PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tygacil 50 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml přípravku Tygacil obsahuje 50 mg tigecyclinum. Po rekonstituci obsahuje 1 ml 10 mg tigecyklinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Oranžový lyofilizát ve formě koláče nebo prášku. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tygacil je indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1): Komplikované infekce kůže a měkkých tkání Komplikované intraabdominální infekce Je nutné vzít v úvahu oficiální pokyny týkající se správného podávání antibakteriálních přípravků. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka pro dospělé osoby je iniciální dávka 100 mg následovaná dávkou 50 mg každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů. Trvání léčby by se mělo řídit závažností infekce, místem infekce a klinickou odpovědí pacienta. Insuficience jater U pacientů s mírným až se středně závažným poškozením jater (stadium Child-Pugh A a stadium Child-Pugh B) není nutná úprava dávkování. U pacientů se závažnou jaterní nedostatečností (stadium Child-Pugh C) je třeba dávku přípravku Tygacil snížit na 25 mg každých 12 hodin po iniciální dávce 100 mg. Pacienty se závažnou jaterní nedostatečností (stadium Child-Pugh C) je třeba léčit obezřetně a sledovat jejich odpověď na léčbu (viz body 4.4 a 5.2). Insuficience ledvin U pacientů se selháním ledvin nebo u pacientů, kteří podstupují hemodialýzu, není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). 2

3 Pediatričtí pacienti Tygacil se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým do 18 let kvůli chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti (viz body 5.2 a 4.4). Způsob podání: Tygacil se podává pouze intravenózní infuzí po dobu 30 až 60 minut (viz bod 6.6). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Pacienti, kteří jsou přecitlivělí na tetracyklinovou skupinu antibiotik, mohou být hypersenzitivní na tigecyklin. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik. Tygacil může mít nežádoucí účinky podobné tetracyklinové skupině antibiotik. Tyto reakce mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a anti-anabolické působení, které má za následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v krvi, azotémii, acidózu a hypofosfatémii. Zkušenosti s podáváním tigecyklinu při léčbě infekcí u pacientů se závažnými základními chorobami jsou omezeny. V klinických hodnoceních u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem celulitida (59 %), následovaná velkými abscesy (27,5 %). Pacienti se závažnými základními chorobami, jako například pacienti s poruchami imunity, pacienti s infikovanými proleženinami nebo pacienti, kteří měli infekce vyžadující léčbu delší než 14 dnů (například nekrotizující fasciitidu), nebyli do studie zařazeni. Bylo zařazeno několik pacientů s infekcemi diabetické nohy (5 %). Do studie byl zařazen omezený počet pacientů s ko-morbidními faktory, jako je například diabetes (20 %), onemocnění periferních cév (7 %), abusus intravenózních drog (2 %) a pozitivní infekce HIV (1 %). Omezené zkušenosti jsou také dostupné při léčbě pacientů se současnou bakteriémií (3 %). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje opatrnost. V klinických hodnoceních u komplikovaných intraabdominálních infekcí byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem komplikovaná apendicitida (51 %), následovaná dalšími diagnózami hlášenými méně častěji, jako například komplikovaná cholecystitida (14 %), intraabdominální absces (10 %), perforace střev (10 %) a perforace žaludečního nebo dvanáctníkového vředu trvající méně než 24 hodin (5 %). Z těchto pacientů mělo 76 % přidruženou difúzní peritonitidu (chirurgicky zjevnou peritonitidu). Počet pacientů se závažnými základními chorobami, jako jsou například pacienti s poruchami imunity, pacienti se skóre APACHE II 15 (4 %) a mnohočetnými intraabdominálními abscesy (10 %) byl omezen. Omezené zkušenosti jsou také dostupné při léčbě pacientů se současnou bakteriémií (6 %). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje opatrnost. Je třeba zvážit použití kombinované antibakteriální terapie, kdykoliv má být tigecyklin podáván vážně nemocným pacientům s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (ciai), které jsou sekundární při klinicky zjevné perforaci střev, nebo pacientům s počínající sepsí či septickým šokem (viz bod 4.8). Účinek cholestázy na farmakokinetiku tigecyklinu nebyl dosud náležitě stanoven. Žlučovými cestami se vyloučí přibližně 50 % z celkově vyloučeného tigecyklinu. Proto je nutné pacienty s příznaky cholestázy pečlivě sledovat. Pokud je tigecyklin podáván současně s antikoagulancii, je nutné u pacientů sledovat protrombinový čas nebo jiný vhodný koagulační test (viz bod 4.5). Při podávání téměř všech antibakteriálních přípravků byla hlášena pseudomembranózní kolitida a její závažnost se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující. Proto je důležité o této 3

