Mechanismy hormonální regulace metabolismu. Vladimíra Kvasnicová

Transkript

1 Mechanismy hormonální regulace metabolismu Vladimíra Kvasnicová

2 Osnova semináře 1. Obecný mechanismus působení hormonů (opakování) 2. Příklady mechanismů účinku vybraných hormonů na energetický metabolismus (glukagon a adrenalin / inzulin)

3 Chemická povaha hormonů nízkomolekulární deriváty aminokyselin (tyrozinu) katecholaminy, thyroxin, trijodthyronin peptidy, proteiny, glykoproteiny liberiny, statiny, tropiny, inzulin, glukagon, parathormon, kalcitonin, tkáňové hormony steroidy kortikoidy, pohlavní hormony, kalcitriol

4 skladovány v buňce receptory skupina hormonů rozpustnost ve vodě transportní proteiny plazmatický poločas tvorba 2. posla mechanismus působení odezva na hormonální signál steroidy kalcitriol jodthyroniny malá (nepolární hormony) ne ano hodiny až dny intracelulární (cytoplazm./jaderné) ne * modulace genové exprese minuty - hodiny katecholaminy peptidy proteiny rozpustné (polární hormony) většinou ano většinou ne minuty na cytoplazmatické membráně většinou ano fosforylace enzymů, také * sekundy - minuty

5 Přehled druhých poslů, substrátů z nichž jsou syntetizovány a efektorových molekul, které aktivují druhý posel aktivátor syntézy enzym substrát celý název druhého posla efektor camp G s -protein (α) adenylátcykláza (AC) (inhibována G i -proteinem) ATP cyklický adenosin monofosfát proteinkináza A (PKA) cgmp ligand (NO, ANP) guanylátcykláza (GC) GTP cyklický guanosin monofosfát proteinkináza G (PKG) IP3 G q -protein (α) fosfolipáza C (PLC) PIP2 inositoltrisfosfát receptor na ER Ca 2+ (IP3) --- (skladován v ER) vápenaté ionty proteinkináza C (PKC) DAG G q -protein (α) fosfolipáza C (PLC) PIP2 diacylglycerol proteinkináza C (PKC) PIP3 IRS fosfatidylinositol-3- kináza (PI3K) PIP2 fosfatidylinositol trisfosfát proteinkináza B (PKB) * poznámka: PIP2 = fofatidylinositolbisfosfát a PIP3 jsou fosfolipidy; * PIP3 aktivuje PKB přes kinázu PDK (PDK = 3-fosfoinositid dependentní kináza) DAG, PIP2 a PIP3 jsou součástí membrány / camp a cgmp jsou degradovány fosfodiesterázou IRS = insulin receptor substrate (protein)

6 Glukagon a adrenalin přísun živin do krve z tělesných zásob (např. při hladovění, ve stresu) cíl: doplnit do krve glukózu a mastné kyseliny následek: glykemie, FFA v krvi (FFA = neesterifikované mastné kyseliny) receptor na cíl. buňkách: receptor spřažený s G s proteinem receptor pro glukagon / receptor pro adrenalin (β-adrenergní ) navázání hormonu změna konformace receptoru aktivace G s -proteinu navázání GTP místo GDP disociace G s proteinu na βγ a α-gtp podjednotky

7 Glukagon a adrenalin - pokračování 1 - α s -GTP podjednotka aktivuje adenylátcyklázu ATP camp camp aktivuje proteinkinázu A (PKA) PKA fosforyluje další proteiny (aktivace / inaktivace): aktivace proteinfosfatázového inhibitoru (inhibuje proteinfosfatázu: nemůže defosforylovat fosforylované proteiny) aktivace hormonsenzitivní lipázy štěpí zásobní TAG (z adipocytů jsou do krve uvolňovány volné mastné kyseliny) aktivace glykogenfosforylázy štěpí glykogen (pokud probíhá v játrech, dochází k uvolnění glukózy do krve) inaktivace glykogensyntázy (nedochází k syntéze glykogenu)

