Sp.zn.sukls223269/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU XENAZINE 25 mg tablety

Transkript

1 Sp.zn.sukls223269/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU XENAZINE 25 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje tetrabenazinum 25 mg. Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje rovněž 64 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Nažloutlé, cylindrické tablety se zkosenými hranami o průměru 7 mm, na jedné straně s vyraženým CL 25 a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba Huntingtonovy chorey u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí Dávkování a podávání je stanoveno individuálně pro každého pacienta, proto je zde uvedeno pouze doporučení. Na léčbu má dohlížet lékař, který má zkušenosti s léčením hyperkinetických poruch. Počáteční dávka podávaná první týden je 12,5 mg jednou denně. Druhý týden se podává 12,5 mg dvakrát denně a třetí týden 12,5 mg třikrát denně. Denní dávku lze zvyšovat o 12,5 mg v týdenních intervalech. Optimální individuální dávka se pohybuje v rozmezí mg denně rozděleně do dvou nebo tří dávek. Maximální denní dávka je 100 mg. Dávky vyšší než 50 mg denně se mají podávat ve třech denních dávkách. Maximální jednotlivá dávka je 37,5 mg. Jestliže se vyskytnou nežádoucí účinky jako akatizie, parkinsonismus, deprese, nespavost, úzkost nebo sedace, má se titrace zastavit a dávka se má snížit. Pokud nežádoucí účinky nevymizí, má se zvážit ukončení léčby tetrabenazinem nebo zahájení jiné vhodné léčby (např. antidepresivy). Jestliže při užívání maximální dávky po dobu sedmi dnů nedochází ke zlepšení, je nepravděpodobné, že lék bude pro pacienta přínosný, a to i pokud se zvýší dávka nebo prodlouží trvání léčby. Starší pacienti 1 / 14

2 U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie a farmakokinetická data jsou neprůkazná. Tetrabenazin byl podáván starším pacientům v obvyklých dávkách bez zjevných negativní vlivů. U těchto pacientů se však dosti často vyskytují parkinsonské nežádoucí účinky, jež mohou zapříčinit omezení dávky. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje o léčbě Huntingtonovy choroby u pediatrických pacientů. Pacienti s poruchou funkce jater Tetrabenazin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5, nebo třída A- C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné studie. U nemocných se středně těžkou (CrCL 30 až <50 ml/min) nebo těžkou (CrCL <30 ml/min) poruchou funkce ledvin je třeba věnovat patřičnou pozornost titraci dávky, aby byla zajištěna rovnováha mezi zmírněním chorey a možnými nežádoucími účinky (viz od 4.4). CYP2D6 polymorfismus Pokud je to klinicky indikováno, má se u pacientů vyžadujících dávku vyšší než 50 mg denně zvážit genotypizace CYP2D6, aby se zjistilo, zda nejsou pomalými metabolizátory (viz bod 4.5). Pomalí metabolizátoři U pacientů, kteří byli indetifikováni jako pomalí metabolizátoři CYP2D6, nemá maximální doporučená denní dávka překročit 50 mg a maximální doporučená jednotlivá dávka 25 mg. Intermediální a rychlí metabolizátoři Pacienti, kteří byli indetifikováni jako intermediální a rychlí metabolizátoři CYP2D6, mohou k zmírnění chorey vyžadovat dávky tetrabenazinu vyšší než 50 mg. Dávka má být pomalu titrována v týdenních intervalech navýšením denní dávky o 12,5 mg. Maximální doporučená denní dávka je 100 mg a maximální doporučená jednotlivá dávka je 37,5 mg. Způsob podání Tablety jsou určeny k perorálnímu podání. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Aktivně suicidální pacienti (viz body 4.4 a 4.8). - Pacienti s neléčenou nebo nedostatečně léčenou depresí (viz body 4.4 a 4.8). - Kojení. - Pacienti, kteří užívají, nebo užívali v předchozích 14 dnech inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) (viz body 4.5 a 4.8). - Pacienti s poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C, skóre 5) (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). - Pacienti užívající v předchozích 20 dnech reserpin (viz body 4.5 a 5.1). - Pacienti s parkinsonským a hypokineticko-rigidním syndromem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití K určení vhodné dávky u každého pacienta má být dávka tetrabenazinu titrována. Pokud se předepisuje poprvé, má být léčba tetrabenazinem titrována pomalu v průběhu několika týdnů, což umožní nastavení takové dávky, která jednak zmírní choreu a zároveň bude i dobře tolerována (viz bod 4.2). Pokud 2 / 14