4 diagnóze uvažovat u pacientů, u kterých se během podávání jakéhokoliv antibakteriálního přípravku nebo po něm vyskytne průjem. Podávání tigecyklinu může mít za následek nadměrný růst organismů, které nejsou na přípravek citlivé, včetně mykotických. Během léčby je třeba pacienty pečlivě sledovat. Jestliže nastane superinfekce, je nutné učinit příslušná opatření. Výsledky studií na laboratorních potkanech s tigecyklinem prokázaly změny zbarvení kostí. U lidí může být užívání tigecyklinu doprovázeno trvalým zabarvením zubů, jestliže je užíván během vývoje zubů. Tygacil se nemá podávat dětem mladším 8 let kvůli zabarvení zubů a není doporučován u mladistvých do 18 let z důvodu chybějících údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.2). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Současné podávání tigecyklinu a warfarinu (jednorázově 25 mg) zdravým dobrovolníkům mělo za následek pokles clearance R-warfarinu a S-warfarinu o 40 % a 23 % a zvýšení AUC o 68 % a 29 %, v daném pořadí. Mechanismus této interakce není dosud objasněn. Dostupná data nesvědčí pro to, že tato interakce může mít za následek významné změny INR. Ale protože tigecyklin může prodloužit jak protrombinový čas (PT), tak aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aptt), je nutné důkladně sledovat příslušné koagulační testy, když je tigecyklin podáván současně s antikoagulancii (viz bod 4.4). Warfarin neovlivnil farmakokinetický profil tigecyklinu. Tigecyklin není extenzivně metabolizován. Proto se nepředpokládá, že bude clearance tigecyklinu ovlivněna léčivými látkami, které inhibují nebo indukují aktivitu izoforem CYP450. Tigecyklin není kompetitivní inhibitor enzymů CYP450 in vitro (viz bod 5.2). Nicméně inhibice závislá na mechanismu účinku nebyla doposud stanovena a nemůže být vyloučena (viz interakce s warfarinem výše). Při podávání zdravým dospělým osobám neovlivňoval tigecyklin v doporučené dávce rychlost nebo rozsah absorpce či clearance digoxinu (dávka 0,5 mg následovaná 0,25 mg denně). Digoxin neovlivňoval farmakokinetický profil tigecyklinu. Není tedy nutné upravovat dávkování při podávání tigecyklinu s digoxinem. Ve studiích in vitro nebyl pozorován žádný antagonismus mezi tigecyklinem a dalšími běžně používanými skupinami antibiotik. Současné podávání antibiotik a perorálních kontraceptiv může snížit účinnost perorálních antikoncepčních přípravků. 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání tigecyklinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Výsledky studií na zvířatech prokázaly, že tigecyklin může vyvolat poškození zárodku při podávání během těhotenství (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Jak je u tetracyklinové skupiny antibiotik známo, tigecyklin může také indukovat trvalé poškození zubů (změny zbarvení a defekty skloviny) a opoždění osifikace u plodů exponovaných in utero během druhé poloviny těhotenství, a u dětí mladších osmi let, způsobené obohacením tkání s vysokým metabolickým obratem vápníku a tvorbou chelátových komplexů vápníku (viz bod 4.4). Tigecyklin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Není známo, zda je tento léčivý přípravek vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na zvířatech je tigecyklin vylučován do mléka laktujících samic laboratorních potkanů. Protože nemůže být 4

