Zkušenosti s vyšetøováním markerù preeklampsie v krvi tìhotných žen

Transkript

1 Doc. Ing. Drahomíra Springer, Ph.D. ÚLBLD V N a 1. L UK, Praha Zkušenosti s vyšetøováním markerù preeklampsie v krvi tìhotných žen Preeklampsie je závažný stav vznikající v tìhotenství, který postihuje 4 8 % tìhotných žen. Vèasná diagnostika umožòuje toto život ohrožující onemocnìní øešit ještì pøed jeho závažnými klinickými projevy. Vznik preeklampsie je dáván do pøíèinné souvislosti s cirkulujícími faktory inhibujícími angiogenezi nebo se signální drahou angiotenzinu II. a interferencí s mateøským vaskulárním systémem. Jako vhodný test se ukázalo stanovení pro- a protiangiogenních faktorù a výpoèet vzájemného pomìru jejich koncentrací. Péèe o tìhotnou ženu a vèasná diagnostika všech závažných onemocnìní, která mohou postihnout jak samotnou tìhotnou ženu, tak plod, se stávají v posledních letech samozøejmostí. Tato skuteènost je významná nejen z hlediska jednotlivcù, ale i z pohledu celé spoleènosti v oblasti ekonomických a sociálních dopadù. Prenatální diagnostika zahrnuje celou øadu vyšetøení a je obvykle charakterizována mezioborovou spoluprací odborníkù z oborù gynekologie a porodnictví, lékaøské genetiky, ultrazvukové diagnostiky, klinické biochemie a dalších. Jedním z nejnovìji zavádìných vyšetøení je i stanovení rizika rozvoje preeklampsie. Preeklampsie (PE) je závažný stav vznikající v tìhotenství, který se projeví asi u 4 8 % tìhotenství. Typickým projevem je zvýšený krevní tlak (hranice je 140/90 mm Hg) a pøítomnost bílkoviny v moèi (> 0,3 g/24 h). Další symptomy mohou být velmi pestré, ale zároveò jsou i velmi nespecifické. Patøí mezi nì bolest hlavy, poruchy vidìní, rychlý váhový pøírùstek, nauzea, bolesti bøicha, otoky dolních a horních konèetin i oblièeje. Patologické posuny v hematologických a biochemických parametrech, jako elevované jaterní testy, urea, kreatinin, kyselina moèová èi trombocytopenie, jsou velmi pozdními ukazateli této tìhotenské patologie a svìdèí spíše už o pøechodu k eklampsii, tedy stavu bezprostøednì ohrožujícímu život matky a dítìte. Preeklampsie mùže vést k selhání ledvin, jater a plic, k poruchám srážlivosti krve a zvyšuje riziko srdeèních onemocnìní a cévních pøíhod v pozdìjším životì ženy. Labor Aktuell 03/17 9

2 Komplikacemi preeklampsie jsou eklampsie a HELLP syndrom. Eklampsie je život ohrožující stav, který zpravidla nasedá na preeklampsii. Je to záchvatovité onemocnìní projevující se tonicko-klonickými køeèemi, které vznikají bez jiné mozkové patologie. Eklampsie je jednou z indikací k ukonèení tìhotenství bez ohledù na stáøí plodu a jeho vyzrálost. HELLP syndrom je závažnou komplikací tìhotenství a vyskytuje se nejèastìji v souvislosti s tìžkou preeklampsií. Je to syndrom, který vzniká na podobném podkladì jako preeklampsie a mùže, ale nemusí na ni nasedat. Zpravidla se objeví ve druhém nebo tøetím trimestru gravidity. Hlavním pøíznakem je epigastrická bolest, dále jsou to nevolnost, zvracení, bolest hlavy, hypertenze, bílkovina v moèi. Diagnostika se opírá o zjištìní typických laboratorních nálezù, kterými jsou hemolýza (hemolysis -H), zvýšené hladiny jaterních enzymù (elevated liver enzymes -EL) a trombocytopenie (low platelet count -LP). Syndrom se léèí podobnì jako preeklampsie, podle dalších pøíznakù se pak léèba doplòuje s cílem stabilizovat