8 Glukagon a adrenalin - pokračování 2 - PKA fosforyluje další proteiny (aktivace / inaktivace): inaktivace pyruvátkinázy inhibice glykolýzy (jen v játrech) inaktivace 6-PFK-2 inhibice glykolýzy (při inaktivaci 6-PFK-2 nevzniká Fru-2,6-bisfosfát, což je alosterický aktivátor glykolýzy) přes další signalizační kaskády vede camp (cestou aktivace PKA) k regulaci transkripce genů (např. přes fosforylaci CREB proteinu a jeho vazbu na CRE = camp response element na DNA) aktivace transkripce genů pro regulační enzymy glukoneogeneze (glykolýza ve svalu adrenalinem inhibována není díky jinému enzymatickému vybavení svalové a jaterní buňky - jiné izoformy enzymů)

9 Inzulin využití živin přijatých potravou cíl: vstup živin do buněk a jejich využití jako zdroje energie + uložení nadbytku živin do zásoby (glykogen, TAG) následek: postprandiální hyperglykemie a hyperlipoproteinemie (tj. po jídle) receptor na cíl. buňkách: rec. s tyrozinkinázovou aktivitou inzulinový receptor navázání hormonu změna konformace receptoru aktivace vlastní tyrozinkinázové aktivity receptor sám sebe nafosforyluje

10 Inzulin - pokračování 1 - vazba IRS na receptor (na cytozolické straně) IRS = insulin receptor substrate receptor nafosforyluje IRS aktivace IRS aktivovaný IRS váže různé další molekuly signální kaskády 1) pomalý, ale dlouhodobý účinek: přes další adaptorové proteiny aktivace MAPK ovlivnění transkripce genů: syntéza regulačních enzymů glykolýzy a lipogeneze (glukokinázy, pyruvátkinázy, acetyl-coa karboxylázy, FA syntázy, lipoprotein. LPS)

11 Inzulin - pokračování 2-2) rychlý, krátkodobý účinek: aktivace fosforylační kaskády aktivace PI3K (fosfatidylinositol-3-kinázy) fosforylace PIP 2 na PIP 3 (fosfolipidy vnitřního listu membrány) aktivace PDK (PIP3-dependentní kináza) aktivace PKB (proteinkináza B) PKB fosforyluje další proteiny (aktivace / inaktivace):

12 Inzulin - pokračování 3- PKB fosforyluje další proteiny (aktivace / inaktivace): aktivace cytoskeletu: zvýšení počtu GLUT-4 v membráně (GLUT-4 přítomen v sekrečních váčcích zabudování do membrány) zvýší transport glukózy z krve do buňky (sval, tuk.tk.) aktivace proteinfosfatázy: defosforylace proteinů (inaktivace glykogenfosforylázy, aktivace glykogensyntázy) sníží se odbourávání glykogenu, zvýší se jeho syntéza aktivace fosfodiesterázy: odbourává camp na AMP (sníží účinek glukagonu a adrenalinu přes snížení aktivity PKA) inaktivace hormon-senzitivní lipázy, aktivace 6-PFK-2,... následek: odbourávání zásobních TAG, glykogenolýzy i glukoneogeneze, glykolýzy a syntézy glykogenu inaktivace glykogensyntázakinázy: aktivace glykogensyntázy zvýší se syntéza glykogenu

13 Inzulin - příklad účinku různé fosforylace - aktivovaný inzulinový receptor (tyrozinkináza) může být deaktivován protein-tyrozin-fosfatázou (enzym, který defosforyluje proteiny fosforylované na tyrozinu) regulace aktivity protein-tyrozin-fosfatázy: fosforylace na Tyr (např. aktivovaným inzulinovým receptorem) ji inaktivuje fosforylace na Ser (např. PKA aktivovanou adrenalinem) ji aktivuje Aktivovaný inzulinový receptor tak fosforylací fosfatázy chrání sám sebe, ale v případě působení adrenalinu na buňku dojde k inaktivaci inzulinového receptoru jeho defosforylací aktivovanou fosfatázou. (katecholaminy tak snižují účinek inzulinu)