3 nežádoucí účinky přetrvávají nebo se nezmírní, je třeba zvážit ukončení léčby tetrabenazinem. Jakmile je dosaženo stabilní dávky, má se léčba s ohledem na základní onemocnění pravidelně přehodnocovat. Deprese/Suicidalita Podávání tetrbenazinu může vyvolat nebo zhoršit již existující depresi. U pacientů užívajících tento léčivý přípravek byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Léčbě pacientů s depresí nebo s pokusy o sebevraždu či sebevražednými myšlenkami v anamnéze je třeba věnovat zvláštní pozornost (viz též bod 4.3). Tetrabenazin je kontraindikován u aktivně suicidálních pacientů a u pacientů s nedostatečně léčenou depresí (viz body 4.3 a 4.8). S ohledem na nebezpečí výskytu těchto nežádoucích účinků musí být nemocní pečlivě sledováni. Je nezbytné informovat pacienty a jejich ošetřovatele o tomto riziku a poučit je, že v případě jakýchkoliv pochybností mají ihned vyhledat lékaře. Případnou depresi nebo sebevražedné myšlenky je možné kontrolovat snížením dávky tetrabenazinu a/nebo zahájením léčby antidepresivy. Pokud se deprese a sebevražedné myšlenky prohlubují nebo přetrvávají, má se zvážit ukončení léčby tetrabenazinem a zahájení podávání antidepresiv. Zlost a agresivita U pacientů s depresí nebo psychickým onemocněním v anamnéze, kteří užívají tetrabenazin, existuje možné riziko zlosti a agresivního chování. Parkinsonismus Tetrabenazin je kontraindikován u pacientů s parkinsonismem (viz bod 4.3). Tetrabenazin může vyvolat parkinsonismus nebo zhoršit již existující příznaky Parkinsonovy nemoci. Pokud je to klinicky indikováno, má být dávka tetrabenazinu upravena tak, aby byly tyto účinky sníženy. Tardivní dyskineze Tetrabenazin snižuje účinky monoaminů v mozku, což může u člověka způsobit extrapyramidové příznaky a teoreticky vyvolat tardivní dyskinezi. Neuroleptický maligní syndrom U pacientů léčených tetrabenazinem byl velmi vzácně hlášen neuroleptický maligní syndrom (NMS). Může se vyskytnout záhy po zahájení léčby, po změně dávky nebo při dlouhodobé léčbě. Klinické projevy NMS zahrnují hyperpyrexii, svalovou ztuhlost, duševní změny a příznaky autonomní nestability (nepravidelný pulz nebo krevní tlak, tachykardie, diaforéza a srdeční arytmie). Dalšími příznaky mohou být zvýšená hladina kreatinfosfokinázy, myoglobinurie, rhabdomyolýza a akutní selhání ledvin. Pokud je podezření na vznik NMS, má být podávání tetrabenazinu ihned ukončeno a zahájena odpovídající podpůrná léčba. V případě, že pacient potřebuje léčbu tetrabenazinem po zotavení z NMS, má se znovuzahájení léčby pečlivě uvážit. Pacient musí být bedlivě sledován, protože byly hlášeny případy návratu MNS. Prodloužení intervalu QT Tetrabenazin způsobuje mírné zvýšení (do 8 ms) intervalu QT s korekcí podle srdeční frekvence. Proto je třeba dbát opatrnosti při podávání v kombinaci s jinými léky prodlužujícími QT, dále u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo u pacientů se srdeční arytmií v anamnéze (viz bod 4.5 a 5.1), nebo když se objeví okolnosti způsobující poruchu rovnováhy elektrolytů, jako hypokalémie. Srdeční onemocnění Tetrabenazin nebyl hodnocen u pacientů, kteří v nedávné době prodělali infarkt myokardu ani u pacientů s nestabilním srdečním onemocněním. 3 / 14

4 Akatizie, neklid a agitovanost Pacienti užívající tetrabenazin mají být pečlivě sledováni na přítomnost akatizie a rovněž na známky a projevy neklidu a agitovanosti, protože ty mohou být indikátory rozvíjející se akatizie. Pokud se vyskytne akatizie, má se dávka tetrabenazinu snížit. U některých pacientů to může vyžadovat přerušení léčby. Sedace a somnolence Sedace je nejčastějším nežádoucím účinkem tetrabenazinu limitujícím dávku. Pacienti musí být varováni před prováděním takových činností, které vyžadují duševní bdělost, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha nebezpečných strojů, v odbobí před dosažením udržovací dávky a dokud není jisté, jak na ně lék působí. Ortostatická hypotenze Tetrabenazin může v terapeutických dávkách vyvolat posturální hypotenzi. Je třeba na to pamatovat u pacientů, kteří jsou náchylní k hypotenzi a k jejím účinkům. U pacientů náchylných k hypotenzi se má zvážit monitorování životních funkcí v poloze ve stoje. Hyperprolaktinémie Tetrabenazin zvyšuje u člověka koncentraci prolaktinu v séru. Po podání 25 mg zdravým dobrovolníkům se maximální hodnoty plazmatické hladiny prolaktinu zvýšily 4- až 5krát. Pokusy na tkáňových kulturách in vitro naznačují, že přibližně v jedné třetině případů je nádor prsu u člověka závislý na hladině prolaktinu. Pokud se podávání tetrabenazinu zvažuje u pacienta, u něhož byl již dříve zjištěn nádor prsu, může být toto zjištění významné. Přestože amenorhea, galaktorea, gynekomastie a impotence mohou být způsobeny zvýšenou hladinou prolaktinu, klinický význam zvýšené hladiny je u většiny pacientů neznámý. Chronické zvýšení hladiny prolaktinu (ačkoliv nebylo při vývoji tetrabenazinu hodnoceno) je spojeno s nízkou hladinou estrogenu a zvýšeným rizikem osteoporózy. Existuje-li klinické podezření na symptomatickou hyperprolaktinémii, je třeba provést příslušné laboratorní zkoušky a mělo by se zvážit ukončení léčby tetrabenazinem. Vazba na tkáně obsahující melanin Vzhledem k tomu, že se tetrabenazin a jeho metabolity vážou na tkáně obsahující melanin, může se v těchto tkáních časem akumulovat. Důsledkem toho může tetrabenazin při dlouhodobém užívání vést k toxicitě v těchto tkáních. Klinický význam vazby tetrabenazinu na tkáně obsahující melanin není znám. Přestože neexistují žádná specifická doporučení pro pravidelné oftalmologické sledování, mají být předepisující lékaři informováni o možnosti vlivu na oči při dlouhodobém užívání (viz bod 5.1). Dysfagie Dysfagie je součástí Huntingtonovy choroby. Léky, které redukují přenos dopaminu, jsou spojené s esofageální dysmotilitou a dysfagií. Dysfagie může být spojena s aspirační pneumonií. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 12 týdnů u pacientů s choreou spojenou s Huntingtonovou chorobou byla dysfagie pozorována u 4 % pacientů s tetrabenazinem a u 3 % pacientů s placebem. V otevřených studiích trvajících 48 a 80 týdnů byla dysfagie zaznamenána u 10 % respektive 8 % pacientů léčených tetrabenazinem. Některé případy dysfagie byly spojeny s aspirační pneumonií. Není jasné, zda tyto případy souvisely s léčbou. Porucha funkce jater Bezpečnost a farmakokinetika tetrabenazinu po podání jedné dávky nebyla plně hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A-C, skóre 5) a neexistují ani žádné údaje o podávání opakovaných dávek pacientům s poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pugh 4 / 14