5 vyloučeno potenciální riziko pro kojence, doporučuje se při léčbě tigecyklinem opatrnost a je třeba zvážit přerušení kojení (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky tigecyklinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Mohou se objevit závratě, a to může mít vliv na řízení a obsluhu strojů (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Celkový počet pacientů léčených tigecyklinem ve fázi 3 klinických studií byl Nežádoucí účinky byly hlášeny u přibližně 41 % pacientů léčených tigecyklinem. Pro nežádoucí účinky byla léčba přerušena u 5% pacientů. V klinických hodnoceních byly nejčastější nežádoucí účinky, které se objevily v souvislosti s léčbou reverzibilní nauzea (20 %) a zvracení (14 %), které obvykle nastaly časně (v 1. a 2. dnu podávání léčby) a zpravidla byly mírné nebo středně závažné. V klinických hodnoceních byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Velmi časté: ( 1/10); Časté: ( 1/100 až <1/10); Méně časté: ( 1/1 000 až 1/100); Vzácné: ( 1/ až 1/1 000); Velmi vzácné: ( 1/10 000) Infekční a parazitární onemocnění: Časté: Absces, infekce Méně časté: Sepse/septický šok Ve fázi 3 klinických studií byly závažné nežádoucí příhody související s infekcí častěji hlášeny u pacientů léčených tigecyklinem (6,7 %) oproti pacientům léčených srovnávacími léky (4,6 %). Byly pozorovány významné rozdíly ve výskytu sepse/septického šoku při podávání tigecyklinu (1,5 %) oproti podávání srovnávacích léků (0,5 %). Poruchy krve a lymfatického systému: Časté: Prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aptt), prodloužený protrombinový čas (PT) Méně časté: Zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr (INR) Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: Hypoproteinémie Poruchy nervového systému: Časté: Závratě Cévní poruchy: Časté: Flebitida Méně časté: Tromboflebitida Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: Nauzea, zvracení, průjem Časté: Bolest břicha, dyspepsie, anorexie Méně časté: Akutní pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Časté: zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) v séru a zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT) v séru, bilirubinémie 5

6 Abnormality AST a ALT u pacientů léčených přípravkem Tygacil byly hlášeny častěji v období po léčbě než v tomtéž období u pacientů léčených srovnávacím lékem, kde se vyskytovaly častěji při léčbě. Poruchy kůže a podkoží: Časté: Pruritus, vyrážka Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Časté: Bolesti hlavy Méně časté: Reakce v místě vpichu injekce, zánět v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, edém v místě vpichu injekce, flebitida v místě vpichu injekce Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: Časté: Zvýšená hladina amylázy v séru, zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi (BUN). Ve fázi 3 studií csssi a ciai nastalo úmrtí u 2,3 % (32/1383) pacientů užívajících tigecyklin a u 1,6 % (22/1375) pacientů dostávajících srovnávací lék. 4.9 Předávkování Co se týče léčby předávkování nejsou k dispozici žádné specifické informace. Intravenózní podávání tigecyklinu v jednorázové dávce 300 mg po dobu 60 minut zdravým dobrovolníkům mělo za následek zvýšenou incidenci nauzey a zvracení. Tigecyklin není ve významném množství odstraňován hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: zatím nepřiřazena, ATC kód: zatím nepřiřazen. Způsob účinku Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v baktériích vazbou na ribozomální podjednotku 30S a blokuje vstup molekul aminoacyl-trna do A místa ribozomu. To zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců. Tigecyklin je všeobecně považován za bakteriostatický. Při 4-násobné minimální inhibiční koncentraci (MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles o 2 log v počtu kolonií u Enterococcus spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli. Mechanismus rezistence Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu a eflux. Nicméně je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným efluxním pumpám pro více léků u Proteeae (viz dále) a Pseudomonas aeruginosa (efluxní systém MexXY-OprM). Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence založená na cílovém místě. Patogeny čeledi Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. a Morganella spp.) jsou všeobecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní členové Enterobacteriaceae. Kromě toho, u Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes a Enterobacter cloacae byla detekována určitá získaná rezistence. Snížená citlivost v obou skupinách byla přisuzována nadměrné expresi nespecifické AcrAB mnohočetné lékové efluxní pumpy. Byla také popsána snížená citlivost u Acinetobacter baumannii. Hraniční hodnoty Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou tyto: 6

