Vitaminy ~ Kofaktory ~ Alkaloidy ~ Drogy. Biochemický ústav LF MU (J.D.) 2008

Transkript

1 Dusíkaté heterocykly Vitaminy ~ Kofaktory ~ Alkaloidy ~ Drogy Biochemický ústav LF MU (J.D.)

2 Přehled základních heterocyklů Pětičlenné: pyrrol, pyrrolidin, imidazol, thiofen, thiolan, thiazol, furan, tetrahydrofuran Šestičlenné: pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyran, tetrahydropyran Kondezované: indol, purin, pteridin, chroman utno dobře znát!!! 2

3 Vitaminy a kofaktory Většina ve vodě rozpustných vitaminů B-komplexu je součástí kofaktorů enzymů Vitaminy přijímáme v potravě strukturně jednodušší Kofaktory vznikají v těle z vitaminů strukturně složitější 3

4 Zjednodušený přehled vitaminů a kofaktorů Vitamin Kofaktor enzymu Funkce kofaktoru ikotinamid* AD + dehydrogenace Pyridoxin Riboflavin pyridoxalfosfát FAD transaminace dehydrogenace Listová kys. tetrahydrofolát přenos 1C skupin tetrahydrobiopterin donor 2H (hydroxylace) Biotin* Thiamin Kyanokobalamin * Částečně vzniká v těle. karboxybiotin thiamindifosfát methylkobalamin karboxylace oxid. dekarboxylace přenos methylu 4

5 ikotinamid (niacin, vitamin B 3 ) C H C H2 nikotinová kyselina (pyridin-3-karboxylová) nikotinamid játra, maso, kvasnice, částečně vzniká z tryptofanu 5

6 AD + je kofaktor dehydrogenas nikotiamid adenin dinukleotid oxidační činidlo - odnímá 2H ze substrátu jeden H se jako hydridový anion (H - ) aduje do para-polohy pyridiniového kationtu druhý H se jako proton (H + ) uvolňuje do prostředí příklady reakcí: viz předchozí přednáška 2 H = H + H + 6

7 Struktura AD + adice hydridového aniontu pyridinium -glykosidová vazba H CH 2 H ester anhydrid CH 2 P P 2 H H difosforečná kys. ester CH 2 adenin H 2 -glykosidová vazba ribosa H H ribosa 7

8 Redoxní pár kofaktoru H H H H CH 2 CH 2 oxidovaná forma AD + oxidovaná forma aromatický kruh kladný náboj na redukovaná forma ADH redukovaná forma aromatický kruh aromaticita porušena čtyřvazný dusík trojvazný dusík aromaticita porušena elektroneutrální kladný náboj na dusíku neutrální sloučenina vysoký obsah energie 8

9 Transformace energie v organismu chemická ADH+H + protonový energie gradient živin FADH 2 přes VMM ATP C 2 + teplo teplo teplo metabolismus živin (dehydrogenace + dekarboxylace) 2... DŘ = oxidace red. kofaktorů a redukce 2 na 2 H aerobní fosforylace (ADP + P i + energie H + gradientu ATP) 4... přeměna chemické energie ATP na užitečnou práci (+ teplo) práce 9

10 Pyridoxin (vitamin B 6 ) souhrnný název pro tři formy liší se skupinou v para-poloze pyridinu pyridoxal (-CH=) - aldehydová skupina pyridoxin (pyridoxol) (-CH 2 H) - hydroxymethyl 2 pyridoxamin (-CH 2 H 2 ) - aminomethyl játra, maso, kvasnice 10

11 Pyridoxal je aldehydová forma vitaminu reaktivní skupina aldehyd H C váže se kys. fosforečná (fosfát) H CH 2 H hydroxymethyl H 3 C pyridin 11

12 Pyridoxalfosfát je kofaktor transaminací R C H C H H 2 vzniká Schiffova báze H C H C H 2 P H H H 3 C 3 12

13 Schéma dvou fází transaminace (modrá barva ukazuje pohyb atomu dusíku) aminokyselina R CH CH R CH CH R C CH H H 2 H 2 CH CH 2 CH 2 H 2 - H 2 C R C CH oxokyselina pyridoxal Schiffova báze pyridoxamin HC C CH 2 CH 2 CH HC CH CH 2 CH 2 CH 2-oxoglutarát H 2 H 2 glutamát CH 2 H 2 - H 2 H C pyridoxamin pyridoxal 13