5 skóre 5-9) byla rychlost přeměny tetrabenazinu na jeho primární metabolity α - a β-htbz snížena a expozice a poločas α - a β-htbz byly zvýšené (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální klinické studie. Je však známo, že renální funkce se s věkem snižují, což může vést k poklesu clearance tetrabenazinu, α-htbz a β-htbz. Z farmakokinetických analýz studií provedených přes věkové populace vyplývá, že clearance tetrabenazinu α-htbz a β-htbz se snižuje se zvyšujícím se věkem. Toto zjištění se považuje za statisticky významnou závislost clearance na věku. Laboratorní testy V klinických studiích s tetrabenazinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny ve výsledcích laboratorních testů. V kontrolovaných studiích způsobil tetrabenazin v porovnání s placebem malé zvýšení laboratorních hodnot ALT a AST. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tetrabenazinu a dětí nebyla stanovena. Laktóza Pacienti s vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózogalaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Inhibitory monoaminooxidázy Vzhledem k riziku možných těžkých interakcí vedoucích až hypertenzní krizi se nesmí tetrabenazin podávat při užívání IMAO (viz bod 4.3). Mezi ukončením podávání IMAO a zahájením léčby tetrabenazinem musí uplynout nejméně 14 dnů. Reserpin Souběžné užívání tetrabenazinu s reserpinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Reserpin se ireverzibilně váže na VMAT2 a tato vazba přetrvává po několik dní. Při přechodu pacienta z reserpinu na tetrabenazin je proto třeba postupovat opatrně. Lékař musí před nasazením tetrabenazinu vyčkat na znovuobnovení chorey, aby se zabránilo předávkování a významné depleci serotoninu a norepinefrinu v CNS. Vzhledem k tomu, že účinek reserpinu může být prodloužen, musí se doba přerušení před zahájením léčby tetrabenazinem klinicky posoudit a postupovat opatrně. Inhibitory CYP2D6 In vitro a in vivo studie naznačují, že tetrabenazinové metabolity α-htbz a β-htbz jsou substráty CYP2D6. Opatrnosti je třeba při přidávání silných CYP2D6 inhibitorů (jako je fluoxetin, paroxetin, chinidin, bupropion) k léčbě pacientů užívajících ustálené dávky tetrabenazinu (viz bod 4.2). Má se zvážit snížení dávky tetrabenazinu. Vliv středně silných a slabých CYP2D6 inhibitorů není znám. V klinických studiích interakcí se silným inhibitorem CYP2D6 paroxetinem bylo AUC zvýšeno 3,4krát u α-htbz a 9,6krát u β-htbz. Pokud se podává silný CYP2D6 inhibitor společně s tetrabenazinem, dávka tetrabenazinu nemá překročit mg denně. Ostatní inhibitory cytochromu P450 Na základě výsledků ze studií in vitro se významné interakce mezi tetrabenazinem nebo β-htbz a ostatními inhibitory cytochromu P450 nepředpokládají. Aktivní metabolit α-htbz je in vitro rovněž metabolizován CYP1A2 a CYP3A4. Nebyly provedeny žádné in vivo studie s inhibitory těchto enzymů. Je třeba dbát opatrnosti při přidávání silných inhibitorů CYP1A2 (jako je ciprofloxacin, fluvoxamin) nebo CYP3A4 (jako je ketokonazol, ritonavir) pacientům užívajícím ustálené dávky tetrabenazinu. U pacientů, 5 / 14