7 Staphylococcus spp. S 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l Streptococcus spp. jiné než S. pneumoniae S 0,25 mg/l a R > 0,25 mg/l Enterococcus spp. S 0,25 mg/l a R > 0,25 mg/l Enterobacteriaceae S 1 (^) mg/l a R > 2 mg/l (^) Tigecyklin má sníženou aktivitu in vitro proti Proteus, Providencia a Morganella spp. Co se týče anaerobních baktérií, existují klinické důkazy o účinnosti u polymikrobiálních intraabdominálních infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/ farmakodynamickými (PK/PD) údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro citlivost. Je nutné se zmínit o tom, že distribuce MIC pro organismy rodů Bacteroides a Clostridium jsou široké a mohou obsáhnout hodnoty vyšší než 2 mg/ml tigecyklinu. Existují omezené důkazy o klinické účinnosti proti enterokokům. Ale v klinických hodnoceních bylo prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu tigecyklinem. Citlivost Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase pro určitý druh měnit a je důležité získat informace o lokálních rezistentních typech, obzvláště při léčení závažnějších infekcí. Podle potřeby by měla být vyhledána odborná rada, když je lokální prevalence rezistence taková, že použitelnost přípravku u alespoň některých typů infekce je sporná. Patogen Běžně citlivé druhy: Enterococcus spp. Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Skupina Streptococcus anginosus * (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Skupina viridujících streptokoků Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Serratia marcescens Skupina Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Druhy, u kterých může způsobit problém získaná rezistence: Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Providencia spp. Proteus spp. Stenotrophomonas maltophilia Přirozeně rezistentní organismy: Pseudomonas aeruginosa 7

8 * Označuje druhy, u kterých se předpokládá, že proti nim byla aktivita přípravku v klinických studiích uspokojivě prokázána. viz bod 5.1, Hraniční hodnoty, výše. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Tigecyklin je podáván intravenózně a má tedy 100% biologickou dostupnost. Distribuce Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 % do 89 % v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 µg/ml). Farmakokinetické studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání. U laboratorních potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku nebo opakované dávky 14 C-tigecyklinu byla radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách. U člověka byl distribuční objem tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), což ukazuje, že tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních. Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou bariérou. V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma 100 mg následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla C max tigecyklinu v ustáleném stavu 866 ± 233 ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající 60 minut. AUC 0-12h v ustáleném stavu byla 2349±850 ng h/ml. Metabolismus Odhaduje se, že průměrně je před exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání 14 C-tigecyklinu byl nezměněný tigecyklin primárním 14 C- značeným materiálem získaným z moče a stolice, ale glukuronid, N-acetylovaný metabolit a epimer tigecyklinu byly také přítomny. Studie in vitro na mikrosomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí metabolismus zprostředkovaný kteroukoliv z následujících 6 izoforem cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Eliminace Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a moči po podání 14 C-tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezměněného tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece nezměněného tigecyklinu jsou sekundárními cestami. Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně 13 % celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným terminálním eliminačním poločasem po opakovaných dávkách 42 hodin, ačkoliv existuje vysoká interindividuální variabilita. Speciální populace Insuficience jater U pacientů s mírným poškozením jater nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce tigecyklinu. Ale u pacientů se středně závažnou nebo závažnou insuficiencí jater (stadia Child- Pugh B a C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 % a 55 % a poločas tigecyklinu byl prodloužen o 23 % a 43 %, v daném pořadí (viz bod 4.2). 8

