INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II

Transkript

1 INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II 1

2 VÝZNAM INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE V MEDICÍNĚ Příklad: Intracelulární signalizace: aktivace Ras proteinu (aktivace receptorové kinázy aktivace Ras aktivace kinázové kaskády Raf-MAPKK-MAPK) Onemocnění: různé lidské nádory (např. 95% pankreatických karcinomů) (aktivující mutace ras genu ras onkogen konstitutivní aktivace kinázové kaskády Raf-MAPKK-MAPK konstitutivní stimulace proliferace) 2

3 FIGURE Activation of Ras following ligand binding receptor tyrosine kinases (RTKs). 3

4 4

5 INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II: 10. Aktivace adenylátcyklázy 11. Aktivace cgmp fosfodiesterázy 12. Typy signalizace přes receptorové kinázy 13. Signalizace přes receptorové tyrosinkinázy 14. Aktivace Ras proteinu 15. Aktivace PI3 kinázy 16. Signalizace přes receptorové serin-threoninkinázy 17. Typy signalizace přes receptory asociované s kinázami 18. Aktivace Src kináz 19. Aktivace Jak kináz 20. Typy signalizace přes receptory regulující proteolýzu 21. Aktivace IκB kinázy 5

6 10. AKTIVACE ADENYLÁTCYKLÁZY: Aktivovaná adenylátcykláza: ATP camp camp: aktivace proteinkinázy A [FIG.] Proteinkináza A (PKA): serin-threoninkináza realizace signálu na základe fosforylace cílových proteinů camp fosfodiesteráza: camp AMP Příklady intracelulární signalizace používající aktivaci adenylát cyklázy: Adrenalin/buňky srdečního svalu (β-adrenergní receptory) zvýšení frekvence kontrakce TSH/buňky štítné žlázy sekrece thyroxinu Glukagon/jaterní buňky glykogenolýza 6

7 7

8 10. AKTIVACE ADENYLÁTCYKLÁZY: Aktivovaná adenylátcykláza: ATP camp camp: aktivace proteinkinázy A [FIG.] Proteinkináza A (PKA): serin-threoninkináza realizace signálu na základe fosforylace cílových proteinů camp fosfodiesteráza: camp AMP Příklady intracelulární signalizace používající aktivaci adenylát cyklázy: Adrenalin/buňky srdečního svalu (β-adrenergní receptory) zvýšení frekvence kontrakce TSH/buňky štítné žlázy sekrece thyroxinu Glukagon/jaterní buňky glykogenolýza 8

9 11. AKTIVACE cgmp FOSFODIESTERÁZY: Aktivovaná cgmp fosfodiesteráza: cgmp GMP cgmp: otevření ligandem regulovaných iontových kanálů v plazmatické membráně tyčinek sítnice cgmp regulované iontové kanály: přeměna signálu světlem aktivovaného rhodopsinu na elektrický signál v tyčinkách sítnice (fotoreceptory) [FIG.] [FIG.] Guanylátcykláza: GTP cgmp 9

10 10

11 11

12 11. AKTIVACE cgmp FOSFODIESTERÁZY: Aktivovaná cgmp fosfodiesteráza: cgmp GMP cgmp: otevření ligandem regulovaných iontových kanálů v plazmatické membráně tyčinek sítnice cgmp regulované iontové kanály: přeměna signálu světlem aktivovaného rhodopsinu na elektrický signál v tyčinkách sítnice (fotoreceptory) [FIG.] [FIG.] Guanylátcykláza: GTP cgmp 12

13 12. TYPY SIGNALIZACE PŘES RECEPTOROVÉ KINÁZY: Signalizace přes receptorové tyrosinkinázy (většina receptorových kináz) Signalizace přes receptorové serin-threoninkinázy 13

14 13. SIGNALIZACE PŘES RECEPTOROVÉ TYROSINKINÁZY: Receptorové tyrosinkinázy [FIG.] Mechanismus přenosu signálu receptorovými tyrosinkinázami: interakce ligandu s receptorem dimerizace vzájemná fosforylace a aktivace cytoplazmatických domén přenos signálu na další proteiny (adaptorové proteiny: GRB2, SOS) [FIG.] Aktivace Ras proteinu Aktivace PI3 kinázy Aktivace fosfolipázy C (PLC): PLC-γ viz Aktivace fosfolipázy C 14

15 Some subfamilies of RTKs 15

16 13. SIGNALIZACE PŘES RECEPTOROVÉ TYROSINKINÁZY: Receptorové tyrosinkinázy [FIG.] Mechanismus přenosu signálu receptorovými tyrosinkinázami: interakce ligandu s receptorem dimerizace vzájemná fosforylace a aktivace cytoplazmatických domén přenos signálu na další proteiny (adaptorové proteiny: GRB2, SOS) [FIG.] Aktivace Ras proteinu Aktivace PI3 kinázy Aktivace fosfolipázy C (PLC): PLC-γ viz Aktivace fosfolipázy C 16