6 kteří jsou slabými metabolizátory CYP2D6 nebo užívají souběžně CYP2D6 inhibitor, může být potřebné snížit dávku. Levodopa Tetrabenazin inhibuje aktivitu levodopy a proto zeslabuje její účinky. Souběžné užívání antipsychotik Souběžné užívání antagonistů dopaminu s tetrabenazinem může zhoršit nežádoucí účinky, jako prodloužení QTc intervalu, NMS a extrapyramidové příznaky. Při současném podávání tetrabenazinu s antipsychotiky (např. s haloperidolem, chlorpromazinem) nebo antagonisty dopaminových receptorů, jako je metoklopramid, existuje možnost vzniku významné deplece dopaminu. Pacienti musí být klinicky sledováni na rozvoj parkinsonismu. Antihypertenziva a betablokátory Současné užívání tetrabenazinu s antihypertenzivy a betablokátory může zvýšit riziko ortostatické hypotenze. Interakce s léky tlumícími CNS Pokud je tetrabenazin užíván s látkami tlumícími CNS (včetně alkoholu, antipsychotik, hypnotik a opiátů) je třeba zvážit možnost aditivního účinku. Léky prodlužující interval QTc Tetrabenazin se má užívat opatrně v kombinaci s léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc, včetně antipsychotik (např. chlorpromazin, thioridazin), dále s antibiotiky (např. gatifloxacin, moxifloxacin) a antiarytmiky třídy IA a III (např. chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol) (viz body 4.4 a 5.1). Glykoprotein P (P-gp) Studie na zdravých dobrovolnících prokázala, že tetrabenazin (25 mg dvakrát denně po 3 dny) neovlivnil P-gp ve střevě. Tetrabenazin neovlivňuje farmakokinetiku digoxinu, který je substrátem pro P-gp. In vitro studie rovněž nenaznačily, že by byl tetrabenazin a jeho metabolity P-gp inhibitory nebo induktory. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání tetrabenazinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Vzhledem k nedostatku údajů se podávání tetrabenazinu v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Vliv tetrabenazinu na porod u člověka není znám. Kojení Není známo, zda jsou tetrabenazin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka u člověka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Tetrabenazin je kontraindikován při kojení (viz bod 4.3). Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu tetrabenazinu na fertilitu. U potkanů bylo pozorováno narušení estrálního cyklu (viz bod 5.3). Tetrabenazin může mít vliv na schopnost ženy otěhotnět. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 6 / 14

7 Tetrabenazin má středně výrazný až výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni o tom, že tetrabenazin může vyvolat somnolenci, a tudíž může v různé míře ovlivnit jejich schopnost vykonávat složité činnosti (schopnost řídit, obsluhovat stroje apod.), a to v závislosti na dávce a individuální citlivosti (viz body 4.4 a 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu V klinických studiích byl tetrabenazin podáván 773 jednotlivým subjektům a pacientům. Podmínky a doba podávání se významně lišily a zahrnovaly farmakologické klinické studie s jednorázovým i opakovaným podáním zdravým dobrovolníkům (n=259) a otevřené (n=529) a dvojitě zaslepené studie (n=84) u nemocných. V randomizované placebem kontrolované studii trvající 12 týdnů u nemocných Huntingtonovou nemocí byly nežádoucí účinky častější ve skupině léčené tetrabenazinem než ve skupině, které bylo podáváno placebo. 49 z 54 pacientů (91%), kteří dostávali přípravek Xenazine, zaznamenalo jeden nebo více nežádoucích účinků v kterémkoliv období studie. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem (více než 10 % a minimálně o 5 % více než ve skupině s placebem) byla sedace/somnolence (31 % ve srovnání s 3 % u placeba), únava (22 % ve srovnání s 13 % u placeba), insomnie (22 % ve srovnání s 0 % u placeba), deprese (19 % ve srovnání s 0 % u placeba), akatizie (19 % ve srovnání s 0 % u placeba) a nauzea (13 % ve srovnání se 7 % u placeba). U 28 z 54 (52 %) pacientů ve skupině s tetrabenazinem bylo přerušeno zvyšování dávky nebo byla dávka snížena pro jeden nebo více nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly sedaci (15 %), akatizii (7 %), parkinsonismus (4 %), depresi (3 %), úzkost (2 %), únavu (1 %) a průjem (1 %). Někteří pacienti měli více než jeden nežádoucí účinek, což je proto započítáno jako více než jednou. Deprese, únava, insomnie, sedace/somnolence, parkinsonismus a akatizie mohou být závislé na dávce a mohou být vyřešeny nebo sníženy úpravou dávky nebo odpovídající léčbou. Pokud nežádoucí účinky nevymizí nebo se nezmírní, má se zvážit ukončení léčby tetrabenazinem. Nejčastějším důvodem pro ukončení léčby byly v klinických studiích deprese, sedace/somnolence a parkinsonismus/akatizie. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle jejich četnosti: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/ až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Nežádoucí účinky jsou obecně reverzibilní po ukončení léčby. Četnost výskytu nežádoucích účinků je uvedena níže, pokud je známa. U některých však nelze četnost z dostupných dat přesně určit. Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického Nežádoucí účinek Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo pneumonie leukopenie 7 / 14