9 Insuficience ledvin U pacientů s renální insuficiencí nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce tigecyklinu (clearance kreatininu <30 ml/min, n=6). U závažného selhání ledvin byla AUC o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). Starší pacienti Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve farmakokinetice (viz bod 4.2). Pediatričtí pacienti Farmakokinetika tigecyklinu u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena (viz bod 4.2). Pohlaví Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu. Odhaduje se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů. Rasa Neexistovaly žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase. Hmotnost Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů o hmotnosti 125 kg. U pacientů s hmotností 125 kg byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u laboratorních potkanů a psů byla pozorována lymfoidní deplece/atrofie lymfatických uzlin, sleziny a thymu, snížené počty erytrocytů, retikulocytů, leukocytů a krevních destiček, ve spojení s hypocelularitou kostní dřeně, a byly pozorovány nežádoucí renální a gastrointestinální účinky při podávání tigecyklinu při expozicích 8 a 10 násobkům denní dávky pro člověka na základě AUC u laboratorních potkanů a psů, v daném pořadí. Bylo prokázáno, že tyto změny jsou po dvou týdnech podávání reverzibilní. U laboratorních potkanů bylo pozorováno zabarvení kostí, které po dvou týdnech podávání nebylo reverzibilní. Výsledky studií na zvířatech ukazují, že tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních tkáních. Ve studiích reprodukční toxicity byla při podávání tigecyklinu pozorována snížená hmotnost plodů u laboratorních potkanů a králíků (sdružená s opožděním osifikace) a odumření plodů u králíků. U laboratorních potkanů nebo králíků nebyl tigecyklin teratogenní. Výsledky ze studií na zvířatech s podáváním 14 C-značeného tigecyklinu ukazují, že tigecyklin je snadno vylučován mlékem laktujících samic laboratorního potkana. Shodně s omezenou perorální biologickou dostupností tigecyklinu existuje malá nebo žádná systémová expozice tigecyklinu u kojených mláďat v důsledku expozice prostřednictvím mateřského mléka. Celoživotní studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly provedeny, ale krátkodobé studie genotoxicity tigecyklinu byly negativní. Ve studiích na zvířatech bylo intravenózní podávání bolusu tigecyklinu sdruženo s histaminovou reakcí. Tyto účinky byly pozorovány při expozici 14 a 3 násobku denní dávky pro člověka na základě AUC u laboratorních potkanů a psů, v daném pořadí. Po podávání tigecyklinu nebyl u laboratorních potkanů pozorován žádný důkaz fotosenzitivity. 9

10 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Žádný. 6.2 Inkompatibility Následující léčivé látky by neměly být podávány současně stejnou rozdvojkou s přípravkem TYGACIL: amfotericin B, chlorpromazin, methylprednisolon a vorikonazol. Tygacil nesmí být smíchán s žádnými dalšími léčivými přípravky, pro které nejsou dostupné údaje o kompatibilitě (viz bod 6.6). 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců. Po rekonstituci a naředění ve vaku nebo jiné vhodné infuzní nádobě (např. skleněné láhvi) je nutné tigecyklin okamžitě použít. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. Pro podmínky pro uchovávání rekonstituovaného přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Injekční lahvičky z bezbarvého skla typu 1 o objemu 5 ml opatřené uzávěrem z šedé butylové pryže a hliníkovou pertlí. Tygacil je distribuován v krabičce s tvarovanou fólií po deseti injekčních lahvičkách. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Lyofilizovaný prášek se rekonstituuje 5,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %), aby se dosáhlo koncentrace 10 mg/ml tigecyklinu. Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud se léčivý přípravek nerozpustí. Potom se z injekční lahvičky odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a přidá se do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve). Pro podávání dávky 100 mg rekonstituujte dvě injekční lahvičky do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve). Poznámka: Injekční lahvička obsahuje přebytek 6 %. 5 ml rekonstituovaného roztoku je tedy ekvivalent 50 mg léčivé látky. Rekonstituovaný roztok by měl být žlutý až oranžový; pokud tomu tak není, měl by být roztok zlikvidován. Parenterální přípravky mají být před podáváním vizuálně zkontrolovány na výskyt částic a změny barvy (např. zelená nebo černá). Tygacil může být podáván intravenózně jednoúčelovou linkou nebo rozdvojkou. Jestliže je používána stejná intravenózní linka pro po sobě následující infuze několika léčivých látek, měla by být linka před a po infuzi přípravku Tygacil propláchnuta buď injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Injekce by měla být aplikována s použitím roztoku pro infuze kompatibilním s tigecyklinem a kterýmkoliv dalším léčivým přípravkem (léčivými přípravky) prostřednictvím této společné linky (viz bod 6.2). Tento přípravek je pouze pro jednorázové použití; všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován. 10