17 FIGURE Activation of Ras following ligand binding receptor tyrosine kinases (RTKs). The receptors for epidermal growth factor (EGF) and many other growth factors are RTKs. 17

18 13. SIGNALIZACE PŘES RECEPTOROVÉ TYROSINKINÁZY: Receptorové tyrosinkinázy [FIG.] Mechanismus přenosu signálu receptorovými tyrosinkinázami: interakce ligandu s receptorem dimerizace vzájemná fosforylace a aktivace cytoplazmatických domén přenos signálu na další proteiny (adaptorové proteiny: GRB2, SOS) [FIG.] Aktivace Ras proteinu Aktivace PI3 kinázy Aktivace fosfolipázy C (PLC): PLC-γ viz Aktivace fosfolipázy C 18

19 14. AKTIVACE Ras PROTEINU: Aktivace Ras proteinu: přes adaptorové proteiny (GRB2, SOS) Ras-GDP Ras-GTP Aktivovaný Ras protein: aktivace Raf kinázy Kinázová kaskáda: Raf MAPKK (MEK) MAPK (ERK) (cytoplazmatické serin-threoninkinázy) [FIG.] MAP kináza: realizace signálu na základě fosforylace cílových proteinů Příklady intracelulární signalizace používající aktivaci Ras proteinu: Insulin/různé typy buněk regulace metabolismu sacharidů, lipidů a proteinů EGF/epiteliální buňky stimulace proliferace HGF/hepatocyty stimulace proliferace 19

20 20

21 14. AKTIVACE Ras PROTEINU: Aktivace Ras proteinu: přes adaptorové proteiny (GRB2, SOS) Ras-GDP Ras-GTP Aktivovaný Ras protein: aktivace Raf kinázy Kinázová kaskáda: Raf MAPKK (MEK) MAPK (ERK) (cytoplazmatické serin-threoninkinázy) [FIG.] MAP kináza: realizace signálu na základě fosforylace cílových proteinů Příklady intracelulární signalizace používající aktivaci Ras proteinu: Insulin/různé typy buněk regulace metabolismu sacharidů, lipidů a proteinů EGF/epiteliální buňky stimulace proliferace HGF/hepatocyty stimulace proliferace 21

22 15. AKTIVACE PI3 KINÁZY: Aktivace PI3 (fosfoinositid 3) kinázy: aktivované intracelulární domény receptorové tyrosinkinázy Aktivovaná PI3 kináza: produkcepip 3 aktivace proteinkinázy B Proteinkináza B (PKB) (Akt): serin-threonin kináza realizace signálu na základě fosforylace cílových proteinů [FIG.] Příklad intracelulární siganlizace používající aktivaci PI3 kinázy: IGF-I/různé typy buněk přežívání 22

23 23

24 15. AKTIVACE PI3 KINÁZY: Aktivace PI3 (fosfoinositid 3) kinázy: aktivované intracelulární domény receptorové tyrosinkinázy Aktivovaná PI3 kináza: produkcepip 3 aktivace proteinkinázy B Proteinkináza B (PKB) (Akt): serin-threonin kináza realizace signálu na základě fosforylace cílových proteinů [FIG.] Příklad intracelulární siganlizace používající aktivaci PI3 kinázy: IGF-I/různé typy buněk přežívání 24

25 16. SIGNALIZACE PŘES RECEPTOROVÉ SERIN-TREONINKINÁZY: Mechanismus přenosu signálu receptorovými serin-treoninkinázami: interakce ligandu s receptorem dimerizace fosforylace a aktivace cytoplazmatické domény přenos signálu na další proteiny: fosforylace Smad proteinu (Smad2/Smad3) oligomerizace s dalším Smad proteinem (Smad4) realizace signálu na základě regulace transkripce cílových genů Smad signalizace: TGF-β [FIG.] Příklad intracelulární signalizace používající Smad signalizaci: TGF-β/různé typy buněk inhibice i stimulace proliferace 25

26 26

27 16. SIGNALIZACE PŘES RECEPTOROVÉ SERIN-TREONINKINÁZY: Mechanismus přenosu signálu receptorovými serin-treoninkinázami: interakce ligandu s receptorem dimerizace fosforylace a aktivace cytoplazmatické domény přenos signálu na další proteiny: fosforylace Smad proteinu (Smad2/Smad3) oligomerizace s dalším Smad proteinem (Smad4) realizace signálu na základě regulace transkripce cílových genů Smad signalizace: TGF-β [FIG.] Příklad intracelulární signalizace používající Smad signalizaci: TGF-β/různé typy buněk inhibice i stimulace proliferace 27