14 Riboflavin (vitamin B 2 ) je žlutý derivát pteridinu + ribitol má jasně žlutou barvu součást flavinových kofaktorů FAD, FM mléko, syrovátka, vejce, maso, kvasnice 14

15 Pteridin je kondenzovaný systém pyrimidin a 1 8 g pyrazin kromě číslování atomů se označují také vazby písmeny 15

16 Heterocyklus riboflavinu je žlutý lat. flavus, a, um žlutý H H benzo[g]pteridin isoalloxazin 16

17 Riboflavin obsahuje ribitol navázaný na dimethylisoalloxazin H CH 3 CH 3 CH 2 ribitol (bezbarvý) (CHH) 3 CH 2 H 17

18 FAD je kofaktor dehydrogenas flavin adenin dinukleotid dehydrogenace -CH 2 -CH 2 - skupiny dva atomy H se vážou na dva dusíky riboflavinu (-1 a -10) příklady reakcí: viz předchozí přednáška 18

19 Struktura FAD dimethylisoalloxazin H 3 C H vazba 2H H 3 C CH 2 ribitol CH H H 2 adenin CH H CH H CH 2 P P CH 2 H H difosfát H H ribosa 19

20 Redoxní pár kofaktoru 10 H H CH 3 H CH 3 CH 3 CH 3 1 oxidovaná forma oxidovaná forma FAD redukovaná redukovaná forma FADH forma 2 aromatický systém aromaticita porušena neutrální sloučenina neutrální sloučenina vysoký obsah energie H 20

21 Tetrahydrobiopterin (BH 4 ) je kofaktor hydroxylací H 2 2 H H H CH 3 H H 1,2-dihydroxypropyl tetrahydropteridin není vitamin - vzniká v těle z GTP poskytuje 2H ze dvou atomů dusíku na atom za vzniku vody oxiduje se na dihydrobiopterin 21

22 Hydroxylace fenylalaninu CH CH H 2 CH + + BH 4 H 2 CH + H 2 + BH 2 CH 2 CH 2 H fenylalanin H tyrosin Podrobný komentář: viz předchozí přednáška 22

23 Redoxní pár kofaktoru H H 2 H H H H 2 H tetrahydrobiopterin dihydrobiopterin BH 4 BH 2 (chinoidní) redukovaná forma oxidovaná forma 23 H

24 Listová kyselina (folát) H 5 CH 6 CH 2 H C H CH amid CH 2 7 H p-aminobenzoová kys. 2 CH 2 pteridin 8 CH glutamová kys. listová zelenina, luštěniny, játra V těle se folát hydrogenuje na 5,6,7,8-tetrahydrofolát 24

25 Tetrahydrofolát je kofaktor přenášející 1C skupiny přenos jednouhlíkatých skupin H CH H CH 2 H C H CHCH 2 CH 2 CH 5 10 H 2 H methyl (CH 3 -), formyl (-CH=), methylen (-CH 2 -) vážou se na atomy -5 a/nebo -10 biosyntéza purinů, methylace uracilu, homocysteinu 25

26 Biotin (vitamin H) přenos karboxylu (C 2 ) H H imidazolidin (tetrahydroimidazol) thiolan (tetrahydrothiofen) většina potravin, částečně tvořen střevní florou S CH pentanová kyselina 26

27 Karboxybiotin je kofaktor karboxylačních reakcí H C H S CH Biotin CH Biotin H pyruvátkarboxylasa + H 3 C C CH HC CH 2 C CH pyruvát oxalacetát 27

28 Thiamin (vitamin B 1 ) CH 3 pyrimidin H 3 C H 2 S CH 2 CH 2 H thiazolium celozrnné pečivo, maso, vejce, kvasnice 28

29 Thiamindifosfát (TDP) je kofaktorem oxidační dekarboxylace pyruvátu CH 3 CH 2 CH 2 P H 3 C H 2 S P vazba pyruvátu a jeho dekarboxylace TDP glukosa pyruvát acetyl-coa CC 29