11 Kompatibilní intravenózní roztoky zahrnují: injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Při podávání rozdvojkou byla kompatibilita přípravku Tygacil, naředěného v 0,9% chloridu sodném pro injekce, prokázána s následujícími léčivými přípravky nebo ředidly: dobutamin, dopamin HCl, lidokain HCl, chlorid draselný, ranitidin HCl, Ringerův roztok s laktátem a teofylin. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 11

12 PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 12

13 A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Velká Británie B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Neuplatňuje se. DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že je před uvedením přípravku na trh zaveden systém farmakovigilance a je funkční. Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje provádět studie a další farmakovigilanční aktivity, které jsou detailně uvedeny v plánu farmakovigilance. 13

14 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 14

15 A. OZNAČENÍ NA OBALU 15

16 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Tygacil 50 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku Tigecyclinum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg tigecyklinu. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 10 injekčních lahviček 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Před použitím si v příbalové informaci přečtěte pokyny pro rozpouštění a naředění. Intravenózní podání po rekonstituci a naředění. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ. ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 16

17 Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/0/00/000/ ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 17

18 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Tygacil 50 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku Tigecyclinum Pouze k intravenóznímu podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 6. JINÉ 18

19 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 19

20 PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE Tygacil 50 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku tigecyclinum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Tygacil a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tygacil dostávat 3. Jak se přípravek Tygacil používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Tygacil uchovávat 6. Další informace 1. CO JE PŘÍPRAVEK TYGACIL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Tygacil je antibiotikum z glycylcyklinové skupiny, které působí tak, že zastavuje růst baktérií, které vyvolávají infekce. Váš lékař Vám předepsal Tygacil, protože máte jeden z následujících typů vážných infekcí: Komplikované infekce kůže a měkkých tkání Komplikované břišní infekce 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TYGACIL DOSTÁVAT Nepoužívejte přípravek Tygacil Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na tigecyklin. Jestliže jste alergický/á na tetracyklinovou skupinu antibiotik (např. minocyklin, doxycyklin atd.), mohl/a byste být alergický/á na tigecyklin. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tygacil je zapotřebí Oznamte svému lékaři, pokud máte nebo jste v minulosti zaznamenal/a jakékoliv nežádoucí účinky spojené s užíváním antibiotik patřících do tetracyklinové skupiny (např. citlivost kůže na sluneční záření, zbarvení vyvíjejících se zubů, zánět slinivky břišní a změnu hodnot určitých laboratorních vyšetření, která měří, jak dobře se sráží Vaše krev). Při určitých závažných infekcích může Váš lékař uvažovat o podávání Tygacilu v kombinaci s dalšími antibiotiky. Oznamte svému lékaři, pokud užíváte léčivé přípravky (nazývané antikoagulační) určené pro zabránění nadměrného srážení krve (přečtěte si také odstavec Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky v této příbalové informaci). Oznamte svému lékaři, pokud užíváte antikoncepční tablety. V průběhu užívání přípravku Tygacil byste mohla potřebovat jiný způsob antikoncepce (přečtěte si také odstavec Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky v této příbalové informaci). 20