8 systému Psychiatrické poruchy Poruchy metabolismu a výživy deprese agitovanost, úzkost, insomnie, zmatenost agresivita, zlost, sebevražedné myšlení snížená chuť k jídlu, dehydratace dezorientace, nervozita, neklid, poruchy spánku Poruchy nervového systému Poruchy oka Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace akatizie, somnolence, parkinsonis mus, třes, zvýšené slinění neuroleptický maligní syndrom okulogyrická krize, fotofobie vyrážka, pruritus, kopřivka pokles tělesné hmotnosti pády ataxie, dystonie, ztráta paměti, závrať bradykardie posturální hypotenze, hypertenzivní krize polykací obtíže, nauzea, zvracení, bolest břicha v epigastriu, průjem, zácpa, sucho v ústech hyperhidróza nepravidelný menstruační cyklus únava, slabost, hypotermie hyperprolaktinémie, zvýšení ALT, zvýšení AST Popis vybraných nežádoucích účinků Extrapyramidové symptomy (EPS) V dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované studii byla akatizie (včetně hyperkineze a neklidu) hlášena u 10 pacientů (19 %) užívajících tetrabenazin (n=54). V téže studii byly u 8 pacientů (15 %) užívajících tetrabenazin hlášeny extrapyramidové příznaky (parkinsonismus, včetně potíží při chůzi, potíží s rovnováhou a bradykinezí; dystonie). Extrapyramidový příznak jakéhokoliv typu byl hlášen u 18 pacientů (33 %), zatímco u subjektů užívajících placebo (n=30) se nevykytl žádný (viz bod 4.4). Neuroleptický maligní syndrom (NMS) Neuroleptický maligní syndrom (NMS), což je život ohrožující stav, se u pacientů dostávajících tetrabenazin vyskytl velmi vzácně. Může se projevit v jakémkoli období léčby. Klinické projevy NMS 8 / 14

9 zahrnují hyperpyrexii, svalovou ztuhlost, narušený duševní stav a známky autonomní nestability (nepravidelný pulz nebo krevní tlak, tachykardie, nadměrné pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou být zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie, rhabdomyolýza a akutní selhání ledvin. Pokud je podezření na NMS, má být tetrabenazin ihned vysazen a zahájena příslušná podpůrná léčba (viz bod 4.4). Deprese a suicidalita V dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované studii trvající 12 týdnů u pacientů s Huntingtonovou choreou byly u 10 z 54 pacientů (19 %) léčených tetrabenazinem jako nežádoucí účinky hlášeny deprese nebo zhoršení deprese ve srovnání s žádným takovým hlášením z placebové skupiny o 30 pacientech. Ve dvou otevřených studiích (v jedné dostávalo 29 pacientů tetrabenazin až po dobu 48 týdnů, v druhé dostávalo 75 pacientů tetrabenazin po dobu 80 týdnů) byla četnost výskytu deprese/zhoršení deprese 35 %. Ve všech studiích s tetrabenazinem u Huntingtonovy chorey (n=187) jeden pacient spáchal sebevraždu, jeden se o ni pokusil a šest mělo sebevražedné myšlenky. Riziko suicidality u pacientů s Huntingtonovou choreou je však zvýšené nezávisle na příznacích deprese. Riziko sebevražedného myšlení/suicidality spojené s podáváním tetrabenazinu nelze přesně odhadnout (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Somnolence Somnolence je nejčastějším nežádoucím účinkem tetrabenazinu limitujícím dávku. Ve 12 týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u pacientů s Huntingtonovou choreou byla somnolence pozorována u 17 z 54 (31 %) pacientů léčených tetrabenazinem a u 1 (3 %) pacienta léčeného placebem. Výskyt somnolence byl důvodem pro zastavení stoupající titrace dávky a/nebo pro snížení dávky u 15 z 54 pacientů (28 %). Až na jednoho pacienta došlo po snížení dávky i ke zmírnění sedace. V otevřených studiích trvajících 48 a 80 týdnů byla somnolence pozorována u 17 % resp. 57 % pacientů léčených tetrabenazinem. U některých pacientů se somnolence vyskytla při podávání dávek nižších než je dávka doporučená (viz bod 4.4). Laboratorní testy Po podání 25 mg tetrabenazinu zdravým dobrovolníkům byly maximální plazmatické hladiny prolaktinu zvýšeny 4 až 5 krát. Změny plazmalických hladin prolaktinu nebyly v klinických studiích při vývoji tetrabenazinu monitorovány. V klinických studiích s tetrabenazinem nebyly hlášeny žádné významné změny v laboratorních parametrech. V kontrolovaných studiích způsobil tetrabenazin malé zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT) a aspartamaminotransferázy (AST) ve srovnání s placebem. Pediatrická populace Tetrabenazin není určen k léčbě pediatrické populace, nejsou dostupné žádné údaje o léčbě dětí a dospívajících. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování 9 / 14