celkový stav matky, upravit hemodynamické pomìry a poruchu hemokoagulace. Ohroženy jsou ženy s chronickým onemocnìním ledvin a jater, diabetièky, tìhotné s autoimunními chorobami, hypertonièky. V posledních letech je vìnována pozornost nositelkám trombofilních mutací. V Èeské republice, kde je prenatální péèe na vysoké úrovni, se odhaduje výskyt HELLP syndromu asi u 4 5 pøípadù na porodù. Preeklampsie je složitý patologický stav zjednodušenì charakterizovaný hypertenzí a proteinurií v pokroèilé graviditì. Vznik preeklampsie je dáván do pøíèinné souvislosti s cirkulujícími faktory inhibujícími angiogenezi, nebo se signální drahou angiotenzinu II a interferencí s mateøským vaskulárním systémem. Za další faktory podílející se na vzniku a rozvinutí patologie jsou považovány oxidativní stres, zánìtlivá reakce, špatná adaptace obìhového systému nebo humorální a metabolické abnormality. Imunologická stránka onemocnìní pravdìpodobnì zahrnuje špatnou adaptaci organismu matky, jež vede k odmítání plodu a placenty. Pøi rozvoji preeklampsie se uplatòují rovnìž genetické predispozice. Toto onemocnìní je i v dnešní dobì hlavní pøíèinou mateøské a perinatální mortality. Vèasná diagnostika umožòuje tento život ohrožující stav øešit ještì pøed jeho závažnými klinickými projevy. Samotné mìøení krevního tlaku má spolu s hodnotami proteinurie velmi nízkou pozitivní predikèní hodnotu (kolem 20 %). Jako vhodný test se ukázalo stanovení pro- a protiangiogenních faktorù a výpoèet vzájemného pomìru jejich koncentrací. PlG a s lt-1 Významný podíl na rozvoji preeklampsie mají angiogenní faktory, jako je proangiogenní PlG (placentární rùstový faktor) a antiangiogenní s lt-1 (solubilní receptor tyrozinkinázového typu 1). U žen, které postihne preeklampsie, dochází k inhibici angiogeneze vzhledem ke zmìnám koncentrace tìchto proteinù cirkulujících v jejich tìle. Hladina s lt-1 v plazmì se zvýší jak pøed stanovením diagnózy, tak i v dobì klinického projevu preeklampsie, zatímco hladina PlG je oproti normálnímu tìhotenství nižší. Na základì kombinovaného pomìru s lt-1/plg pak lze rozeznat normální prùbìh tìhotenství od tìhotenství provázeného preeklampsií. Stanovení koncentrací s lt-1 a PlG a výpoèet jejich pomìru se staly rutinnì využívaným biochemickým testem. Tyto parametry se vždy hodnotí v kontextu Obr. 1: Negativní výsledek prvotrimestrálního testu rizika rozvoje preeklampsie pøed 34. týdnem tìhotenství Obr. 2: Pozitivní výsledek prvotrimestrálního testu rizika rozvoje preeklampsie pøed 34. týdnem tìhotenství 10 Labor Aktuell 03/17

3 anamnestických a dalších laboratorních a klinických údajù, vèetnì nálezù z Dopplerovského vyšetøení uterinních artérií. Stanovení samotné koncentrace PlG v rámci prvotrimestrálního screeningu Obr. 3: Rozložení hladin PlG v 1. trimestru vrozených vývojových vad s urèitou pravdìpodobností predikuje vývoj preeklampsie ve druhém nebo tøetím trimestru gravidity. V souèasné dobì jsou k dispozici mnohé klinické studie, které se zabývaly vyšetøováním markerù preeklampsie a jejichž výsledky vedly k zavedení pomìru koncentrací s lt-1 a PlG do bìžné klinické praxe v mnoha zemích Evropy. Jednou z nejvýznamnìjších je rozsáhlá studie PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study), která stanovila algoritmus posouzení rizika rozvoje preeklampsie podle výše pomìru markerù