21 Oznamte svému lékaři, pokud máte onemocnění jater nebo jste jej prodělal/a. V závislosti na funkčním stavu Vašich jater může Váš lékař snížit dávku, aby zabránil možným nežádoucím účinkům. Oznamte svému lékaři, pokud před užitím přípravku Tygacil trpíte průjmem. Pokud se v průběhu léčby přípravkem Tygacil vyskytne průjem, okamžitě to oznamte svému lékaři. Neužívejte žádné léky na léčbu průjmu bez předchozí konzultace se svým lékařem. Zatímco antibiotika včetně přípravku Tygacil bojují proti určitým baktériím, jiné baktérie a kvasinky mohou dále pokračovat v růstu. To se nazývá přerůstání (baktérií či kvasinek). Lékař Vás bude sledovat na známky jakékoliv možné infekce a bude Vás léčit, pokud to bude zapotřebí Přípravek Tygacil se nedoporučuje podávat dětem nebo mladistvým (pacientům mladším 18 let). U dětí mladších 8 let může tigecyklin vyvolat trvalé poškození zubů, jako je zbarvení vyvíjejících se zubů. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Vždy informujte svého lékaře o lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval/a, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Přípravek Tygacil může prodloužit hodnoty určitých vyšetření, která měří, jak dobře se sráží Vaše krev. Je důležité, abyste informoval/a svého lékaře, jestliže užíváte léky, které zabraňují nadměrnému srážení krve. Pokud tomu tak je, bude Vás lékař pečlivě sledovat. Přípravek Tygacil může interferovat s kontraceptivy (antikoncepčními tabletami). Promluvte si se svým lékařem o potřebě dalšího způsobu antikoncepce po dobu užívání přípravku Tygacil. Těhotenství a kojení Přípravek Tygacil může způsobit poškození plodu. Jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, řekněte to svému lékaři dříve, než dostanete Tygacil. Není známo, zda Tygacil přechází do mateřského mléka u člověka. Poraďte se se svým lékařem předtím, než budete kojit své děťátko. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tygacil může vyvolat nežádoucí účinky, jako jsou například závratě. To může zhoršit vaši schopnost řídit nebo obsluhovat strojní zařízení. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK TYGACIL POUŽÍVÁ Přípravek Tygacil Vám bude podáván Vaším lékařem nebo zdravotní sestrou. Doporučená dávka je 100 mg podaných na začátku, následovaných dávkou 50 mg každých 12 hodin. Tato dávka je Vám podávána intravenózně (přímo do krevního oběhu) po dobu minut Léčba většinou trvá po dobu 5-14 dní. Váš lékař rozhodne, jak dlouhou léčbu potřebujete. Jestliže jste užil(a) více přípravku Tygacil, než jste měl(a) Jestliže se obáváte, že jste možná dostal(a) příliš mnoho přípravku Tygacil, řekněte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tygacil Jestliže se obáváte, že jste možná vynechal(a) dávku, řekněte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY 21

22 Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Tygacil nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u více než 1 z 10 pacientů, kteří dostávali přípravek Tygacil, jsou: Nevolnost, zvracení, průjem Časté nežádoucí účinky hlášené u více než 1 ze 100 pacientů, ale méně než u 1 z 10 pacientů, kteří dostávali přípravek Tygacil, jsou: Absces, infekce Laboratorní vyšetření ukazující sníženou schopnost tvořit krevní sraženiny Závratě Podráždění žíly podáním injekce včetně bolesti, zánětu, otoku a sraženiny Bolest břicha, dyspepsie (poruchy trávení), anorexie (nechutenství) Zvýšení hladin jaterních enzymů, billirubinémie (přítomnost žlučového barviva v krvi) Svědění, vyrážka Bolesti hlavy Zvýšení amylázy, což je enzym nacházející se ve slinných žlázách a slinivce, zvýšení dusíku močoviny v krvi (BUN). Méně časté nežádoucí účinky, hlášené u více než 1 z pacientů, ale méně než u 1 ze 100 pacientů, kteří dostávali přípravek Tygacil, jsou: Sepse/septický šok Nízké hladiny bílkovin v krvi Akutní pankreatitida (zánět slinivky) Reakce v místě vpichu injekce (bolest, zčervenání, zánět) Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK PŘÍPRAVEK TYGACIL UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Tygacil by neměl být uchováván při teplotách nad 25 C. Nepoužívejte Tygacil po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce. Jakmile byl prášek rozpuštěn a roztok byl naředěn pro použití, měl by Vám být podán téměř okamžitě. 6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Tygacil obsahuje Léčivou látkou je tigecyklin. Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg tigecyklinu Jak přípravek Tygacil vypadá a co obsahuje toto balení Tygacil je dodáván v injekční lahvičce a před naředěním vypadá jako oranžový prášek nebo koláč. Tyto injekční lahvičky jsou distribuovány do nemocnice v zásobních baleních po deseti. Lyofilizovaný prášek by měl být rekonstituován v injekční lahvičce malým množstvím roztoku. Injekční lahvičkou by se mělo jemně kroužit, dokud se léčivý přípravek nerozpustí. Potom by rekonstituovaný roztok měl být ihned odebrán z injekční lahvičky a přidán do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby v nemocnici. 22