30 Kyano/hydroxokobalamin je červený vitamin B 12 R korin Co + R = C nebo H benzimidazolyl pouze živočišné potraviny vnitřnosti, játra, maso, mléko, vejce vegetariáni mohou trpět deficitem hydroxokobalamin je antidotum při otravě kyanidy 30

31 Methylkobalamin je kofaktorem methylačních CH 3 reakcí Co + na methionin remethylace homocysteinu 31

32 Pět vitaminů vzniká v těle, ale jen čtyři se využijí Vitamin iacin Biotin Fylochinon Kalciol Kde a jak vzniká ve tkáních, katabolismus tryptofanu tlusté střevo (bakterie) tlusté střevo (bakterie) kůže, z cholesterolu (UV záření) Kobalamin tlusté střevo (bakterie) - nevstřebává se!!! 32

33 Většina alkaloidů je bazická al kaloid zásadě podobný Alkaloid pk B Alkaloid pk B Atropin 4,35 ikotin 6,16; 10,96 Efedrin 4,64 Morfin 6,13 Chinin 5,07; 9,70 Papaverin 8,00 Kokain 5,59 Kofein 13,40 Pro srovnání: amoniak (H 3 ) pk B = 4,75 33

34 Dvě formy alkaloidů obecné schéma acidobazické konverze + HX R - HX H R X báze sůl 34

35 Dvě formy alkaloidů Charakteristika Sůl Báze Vaznost atomu 4 3 Kladný náboj na ano ne Rozp. ve vodě* ano ne Rozp. v benzenu* Teplota tání Výskyt v rostlinách ne vyšší ano ano nižší Lékařská aplikace ano ne ne * Similia similibus solvuntur 35

36 Alkaloid Atropin Emetin Fyzostigmin Galantamin Chinin Chinidin Kamptotecin Morfin Kolchicin Taxol a taxoidy Tubokurarin Vinblastin, vinkristin Pilokarpin Účinky anticholinergikum emetikum, expektorans inhibitor acetylcholinesterasy inhibitor acetylcholinesterasy antimalarikum antiarytmikum protinádorové analgetikum terapie dny protinádorové svalové relaxans protinádorové cholinergikum 36

37 Chinin Sulfát chininu chinuklidin (azabicyklooktan) CH 2 CH 2 CH2 CH 2 vinyl CH 3 H konjugovaný pár CH 3 H H S 4 2- chinolin 2 antimalarikum extrémně hořký přidává se do nápojů (Tonic) 37

38 piové alkaloidy jsou deriváty dvou cyklických systémů fenanthren isochinolin 38

39 Morfin Morfinium-chlorid (morphini hydrochloridum) H H H konjugovaný pár CH 3 CH 3 + H H Cl - silné analgetikum vyvolává závislost, tlumí dechové centrum 39

40 Kolik asymetrických uhlíků je v molekule morfinu? H * * * * CH 3 H * 40

41 Kodein Dihydrogenfosfát kodeinu CH 3 CH 3 CH 3 CH H H 2 P 4 H H 3--methylmorfin antitusikum slabší analgetikum, vyvolává závislost 41

42 Atropin je ester tropinu a tropové kyseliny CH 3 8 CH základní skelet je tropan 3 H HC CH CH 2 H tropin (tropan-3-ol) tropová kyselina 42

43 Atropin Atropinium-sulfát CH 3 H CH 3 2- S 4 C CHCH 2 H C CHCH 2 H 2 blokuje účinky acetylcholinu a muskarinu na receptorech anesteziologie, kardiologie antidotum při otravách organofosfáty a muskarinovými houbami 43

44 Galantamin poprvé izolován 1950 z Galanthus nivalis léčba Alzheimerovy choroby (inhibitor acetylcholinesterasy) H H 3 C CH3 44

45 Existují i nebazické alkaloidy, které netvoří soli často obsahují amidovou (laktamovou) skupinu (-C-H-) kolchicin (léčba dny) paklitaxel (Taxol, cytostatikum) piperin (pálivá chuť pepře) kapsaicin (pálivá paprika, chilli, feferonky) v lékárně: kapsaicinová náplast (capsaicini emplastrum) kofein (1,3,7-trimethylxanthin) 45