Elecsys s lt-1/plg. S lepší stratifikací rizika souvisí i snížení zdravotnických nákladù spojených s hospitalizací a léèbou. Stanovení pomìru markerù Elecsys s lt-1/plg má pomoci k vylouèení této závažné komplikace, aby ženy se suspektní preeklampsií nemusely být hospitalizovány mezi týdnem tìhotenství, kdy se rozvine asi 30 % všech preeklampsií. K definitivnímu stanovení diagnózy je vždy zapotøebí dodržovat další postupy doporuèené gynekology. Prof. Stefan Verlohren (Univerzitní nemocnice v Berlínì) i prof. Harald Zeisler (Univerzitní nemocnice ve Vídni) pøi svém vystoupení v Praze v r zdùraznili, že nízký pomìr Elecsys s lt-1/plg dokáže velmi spolehlivì vylouèit preeklampsii z 99,3 % na období jednoho týdne. Preeklampsie a její následky jsou pøíèinou % všech mateøských úmrtí. Podle odborného nìmeckého doporuèení pro péèi o tìhotné ženy s hypertenzí je možné díky vèasné diagnostice zabránit v Evropì více než 90 % tìchto úmrtí. Obr. 4: Rozložení výsledkù stanovení pomìru markerù Elecsys s lt-1/plg u symptomatologických tìhotných Obr. 5: Rozložení výsledkù stanovení pomìru markerù Elecsys s lt-1/plg u asymptomatických tìhotných Naše zkušenosti s roèním stanovováním markerù preeklampsie Posouzení rizika preeklampsie v 1. trimestru V rámci prvotrimestrálního screeningu Downova syndromu stanovujeme u žen, které jsou v péèi gynekologicko-porodnické kliniky V N a 1. L UK, také PlG. Tento parametr je pak zahrnut do algoritmu výpoètu rizika postižení plodu Downovým syndromem a zároveò je hodnoticím softwarem stanoveno riziko rozvoje preeklampsie, pøípadnì rùstové retardace plodu. Do výpoètu jsou zahrnuty i prùmìrný arteriální tlak mìøený na obou pažích a prùtok krve v uterinních arteriích. Na obr. 1 je negativní výsledek testu, kte- Labor Aktuell 03/17 11

4 Obr. 6: Diagnostický algoritmus preeklampsie ve druhé polovinì gravidity NPH negativní prediktivní hodnota, PPH pozitivní prediktivní hodnota Upraveno dle Leahomschi S., Calda P. Klinické využití nových biomarkerù preeklampsie.2 rý byl provádìn ženì s rozvinutou preeklampsií v pøedchozím tìhotenství. V tomto pøípadì vyšetøení pomohlo uklidnit tìhotnou. Prvotrimestrální stanovení PlG identifikuje ženy s vyšším rizikem, pøípadnì je doporuèí ke sledování i bez klasických pøíznakù preeklampsie. Zároveò uklidní rizikové ženy, pokud je test negativní. Celkovì toto vyšetøení zapadá do nastaveného screeningu vrozených vývojových vad u tìhotných žen. V pøípadì pozitivního výsledku je souèástí zprávy i doporuèení pro ošetøujícího lékaøe (viz obr. 2). V prùbìhu pøibližnì jednoho roku jsme provedli více než 2 tisíce stanovení PlG v rámci prvotrimestrálního kombinované- Tab. 1: Vybrané kazuistiky stanovení pomìru markerù Elecsys s lt-1/plg 12 Labor Aktuell 03/17

5 s lt-1/plg je provádìno podle algoritmu, který byl vypracován na podkladech výsledkù výše zmiòované studie PROGNO- SIS. Zjednodušené schéma posouzení rizika je uvedeno na obr. 6. ho testu. Rozložení hladin je vidìt na obr. 3. Skupina žen s nízkou hladinou PlG do 10 pg/ml je ve vysokém riziku rozvoje preeklampsie. Ve vyšetøené skupinì tìhotných žen to je 2,1 %. Pøi sledování výskytu preeklampsie v pozdìjším tìhotenství se u této skupiny nepotvrdilo vyšší riziko než u skupiny s prùmìrnou hladinou PlG. Posouzení rizika preeklampsie ve trimestru Stanovení pomìru s lt-1/plg provádíme pomocí