10 Příznaky spojené s předávkováním tetrabenazinem mohou zahrnovat: akutní dystonii, okulogyrickou krizi, nauzeu, zvracení, průjem, pocení, hypotermii, hypotenzi, zmatenost, halucinace, sedaci, zrudnutí a třes. Léčba má spočívat v zavedení základních opatření, která se používají při zvládání předávkování u léků působících na CNS. Doporučuje se celková podpůrná a symptomatická léčba. Má se monitorovat srdeční rytmus a základní životní funkce. Při zvládání předávkování se má vždy zvážit možnost účasti více léků. Podání aktivního uhlí může přinést užitek, pokud se podá krátce po předávkování. Vliv hemodialýzy na tetrabenazin, α-htbz a β-htbz nebyl hodnocen. Tetrabenazin se rychle a rozsáhle metabolizuje při prvním průchodu játry. Velký distribuční objem a střední (~60%) vazba na bílkoviny u tetrabenazinu a jeho hlavních metabolitů nemůže v případě předávkování dostatečně redukovat plazmatickou koncentraci. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupiny: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX06 Tetrabenazin je syntetický derivát benzylchinolizinu. Mechanismus účinku In vitro studie prokázaly, že tetrabenazin reversibilně inhibuje vezikulární monoaminový přenašeč typu 2 (VMAT2) (Ki 100 nm), což potlačuje zpětné vychytávání monoaminů v synaptických neuronech, a dochází tak k depleci monoaminů. VMAT2 je většinou soustředěn ve vnějších membránách synaptických neuronů v centrálním nervovém systému. Studie ukázaly, že α-htbz (dihydrotetrabenazin), hlavní aktivní metabolit tetrabenazinu, má podobnou afinitu a významnější selektivitu na VMAT2. Vzhledem k velmi rychlému metabolismu tetrabenazinu, je pravděpodobně většina farmakologické aktivity zprostředkována α-htbz. β-htbz se naopak na VMAT2 neváže. Na synaptické úrovni způsobuje tetrabenazin reverzibilní depleci monoaminů v zakončení presynaptických neuronů. Tetrabenazin způsobuje především depleci dopaminu a v menší míře ovlivňuje i další monoaminy, jako noradrenalin a serotonin. Deplece neurotransmiterů po jedné dávce tetrabenazinu je reverzibilní a přetrvává pouze několik hodin. Tato vlastnost odlišuje léčivo od reserpinu, látky, která způsobuje dlouhotrvající depleci monoaminů. Tetrabenazin vykazuje in vitro slabou afinitu k receptoru dopaminu D2 (Ki = 2100 nm). Farmakodynamické účinky Účinek jednorázového podání 25 nebo 50 mg tetrabenazinu na interval QT byl studován v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii s moxifloxacinem jako pozitivní kontrolou u zdravých mužských i ženských subjektů. V dávce 50 mg způsobil tetrabenazin přibližně 8ms střední zvýšení QTc (90% CI: 5,0; 10,4 ms). Další údaje naznačují, že inhibice CP2D6 u zdravých subjektů dostávajících 50 mg tetrabenazinu nezvýšila účinek na QTc. Vliv při vyšší expozici tetrabenazinu nebo jeho metabolitům nebyl hodnocen (viz bod 4.4 a 4.5). Tetrabenazin a jeho metabolity se váží na tkáně obsahující melanin a mohou se v nich časem kumulovat (viz body 4.4 a 5.3). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tetrabenazinu v léčbě chorey při Huntingtonově nemoci (HD) byla primárně hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii (# ) provedené na 84 (54 pacientů bylo randomizováno k léčbě tetrabenazinem, 30 k léčbě placebem) ambulantních pacientech s diagnózou HD. Diagnóza byla založena na rodinné anamnéze, neurologickém vyšetření a 10 / 14