46 Kofein je nebazický alkaloid CS stimulant H 3 C CH 3 diuretikum zvyšuje sekreci HCl potencuje analgetika CH 3 1,3,7-trimethylxanthin Káva (Coffea arabica) Čaj (Camelia sinensis) Kola (Cola acuminata) Maté (Ilex paraguariensis) Guarana (Paullinia cupana) 46

47 Tabák piáty Stimulační drogy Tlumivé látky Halucinogeny Konopné drogy Těkavé látky Alkohol 47

48 Tabák Látky Účinky Příznaky užívání Rizika nikotin, produkty nedokonalého spalování euforie, psychická relaxace, zvýšení tepové frekvence, vazokonstrikce, stimuluje sekreci adrenalinu ( tichý stres ), zvyšuje sekreci slin a žaludeční šťávy, zesiluje střevní peristaltiku (defekační účinek první ranní cigarety) typický zápach, zažloutlé prsty a zuby plicní choroby (CHP, nádory), infarkt, vředová choroba žaludku, poruchy potence, předčasné vrásky 48

49 ikotin je hlavní alkaloid tabáku 3 2 více bazický 1 pk B = 6,16 méně bazický 1 2 CH 3 pk B = 10,96 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridin 49

50 Co se děje při hoření cigarety? teplota kolem 900 C sušený tabák podléhá nedokonalému spalování, vzniká velmi složitá směs produktů nikotin částečně destiluje a přechází do kouře (aerosolu), částečně se pyrolyticky rozkládá 50

51 Cigaretový kouř obsahuje volný nikotin (bázi) - váže se na receptory v mozku C - váže se na hemoglobin, vzniká karbonylhemoglobin ischemie tkání oxidy dusíku - mohou generovat volné radikály polykondezované aromatické uhlovodíky (PAU) (pyren, chrysen ), hlavní složky dehtu, atakují a poškozují DA, karcinogeny další látky ( 2, C 2, HC, CH 4, terpeny, estery )

52 Karbonylhemoglobin v krvi (% z celkového hemoglobinu) Subjekt / Situace C-Hb (%) ovorozenec 0,4 Dospělý (venkov) 1-2 Dospělý (město) 4-5 Kuřák Dopravní policista trava Smrt Endogenní C Exogenní C 52

53 a krabičce cigaret ikotin: 0.9 mg/cig. závisí na ph tabáku Dehet: 11 mg/cig. 53

54 Jak odhalit kuřáka? 1. test se slinami kuřákovy sliny obsahují mnohonásobně více thiokyanatanu než sliny nekuřáka, poločas 6 dní, thiokyanatan vzniká biotransformací C - SC - reakcí s Fe 3+ ionty červený komplex 2. nikotin v moči 3. minoritní tabákové alkaloidy v moči (kotinin, nornikotin, anatabin, anabasin) 54

55 piáty Látky pium, heroin, kodein, hydrokodon (braun), morfin Účinky Příznaky užívání Rizika Celkový duševní a tělesný útlum, letargie, ospalost, uvolnění, euforie, snížení bolesti, zpomalené dýchání zpomalené reakce, zůžení zornic, lhostejnost k problémům, lepkavá kůže, nález nádobíčka: stříkačka, opálená lžička, lahvička s kyselinou trava (smrt) z předávkování, rychlý rozvoj závislosti, kruté abstinenční příznaky, vyhublost, podvýživa 55

56 Heroin (diacetylmorfin) acetyl H 3 C 3 C H 3 C 3 C CH 3 CH 3 H Cl H 3 C C H 3 C C acetyl volná báze sůl a černém trhu je vždy ředěný (soda, paracetamol, kofein, křída, omítka.) 56

57 Dvě chemické formy heroinu Charakteristika Volná báze Sůl (Chlorid) Synonymum hnědý heroin bílý heroin Polarita Rozpustnost v H a 2 Teplota tání b Těkavost c nepolární ne 170 C těkavý polární ano C netěkavý Způsob aplikace kouření injekce a Similia similibus solvuntur b 74 C c Rozdíl je způsoben jiným charakterem mezimolekulárních interakcí 57

58 Tzv. hnědý heroin (brown sugar) je volná báze 58 slabá kyselina (askorbová, citronová) převádí nerozpustnou bázi na rozpustnou sůl