imunoanalýz Elecsys na analyzátoru firmy Roche cobas e 411, který umožòuje tento test provádìt i ve statimovém režimu, èehož èasto využíváme. Vyšetøení je indikováno ošetøujícím lékaøem Gynekologicko-porodnické kliniky V N u vysoce rizikových tìhotných s hrozícím rozvojem preeklampsie. Jedná se o symptomatické tìhotné s opakovanými hodnotami TK nad 140/90 mm Hg nebo proteinurií nad 0,3 g/24 h a dále pøi novì pozorovaných bolestech hlavy, poruchách vidìní, pozorovaných potížích, jako je nauzea, zvracení èi epigastrická bolest. Dále jsou to ženy s trombocytopenií < 100 x 10 9 /l, elevací jaterních testù (ALT, AST více než dvojnásobek normy), s progredujícím jaterním selháním, oligurií < 400 ml/24 h nebo plicním edémem. V prùbìhu jednoho roku jsme provedli asi 230 stanovení pomìru s lt-1/plg, z toho byla pøibližnì polovina vyšetøení prove- dena bìhem nìkolika týdnù u souboru tìhotných z Ústavu pro péèi o matku a dítì v Podolí (ÚPMD), který zahrnoval všechny tìhotné ve 2. a 3. trimestru tìhotenství. Na obr. 4 je vidìt rozložení výsledkù získaných mìøením pro Gynekologicko-porodnickou kliniku V N u symptomatických tìhotných, na obr. 5 jsou výsledky ze souboru všech tìhotných vyšetøovaných pro ÚPMD. Mírnì zvýšený pomìr markerù Elecsys s lt-1/plg ( ) je èasto pozorován také u fyziologických víceèetných gravidit, na které však diagnostický algoritmus markerù Elecsys nebyl validován. Rozlišení pozitivních a negativních výsledkù pro pomìr markerù Elecsys Literatura: 1) Arnoštová L., ialová L., Malbohan I., Zima T., Springer D.: Preeklampsie a její diagnostika, Klin Biochem Metab 2007; 15: ) Leahomschi S., Calda P. Klinické využití nových biomarkerù preeklampsie. Actual Gyn 2016, 8, 29 33; 3) Levine R. J. et al. Circulating Angiogenic actors and the Risk of Preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350: ) Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen; Pro ilustraci jsou v tab. 1 uvedeny pøíklady kazuistik, a to jak s nízkými hladinami pomìru markerù Elecsys s lt-1/plg, tak s vysokými hodnotami, které vedly k pøedèasnému ukonèení tìhotenství. Závìr Stanovení pomìru koncentrací s lt-1/plg je objektivním ukazatelem v diagnostice preeklampsie, která je vzhledem k nespecifiènosti jiných patologických známek a pøíznakù extrémnì obtížná. Samotný pomìr slouží pøedevším k odlišení rizika preeklampsie od jiných pøíèin vysokého krevního tlaku, proteinurie èi dalších symptomù, èímž lze pøedcházet témìø 80 % zbyteèných hospitalizací. Potvrzení vysokého rizika vzniku preeklampsie, hospitalizace tìhotné a následná léèba mohou pomoci prodloužit délku tìhotenství a minimalizovat další zdravotní rizika jak pro matku, tak pro dítì. Pøi manifestaci všech závažných pøíznakù se již vìtšinou nepodaøí dosáhnout výrazného oddálení porodu. To má za následek malou zralost novorozence se všemi zdravotními i sociálními dùsledky. Èasná diagnostika mùže pøinést podstatný užitek nejen pacientùm, ale i zdravotnickému rozpoètu l_S1_Diagnostik_Therapie_ hypertensiver_ Schwangerschaftserkrankungen_ 2014-verlaengert.pdf. 5) Rana S. et al. Angiogenic actors and the Risk of Adverse Outcomes in Women With Suspected Preeclampsia. Circulation 2012;125: ) Zeisler H. et al. Predictive Value of the s lt-1: PlG Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. New Engl J Med 2016; 374: Labor Aktuell 03/17 13