28 17. TYPY SIGNALIZACE PŘES RECEPTORY ASOCIOVANÉ S KINÁZAMI: Přenos signálu z receptoru obsazeného ligandem na další proteiny Asociované kinázy: Rodina Src kináz Rodina Jak kináz 28

29 18. AKTIVACE Src KINÁZ: Src kinázy: tyrosinkinázy Aktivace Src kináz: interakce ligandu s příslušným receptorem aktivace Src kinázy úloha SH2 a SH3 domén [FIG.] Aktivované Src kinázy: fosforylace cílových proteinů Příklady intracelulární signalizace používající aktivaci Src kináz: EGFR (receptorová tyrosinkináza)/epiteliální buňky PDGFR (receptorová tyrosinkináza/fibroblasty 29

30 Figure 3-69 The activator of a Srctype protein kinase by two sequential events. 30

31 18. AKTIVACE Src KINÁZ: Src kinázy: tyrosinkinázy Aktivace Src kináz: interakce ligandu s příslušným receptorem aktivace Src kinázy úloha SH2 a SH3 domén [FIG.] Aktivované Src kinázy: fosforylace cílových proteinů Příklady intracelulární signalizace používající aktivaci Src kináz: EGFR (receptorová tyrosinkináza)/epiteliální buňky PDGFR (receptorová tyrosinkináza/fibroblasty 31

32 19. AKTIVACE Jak KINÁZ: Jak kinázy: tyrosinkinázy Aktivace Jak kináz: interakce ligandu s příslušným receptorem vzájemná fosforylace fosforylace a aktivace cytoplazmatických domén receptoru přenos signálu na další proteiny: fosforylace STAT proteinů dimerizace STAT proteinů realizace signálu na základě regulace transkripce cílových genů STAT signalizace: interferony ad. [FIG.] Příklady intracelulární signalizace používající STAT signalizaci: Interferon γ/makrofágy: aktivace Erytropoietin/erytroidní progenitorové buňky stimulace proliferace a diferenciace Růstový hormon/jaterní a další typy buněk stimulace exprese IGF-I 32

33 33

34 19. AKTIVACE Jak KINÁZ: Jak kinázy: tyrosinkinázy Aktivace Jak kináz: interakce ligandu s příslušným receptorem vzájemná fosforylace fosforylace a aktivace cytoplazmatických domén receptoru přenos signálu na další proteiny: fosforylace STAT proteinů dimerizace STAT proteinů realizace signálu na základě regulace transkripce cílových genů STAT signalizace: interferony ad. [FIG.] Příklady intracelulární signalizace používající STAT signalizaci: Interferon γ/makrofágy: aktivace Erytropoietin/erytroidní progenitorové buňky stimulace proliferace a diferenciace Růstový hormon/jaterní a další typy buněk stimulace exprese IGF-I 34

35 20. TYPY SIGNALIZACE PŘES RECEPTORY REGULUJÍCÍ PROTEOLÝZU: Přenos signálu z receptoru obsazeného ligandem na molekuly regulující proteolýzu Aktivace IκB 35

36 21. AKTIVACE IκB KINÁZY: Aktivace IκB kinázy: interakce ligandu s příslušným receptorem aktivace IκB kinázy Aktivovaná IκB kináza: fosforylace IκB (inhibitor of kappab) ubikvitinace IκB degradace IκB uvolnění NFκB NFκB (nuclear factor kappab): realizace signálu na základě regulace transkripce cílových genů NFκB signalizace: zánětlivé cytokiny (IL-1, TNF-α) ad. [FIG.] Příklady intracelulární signalizace používající NFκB signalizaci: IL-1/T lymfocyty stimulace exprese dalších zánětlivých cytokinů 36

37 37

38 21. AKTIVACE IκB KINÁZY: Aktivace IκB kinázy: interakce ligandu s příslušným receptorem aktivace IκB kinázy Aktivovaná IκB kináza: fosforylace IκB (inhibitor of kappab) ubikvitinace IκB degradace IκB uvolnění NFκB NFκB (nuclear factor kappab): realizace signálu na základě regulace transkripce cílových genů NFκB signalizace: zánětlivé cytokiny (IL-1, TNF-α) ad. [FIG.] Příklady intracelulární signalizace používající NFκB signalizaci: IL-1/T lymfocyty stimulace exprese dalších zánětlivých cytokinů 38

39 LITERATURA: Alberts B. et al.: Základy buněčné biologie. Espero Publishing. Ústí nad Labem, pp ,