59 Stimulační drogy Látky Účinky Příznaky užívání Rizika Amfetamin, efedrin, metamfetamin (pervitin), MDMA (extáze), fenmetrazin, kathinon, kokain Tělesná a duševní stimulace, euforie, zvýšení bdělosti, pocit úžasné výkonnosti, odstranění únavy, neklid, nespavost, vztahovačnost, náladovost, agresivita Pocení, rozstřesenost, neklid, rozšířené zornice, chronická rýma s výtokem, krvácení z nosu, hubnutí, bledá kůže, pokles tělesné teploty Srdeční selhání, zvýšený krevní tlak, toxická psychóza, paranoia, snížení imunity, dehydratace, trestná činnost 59

60 Fenethylaminy CH CH H C H H 2 C H C H H C H 3 C H 3 H C H 3 amfetamin efedrin CH 2 C H H C H 3 C H 3 morfolin H metamfetamin (pervitin) CH 2 C H H C H 3 CH C H 3 C H 3 methylendioxymetamfetamin (MDMA, extáze) fenmetrazin 60

61 Čtyři izomery efedrinu H H H HCH 3 HCH 3 C H 3 C H 3 1R,2S-efedrin 1S,2R-efedrin H HCH 3 H HCH 3 C H 3 C H 3 1R,2R-pseudoefedrin 1S,2S-pseudoefedrin 61

62 Kathinon je rostlinný amfetamin C CH H 2 C H 3 Catha edulis 62

63 Kokain methoxykarbonyl H Cl CH 3 C CH 3 CH 3 C CH 3 C C benzoyloxy báze (crack) sůl (chlorid) 63

64 Dvě formy kokainu Charakteristika Volná báze Sůl (Chlorid) Synonymum Polarita Rozpustnost v H 2 a crack nepolární ne kokain polární ano Teplota tání b C C Těkavost c Způsob aplikace těkavý kouření netěkavý šňupání, injekce a Similia similibus solvuntur b 105 C c Rozdíl je způsoben jiným charakterem mezimolekulárních interakcí 64

65 Coca-Cola: stručná historie 1880 lékař John Pemberton patentoval v Atlantě tonizující nápoj (Pemberton s French Wine Coca), který obsahoval: víno extrakt z listů koky (Erythroxylon coca) extrakt ze semen koly (Cola acuminata) 1886 prohibice, zákaz alkoholu, víno nahrazeno cukerným sirupem, nový název Coca-Cola 1904 extrakt z koky zakázán, ostatní složky i název zachovány dodnes (včetně kyseliny fosforečné) 65

66 Tlumivé látky (sedativa) Látky benzodiazepiny (Diazepam, Rohypnol), barbituráty (Fenobarbital, Allobarbital), GHB Účinky Relaxace, uvolnění, při vyšších dávkách útlum Příznaky užívání Rizika Zpomalené myšlení, setřelá řeč, apatie, ospalost, otupělost, opilé vzezření, desorientace, povrchní dýchání, lepkavá kůže, rozšířené zornice trava, zpomalení reakcí, riziko úrazů, dopravních nehod 66

67 Barbituráty H R 1 R 2 Fenobarbital: R 1 = -CH 2 -CH 3 R 2 = fenyl Allobarbital: H R 1 = R 2 = -CH 2-CH=CH 2 deriváty 2,4,6-trioxoperhydropyrimidinu 67

68 Diazepin Benzo[f]diazepin f 1 a 2 b 4 benzodiazepiny - velká skupina derivátů psychofarmaka - anxiolytika tlumení patologického strachu a úzkosti riziko vzniku závislosti 68

69 Benzodiazepiny modifikace struktury vede k odlišným farmakologickým účinkům CH 3 CH 3 CH 3 Cl 2 Cl F diazepam flunitrazepam tetrazepam (Rohypnol) anxiolytikum, sedativum hypnotikum myorelaxant 69

70 Srovnejte: GABA vs. GHB GABA GHB γ-aminomáselná kys., gamma-aminobutyric acid, inhibiční neurotransmiter v CS, vzniká dekarboxylací glutamátu gama-hydroxybutyrát, synt. droga, liquid ecstasy, patří mezi date rape drugs, euforie, sedace, útlum CS C H 2 C H 2 CH 2 CH C H 2 C H 2 C H 2 C H H 2 H GABA GHB 70