11 genetických testech. Doba léčby byla 12 týdnů včetně 7týdenního období titrace a 5týdenní udržovací léčby následované týdenním vymývacím obdobím (wash-out period). Zahajovací dávka 12,5 mg denně byla dále zvyšována v týdenních intervalech o 12,5 mg, dokud nebylo dosaženo dostatečné kontroly chorey, nevyskytly se netolerovatelné nežádoucí účinky nebo dokud nedosáhla denní dávka maximální hodnoty 100 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové skóre (Total Chorea Score TCS), část Jednotné hodnotící škály Huntingtonovy choroby (Unified Huntington's Disease Rating Scale, UHDRS). V této škále je chorea hodnocena od 0 do 4 (0 znamená žádná chorea) na 7 rozdílných částech těla. Vstupním kritériem bylo celkové skóre (TCS) 10 (medián 14 bodů). TCS u subjektů ve skupině léčené přípravkem pokleslo o přibližně 5,0 bodů během udržovací léčby (průměrně v týdnu 9 a týdnu 12 vzhledem k původní hodnotě) ve srovnání s 1,5 bodu ve skupině s placebem. Účinnost léčby o 3,5 bodu byla statisticky významná. Ve 13. týdnu následného sledování ve studii 1 (týden po ukončení studijní medikace) se TCS subjektů dostávajících tetrabenazin vrátilo k původní hodnotě. Během studie jeden subjekt ve skupině léčené tetrabenazinem spáchal sebevraždu. Nebezpečí nebo zhoršení deprese bylo zaznamenáno u 8 z 54 pacientů léčených tetrabenazinem, žádné ve skupině s placebem (viz bod 4.8). Placebem kontrolovaná studie vysazení (# ) byla provedena u 30 pacientů, kteří byli léčeni tetrabenazinem po dobu 2 měsíců. Po vysazení léčby se příznaky chorey vrátil ve dni 1 nebo 2. Ačkoliv studie selhala pro porušení protokolu a srovnání nedosáhlo statistické významnosti (p=0,1), odhadovaná účinnost léčby byla podobná účinnosti ve studii 1 (okolo 3,5 bodu). Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky nebo symptomy vztahující se k léku, odpovídající rebound syndromu nebo příznakům z vysazení. Pediatrická populace Pediatrický výbor Evropské agentury pro léčivé přípravky rozhodl o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s léčivými přípravky určenými k léčbě Huntingtonovy nemoci u všech podskupin pediatrické populace, a to na základě toho, že se toto onemocnění obvykle v pediatrické populaci nevyskytuje. Proto nejsou studie u dětí relevantní. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je rozsah absorpce tetrabenazinu nejméně 75 %. Po jednorázové perorální dávce v rozsahu 12,5 až 50 mg je plazmatická koncentrace tetrabenazinu obvykle pod hranicí detekce, protože je rychle a rozsáhle metabolizován během prvního průchodu játry prostřednictvím karbonylreduktázy na aktivní metabolit α-dihydrotetrabenazin (α-htbz) a neúčinný metabolit β-dihydrotetrabenazin (β-htbz). Maximální plazmatické koncentrace (C max ) α-htbz a β-htbz je dosaženo do 1 až 1 a půl hodiny po podání. Vliv potravy na biologickou dostupnost tetrabenazinu byl studován u subjektů, kterým byla podána jedna dávka s jídlem a bez jídla. Jídlo neovlivnilo střední plazmatickou koncentraci, C max ani plochu pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) α-htbz a β-htbz. Tetrabenazin proto může být podáván nezávisle na jídle. Distribuce Po podání jedné dávky tetrabenazinu v rozmezí 12,5 až 50 mg se maximální plazmatická koncentrace a plocha pod křivkou HTBZ metabolitů zvyšuje úměrně k dávce, což naznačuje lineární kinetiku. Koncentrace tetrabenazinu jsou obvykle nedetekovatelné. Výsledky studií s použitím pozitronové emisní tomografie u člověka ukázaly, že po intravenózní injekci 11 C značeného tetrabenazinu nebo α-htbz je radioaktivita rychle distribuována do mozku. Nejrychleji se váže na striatum a nejméně na mozkovou kůru. 11 / 14

12 Výsledky studií na zvířatech naznačují extenzivní distribuci do tkání. Vazba tetrabenzinu, α-htbz a β- HTBZ na bílkoviny in vitro byla zkoušena na lidské plazmě u koncentrací od 50 do 200 ng/ml. Vazba tetrabenazinu se pohybovala od 82 % do 85 %, vazba α-htbz od 60 % do 68 % a vazba β-htbz od 59 % do 63 %. Metabolity α-htbz a β-htbz jsou převážně vázány na albumin. PK modelování klinické populace naznačuje, že α-htbz a β-htbz jsou u pacientů široce distribuovány. Biotransformace Po perorálním podání u člověka bylo identifikováno 19 metabolitů tetrabenazinu. α-htbz, β-htbz a 9- desmethyl- β-htbz jsou hlavní cirkulující metabolity, které jsou dále metabolizovány na sulfáty nebo glukuronidové konjugáty. α-htbz a β-htbz jsou formovány karbonylreduktázou v játrech. α-htbz se prostřednictvím enzymů CYP450, především CYP2D6, a s přispěním CYP1A2 O-dealkyluje a vytváří se 9-desmethyl- α-htbz. In vitro je α-htbz rovněž metabolizován prostřednictvím CYP3A4 na hydroxyl metabolit(y). Není však zcela jisté, zda tato cesta má in vivo klinický význam. β-htbz je prostřednictvím CYP2D6 O-dealkylován na 9-desmethyl-β-HTBZ. Výsledky studií in vitro nenaznačují, že by tetrabenazin, α-htbz nebo β-htbz způsobovaly klinicky významnou inhibici CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 nebo CYP3A. Výsledky in vitro studií nenaznačují, že by tetrabenazin ani jeho metabolity, α-htbz a β-htbz, vedly k indukci CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Ani tetrabenazin ani metabolity α- a β-htbz v klinicky relevantních koncentracích se nezdají být in vivo substráty nebo inhibitory P glykoproteinu. Možné interakce s jinými transportéry nebyly hodnoceny. U člověka je β-htbz dále metabolizován na 9-desmethyl-β-HTBZ a je hlavním cirkulujícím metabolitem. Studie zjišťující vazbu na receptory naznačují, že nepůsobí na receptory VMAT, ale má potenciál pro interakce na některé dopaminové, sigma a α-adrenergní receptory. Nebyly provedeny in vitro metabolické studie na hodnocení interakčního potenciálu metabolitu 9-desmethyl-β-HTBZ s jinými léky. Eliminace Po perorálním podání je tetrabenazin rozsáhle metabolizován v játrech a metabolity jsou vylučovány především ledvinami. α-htbz, β-htbz a 9-demethyl- β-htbz mají poločasy 7 hodin, 5 hodin a 12 hodin. Ve studii hmotnostní bilance u 6 zdravých dobrovolníků bylo přibližně 75 % dávky vyloučeno močí a procento vyloučené stolicí bylo propočítáno na přibližně 7-16 % dávky. Nezměněný tetrabenazin nebyl v lidské moči zjištěn. Exkrece α-htbz a β-htbz močí byla vypočtena na méně než 10 % podané dávky. Většině metabolitů v moči odpovídají cirkulující metabolity včetně sulfátu a glukuronidových konjugátů metabolitů HTBZ, stejně jako produkty oxidačního metabolismu. Pacienti s poruchou funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické charakteristiky tetrabenazinu a jeho hlavních metabolitů byl hodnocen u jednotlivé dávky 25 mg, která byla podána 6 zdravým subjektům a 6 pacientům s poruchou funkce jater s Child-Pugh skóre 5 až 9 ve srovnatelném věku. Zatímco u pacientů s normální funkcí jater je tetrabenazin zjištěn v plazmě pouze minimálně, u pacientů s poruchou funkce jater byl v plazmě detekován se středním t½ 17,5 hodiny. U hlavních metabolitů tetrabenazinu α- a β-htbz bylo u subjektů s jaterním postižením C max sníženo v průměru o < 10%, medián T max dosáhl 1,75 hodiny a AUC α- a β-htbz bylo u subjektů s poruchou funkce jater zvýšeno o přibližně 35 %. Střední eliminační poločas t½ pro α- a β-htbz byl u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen na 10 hodin, respektive 8, 5 hodiny. U pacientů s poruchou funkce jater byla zdánlivá rychlost konverze tetrabenazinu na α- a β- HTBZ zpomalena a celková systémová expozice a eliminační poločas α- a β-htbz byly zvýšeny (významně při Child-Pugh skóre 9) pravděpodobně pro snížený první průchod játry a systémový metabolismus tetrabenazinu v kombinaci se sníženým clearance primárních metabolitů. 12 / 14

