčbě látkami ovlivňujícími kostní dřeň, a to i před podáním epirubicinu (tj. cytostatika, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylhydantoin, deriváty amidopyridinu, antiretrovirové látky). Zvýšení myelosuprese se může vyskytnout u pacientů užívajících kombinovanou terapii antracykliny a dexrazoxanem Těhotenství a kojení Poškození fertility Epirubicin může indukovat poškození chromozomů lidských spermií. Muži léčení epirubicinem mají používat účinnou antikoncepci a pokud je to vhodné a dostupné, mají se poradit o možnosti kryokonzervace spermií kvůli možné neplodnosti vyvolané léčbou epirubicinem. Epirubicin může způsobit amenoreu nebo předčasnou menopauzu u premenopauzálních žen. Těhotenství Experimentální údaje u zvířat nasvědčují tomu, že epirubicin může způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotným ženám. Při použití během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během podávání léku, měla by být seznámena s možným nebezpečím pro plod. U těhotných žen nebyly provedeny žádné klinické studie. Epirubicin má být použit během těhotenství pouze, pokud přínos opodstatňuje možné riziko pro plod. Kojení Není známo, zda je epirubicin vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků včetně ostatních antracyklinů je vylučováno do lidského mléka a protože existuje možnost rozvoje závažných nežádoucích příhod u kojených dětí, matky musí přestat s kojením před aplikací léku Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Účinek epirubicinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl systematicky hodnocen. Epirubicin však může vyvolávat epizody nauzey a zvracení, které mohou dočasně zhoršit schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Během léčby epirubicinem byly hlášeny následující nežádoucí účinky s následující četností: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné ( 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). 8/13

9 Rozvoj nežádoucích účinků lze očekávat u více než 10 % léčených pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou útlum kostní dřeně, gatrointestinální nežádoucí účinky, anorexie, alopecie, infekce. Třída systémových orgánů Četnost Nežádoucí účinky Infekce a infestace Časté Infekce Není známo Septický šok, sepse, pneumonie Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Vzácné Akutní lymfatická leukemie, akutní myeloidní leukemie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Méně časté Není známo 9/13 Útlum kostní dřeně (leukopenie, granulocytopenie a neutropenie, anémie a febrilní neutropenie) Trombocytopenie Krvácení a hypoxie tkání v důsledku útlumu kostní dřeně Anafylaxe Poruchy imunitního Vzácné systému Poruchy metabolismu a Časté Anorexie, dehydratace výživy Vzácné Hyperurikemie (viz bod 4.4) Poruchy nervového Vzácné Závratě systému Poruchy oka Není známo Konjunktivitida, keratitida Srdeční poruchy Vzácné Městnavé srdeční selhání (dušnost, edém, hepatomegalie, ascites, plicní edém, pleurální výpotek, cvalový rytmus) Kardiotoxicita (např. abnormality na EKG, arytmie, kardiomyopatie), komorová tachykardie, bradykardie, AV blokáda, blokáda l Tawarova raménka Cévní poruchy Časté Návaly horka Méně časté Flebitida, tromboflebitida Není známo Šok, tromboembolie včetně plicní embolie Gastrointestinální poruchy Časté Mukozitida, ezofagitida, stomatitida, Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo Velmi časté Vzácné Není známo zvracení, průjem, nauzea Eroze ústní sliznice, vředy v ústech, bolest v ústní dutině, pocit pálení na sliznici, krvácení v ústech a bukální pigmentace Alopecie Kopřivka Lokální toxicita, vyrážka, svědění, kožní změny, erytém, zčervenání, hyperpigmentace kůže a nehtů,

10 fotosenzitivita, hypersenzitivita ozářené kůže (radiation-recall reakce) Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Červené zbarvení moči 1 2 dny po podání Poruchy reprodukčního Vzácné Amenorea, azoospermie systému a choroby prsou Celkové poruchy a reakce Časté Erytém v místě infuze v místě aplikace Vzácné Malátnost/astenie, horečka, zimnice Fleboskleróza, lokální bolest, závažná celulitida, nekróza tkáně po náhodné extravazální aplikaci Vyšetření Vzácné Změny v hladinách transamináz Není známo Asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté Po intravezikálním podání byla pozorována chemická cystitida, někdy hemoragická (viz bod 4.4) Intravezikální podání: Jelikož po intravezikální instilaci dochází k reabsorpci pouze malého množství léčivé látky, závažné systémové nežádoucí účinky a alergické reakce jsou vzácné. Často hlášené jsou lokální reakce jako pocit pálení a časté močení (polakisurie). Občas byla hlášena bakteriální či chemická cystitida (viz bod 4.4). Tyto nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní Předávkování Akutní předávkování epirubicinem má za následek těžkou myelosupresi (zejména leukopenii a trombocytopenii), gastrointestinální toxické účinky (zejména mukozitidu) a akutní srdeční komplikace. Při léčbě antracykliny bylo pozorováno latentní srdeční selhání projevující se v období od několika měsíců až do několika let po ukončení léčby (viz bod 4.4). Pacienti musí být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky srdečního selhání, je nutno pacienty pečlivě sledovat a léčit vhodným způsobem. Léčba: Symptomatická. Epirubicin není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum ATC kód: L01DB03. Epirubicin je cytotoxické aktivní antibiotikum ze skupiny antracyklinů. Mechanismus účinku epirubicinu souvisí s jeho schopností vázat se na DNA. Studie buněčných kultur ukázaly rychlou buněčnou penetraci, lokalizaci v jádře a inhibici syntézy nukleových kyselin a mitózy. Prokázalo se, že epirubicin je aktivní u širokého spektra experimentálních tumorů včetně leukemií L1210 a P388, sarkomů SA180 (solidní a ascitická forma) B16 melanomu, karcinomu prsu, Lewisova plicního karcinomu a karcinomu kolon 38. Prokázal také aktivitu proti humánním tumorům transplantovaným anthymickým nahým myším (melanom, prsní, plicní, prostatický a ovariální karcinom). 10/13