71 Halucinogeny Látky LSD (trip), lysohlávky, muchomůrka červená, mezkalin, durman, fencyklidin (PCP) Účinky Poruchy vnímámí různých smyslů, halucinace, přeludy, změněné vnímámí času a prostoru Příznaky užívání Abnormální chování, rozšířené zornice, zrychlený puls, zrudnutí v obličeji, stav podobný transu, neklid Rizika ebezpečnost sobě i druhým, deprese, sebevraždy, flashbacky, pocity pronásledování 71

72 LSD PCP CH 3 C H 3 C piperidin CH 3 piperidin indol 72

73 Mezkalin strukturně patří mezi fenethylaminy. ení stimulant, ale halucinogen H 3C CH 3 H 3C H 2 Lophophora williamsi 73

74 Toxiny muchomůrky červené (Amanita muscaria) H isoxazol (1,2-oxazol) H tetrahydrofuran CH CH H 2 ibotenová kyselina halucinogen CH 3 H 3 C CH 2 CH 3 CH 3 muskarin X 74

75 Psylocybin a psylocin lysohlávka česká (Psilocybe bohemica) H P H C H 2 C H 2 C H 3 C H 3 H CH 2 C H 2 C H 3 C H 3 H H indol sylocybin sylocin 75

76 kvartérní amoniová sůl muskarinové učinky: pocení, slzení, slinění, zvracení, průjem protijed atropin Muskarin muskarinové houby strmělky a vláknice A. muscaria obsahuje velmi málo muskarinu vláknice načervenalá 76

77 Toxiny v našich houbách (viz Semináře, str. 51, ot. 43) Houba Hlavní toxin Hlavní účinky Muchomůrka červená kyselina ibotenová halucinogen Lysohlávka česká psilocybin halucinogen Muchomůrka zelená amanitin, faloidin hepatotoxické peptidy Vláknice zemní muskarin aktivace parasympatiku 77

78 Konopné drogy Látky THC, konopí, marihuana (listy), hašiš (pryskyřice) Účinky Velmi rozdílné dle typu drogy a obsahu THC, od euforie až po halucinace Příznaky užívání Euforie, nepřiměřená veselost, uvolnění zábran, zmatenost, rozšířené zornice, zarudlé oči, páchnoucí pot Rizika Poruchy paměti, úzkostné stavy, poruchy vnímání, flashbacky, paranoia, nádory v RL oblasti, choroby plic 78

79 Tetrahydrokannabinol (THC) je derivát dibenzopyranu CH 3 H CH 3 chroman dibenzopyran THC CH 3 CH 3 79

80 Těkavé látky Látky Ředidla, rozpouštědla (toluen), lepidla, čistící prostředky, barvy apod. Účinky Psychický útlum, otupělost, obluzenost, spavost, poruchy vnímámí Příznaky užívání Rizika Chemický zápach z úst, dechu, šatů, opilý vzhled, rozšířené zornice, zarudlé oči, ekzém v okolí úst a nosu Smrtelná otrava z předávkování, choroby jater a krvetvorby, poruchy paměti, chronické rýmy, poruchy intelektu, degradace osobnosti 80

81 Jak odhalit čichače toluenu? CH 3 CH 2 H CH tol en benzylalkohol benzoová kys C benzoová kys. glycin H H CH 2 C C hippurová kyselina (-benzoylglycin) H test na hippurát v moči 81

82 Alkohol Látky ethanol Účinky Příznaky užívání Rizika ovlivnění funkční aktivity mozku, narušení rozlišovacích schopností, zpomalení reakčního času, diuretický účinek Podle hladiny: zlepšení nálady, ztráta zábran, hovornost, narušení svalové souhry, střídání nálad, deprese, agresivita, útlum, spánek, bezvědomí Úrazy, dopravní nehody, nemoci jater, nádory RL oblasti, duševní choroby, oslabení imunity, udušení se zvratky, celkové chátrání 82

83 Hladina alkoholu v krvi se vypočte z poměru hmotností čistého alkoholu a celkové tělesné vody (viz Praktická cvičení, str. 30) m (g) alkohol v krvi ( ) = alkohol m t (kg) f Metabolismus alkoholu: viz minulá přednáška 0,67 (muži) 0,55 (ženy) podrobněji Biochemie II (4. semestr) 83