23 Rekonstituovaný roztok by měl být žlutý až oranžový; pokud tomu tak není, měl by být roztok zlikvidován. Držitel rozhodnutí o registraci: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Velká Británie Výrobce: Wyeth Léčiva New Lane Havant Hampshire PO9 2NG Velká Británie Další informace o tomto léčivém přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tél/Tel: Fax: Česká republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o. Tel: Fax: Danmark Wyeth Danmark Tlf: Fax: Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: Fax: Eesti/Latvija/Lietuva/ Österreich /Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: Faks/Fakss/Faksas/Fax: Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Tηλ: Φαξ: España Wyeth Farma S.A. Tel: Fax: Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: Φαξ: Magyarország Wyeth Kft Tel: Fax: Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: Fax: Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: Fax: Norge Wyeth Tlf: Fax: Polska Wyeth Sp. z o.o. Tel: Fax: Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Tel: Fax:

24 France Wyeth-Pharmaceuticals France Tél: Fax: Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: Fax: Ísland Icepharma hf. Tel: Fax: Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: Fax: Slovenská republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizačná zložka Tel: Fax: Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: Fax: Sverige Wyeth AB Tel: Fax: United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: Fax: Tato příbalová informace byla naposledy schválena {MM/RRRR}. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Návod k použití přípravku a zacházení s ním (viz část 3. JAK SE PŘÍPRAVEK TYGACIL POUŽÍVÁ v této příbalové informaci) Lyofilizovaný prášek se rekonstituuje 5,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %), aby se dosáhlo koncentrace 10 mg/ml tigecyklinu. Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud se léčivá látka nerozpustí. Potom se z injekční lahvičky ihned odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a přidá se do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve). Pro podávání dávky 100 mg rekonstituujte dvě injekční lahvičky do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve). Poznámka: Injekční lahvička obsahuje přebytek 6 %. 5 ml rekonstituovaného roztoku je tedy ekvivalent 50 mg léčivé látky. Rekonstituovaný roztok by měl být žlutý až oranžový; pokud tomu tak není, měl by být roztok zlikvidován. Parenterální přípravky mají být před podáváním vizuálně zkontrolovány na výskyt částic a změny barvy (např. zelená nebo černá). Tygacil může být podáván intravenózně jednoúčelovou linkou nebo rozdvojkou. Jestliže je používána stejná intravenózní linka pro po sobě následující infuze několika léčivých látek, měla by být linka před a po infuzi přípravku Tygacil propláchnuta buď injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Injekce by měla být aplikována s použitím roztoku pro infuze kompatibilním s tigecyklinem a kterýmkoliv dalším léčivým přípravkem (léčivými přípravky) prostřednictvím této společné linky. Kompatibilní intravenózní roztoky zahrnují: injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Při podávání rozdvojkou byla kompatibilita přípravku Tygacil, naředěného v 0,9% chloridu sodném 24

25 pro injekce, prokázána s následujícími léčivými přípravky nebo ředidly: dobutamin, dopamin HCl, lidokain HCl, chlorid draselný, ranitidin HCl, Ringerův roztok s laktátem a teofylin. Jakmile je tigecyklin rekonstituován a naředěn ve vaku pro intravenózní infuzi nebo v jiné vhodné infuzní nádobě (např. skleněné láhvi), je nutné jej okamžitě použít. Pouze pro jednorázové použití, všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován. 25