11 5.2. Farmakokinetické vlastnosti U pacientů s normální funkcí jater a ledvin sledují plasmatické hladiny po intravenózní injekci léčivého přípravku v množství mg/m 2 trojitý exponenciálně klesající vzorec s velmi rychlou první fází a pomalou terminální fází s průměrným poločasem přibližně 40 hodin. Tyto dávky jsou v mezích farmakokinetické linearity jak z hlediska hodnot clearance v plasmě, tak metabolické cesty. Mezi 60 a 120 mg/m 2 tu je výrazně lineární farmakokinetika a 150 mg/m 2 je na hranici dávkové linearity. Jako hlavní metabolity byly identifikovány epirubicinol (13-OH epirubicin) a glukuronidy epirubicinu a epirubicinolu. Ve farmakokinetických studiích pacientů s karcinomem močového měchýře in situ jsou v typickém případě hladiny epirubicinu po intravezikální instilaci nízké (<10 ng/ml). Proto nelze předpokládat signifikantní systémovou resorpci. U pacientů s lézemi ve sliznici močového měchýře (např. tumor, cystitis, operace) lze očekávat vyšší míru resorpce. Epirubicin se od doxorubicinu odlišuje 4'-O-glukuronidací, která může způsobovat rychlejší eliminaci epirubicinu a jeho sníženou toxicitu. Plazmatické hladiny hlavního metabolitu, 13-OH derivátu (epirubicinol), jsou trvale nižší a v zásadě paralelní k hladinám nepřeměněné aktivní látky. Epirubicin se eliminuje hlavně játry; vysoké hodnoty clearance v plazmě (0,9 l/min) indikují, že tato pomalá eliminace je způsobena rozsáhlou distribucí v tkáních. Vylučování močí představuje přibližně 9 až 10% podané dávky během 48 hodin. Vylučování žlučí představuje hlavní cestu eliminace, kdy se přibližně 40% podané dávky převede do žluči během 72 hodin. Léčivá látka neproniká hemato-encefalitickou bariérou Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Po opakovaném podávání epirubicinu zahrnovaly cílové orgány u potkanů, králíků a psů hemolymfopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a reprodukční orgány. Epirubicin byl rovněž kardiotoxický u potkanů, králíků a psů. Epirubicin byl podobně jako jiné antracykliny mutagenní, genotoxický a karcinogenní u potkanů. U potkanů či králíků nebyly pozorovány žádné malformace, ale jako jiné antracykliny a cytotoxické léčivé látky se epirubicin musí považovat za potenciálně teratogenní. Studie lokální snášenlivosti u potkanů a myší prokázaly, že extravazace epirubicinu způsobuje nekrózu tkání. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, kyselina chlorovodíková 10%, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Injekce ani naředěný roztok se nesmí mísit s jinými léčivy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 11/13

12 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 až 8 C, vnitřní obal v krabičce. Epirubicin je možno dále ředit za aseptických podmínek 5 % roztokem glukózy nebo 0,9 % roztokem chloridu sodného a podávat intravenózní infuzí. Infuzní roztok připravený za aseptických podmínek je chemicky stabilní při uchovávání v PVC, polypropylenových, polyethylenových a skleněných nádobách po dobu 7 dnů při pokojové teplotě nebo 28 dnů při uchovávání v chladničce (2 8 C) s ochranou před světlem. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2-8 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla s/bez průhledného plastového obalu (ONKO-Safe), pryžová zátka, hliníkový kryt, fialový PP chránič, krabička. Velikost balení: 5 ml, 20ml, 25 ml, 50 ml a 100 ml. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním K intravenózní a intravezikální aplikaci. Infuzní roztok musí připravovat vyškolený personál za aseptických podmínek. Příprava infuzního roztoku by měla probíhat na vyhrazeném aseptickém místě. Personál by měl nosit ochranné oblečení. Jsou nutná ochranná opatření proti náhodnému vniknutí přípravku do očí. V případě zasažení je oči nutno vypláchnout velkým množstvím vody a/nebo 0,9% roztokem chloridu sodného. Poté je nutné oftalmologické vyšetření. Při kontaktu s kůží je nutno zasaženou oblast okamžitě omýt mýdlem a vodou nebo roztokem hydrouhličitanu sodného. Kůže se však nemá čistit hrubým kartáčem. Po sejmutí rukavic si ihned umyjte ruce. Vystříknuté nebo rozlité léčivo se má vysušit a poté omýt naředěným roztokem hydrochloridu sodného (obsahujícím 1% chloru), a poté vodou. Veškeré materiály použité k čištění by se měly likvidovat výše uvedeným postupem. S cytotoxickými přípravky nesmí pracovat těhotné ženy. Injekční roztok neobsahuje žádné konzervační látky a nespotřebovaný obsah lahvičky musí být okamžitě zlikvidován. Při likvidaci pomůcek (stříkačky, jehly atd.) používaných k rozpouštění a/nebo ředění cytostatik je nutno dodržovat adekvátní opatrnost a opatření. 12/13

13 Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG A-4866 Unterach Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/300/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13