13 Nejsou k dispozici údaje o podávání opakovaných dávek tetrabenazinu pacientům s poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A až C, skóre 5) (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Bezpečnost a účinnost zvýšené expozice tetrabenazinu a jeho metabolitům není známa a bezpečnost užití u pacientů s poruchou funkce jater nemůže být zajištěna. Tetrabenazin je u subjektů s poruchou funkce jater kontraindikován. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Výsledky zjištěné u perorálně podávaného tetrabenazinu ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly spojeny s deplecí centrálních zásob monoaminů, jako je serotonin a noradrenalin. Aktivita je především soustředěna na mozek. Tento účinek tetrabenazinu na aminy v mozku vysvětluje jeho klinickou účinnost u člověka. Častými příznaky byly hypoaktivita, letargie, strabizmus a zavřené oči. Byly pozorovány prvotně farmakologické účinky jako sedace, která je považována za limitující dávku. Genotoxický potenciál tetrabenazinu byl studován testem reverzních mutací u bakterií a na savčích buňkách in vitro a in vivo. Tetrabenazin v cytotoxických koncentracích neindukoval in vitro bodové mutace DNA, ale indukoval chromozomální aberace v testech na savčích buňkách (vaječníky čínského křečka a plicní buňky). In vivo v mikronukleus testu kostní dřeně nebyl tetrabenazin genotoxický u samců potkanů a myší. V in vivo studiích na potkanech a myších nebyl tetrabenazin kancerogenní ani onkogenní. V in vivo studiích provedených na potkanech, neovlivnil tetrabenazin fertilitu. Ve studii fertility a raného embryonálního vývoje při systémové expozici nižší, než je expozice klinicky zjištěná, nebyl zaznamenán vliv na březost nebo přežívání in utero u potkanů. U samic potkanů bylo pozorováno prodloužení estrálního cyklu a zpoždění fertility. Tetrabenazin neměl vliv na fertilitu samců potkanů. Tetrabenazin nebyl embryotoxický ani teratogenní u potkanů a králíků. V peri/postnatální studii u potkanů byla zaznamenána zvýšená mortalita novorozenců. Předpokládá se, že tento účinek zjištěný v peri/postnatální studii, je nepřímým účinkem, způsobeným nedostatečnou mateřskou péčí. Přímý účinek tetrabenazinu na mláďata však nemůže být vyloučen. Tetrabenazin a jeho metabolity se u barevných potkanů vážou na tkáně obsahující melanin (např. oči, kůže, srst). Po podání jedné dávky radioznačeného tetrabenazinu byla 21 dnů po podání zjištěna radioaktivita v oku a v srsti. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Mastek Magnesium- stearát Žlutý oxid žlezitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let Doba použitelnosti po prvním otevření: 3 měsíce 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 13 / 14

14 Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Tablety v bílé lahvičce z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s bílým polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení: 112 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c Praha Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 27/092/14-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU / 14