FUNKCE SIGNÁLNÍCH MOLEKUL. Nela Pavlíková

Transkript

1 FUNKCE SIGNÁLNÍCH MOLEKUL Nela Pavlíková 1

2 HYPOTHALAMUS A HYPOFÝZA 2

3 LIBERINY growth hormone-releasing hormone (GHRH) thyrotropin-releasing hormone (TRH) corticotropin-releasing hormone (CRH) gonadotropin-releasing hormone (GnRH) 3

4 HYPOFYZÁRNÍ STATINY dopamin (prolactin-inhibiting hormone, PIH) somatostatin (growth hormone-inhibiting hormone, GHIH) 4

5 NEUROHYPOFÝZA Vazopresin (ADH) oxytocin 5

6 Náboj v buňce / organismu molekuly záporně nabité neutrální kladně nabité Ca ++, Mg ++, H + -NH 3 + CH 2 =CH-Cl CH 2 =CH + + Cl - 6

7 Polární / nepolární molekuly adrenalin (epinefrin) signální molekula = POLÁRNÍ MOLEKULA Transport krví: OK Přechod přes membránu: NE cholesterol prekurzor steroidních hormonů = NEPOLÁRNÍ MOLEKULA Transport krví: nosič (protein) Přechod přes membránu: OK 7

8 Cholesterol High-density lipoprotein (HDL) Intermediante-density lipoprotein (IDL) Low-density lipoprotein (LDL) Very low-density lipoprotein (VLDL) poměr proteinové části vs. lipidické části vazba: nepolární interakce 8

9 9

10 Nepolární interakce 10

11 Příklady signálních molekul Polární: Nepolární: 11

12 HEMATOENCEFALICKÁ BARIÉRA (HEB) adenohypofýza + neurohypofýza + median eminence hypotalamu je mimo HEB 12

13 HORMONY ADENOHYPOFÝZY adrenokortikotropní hormon (ACTH) thyrotropin (TSH) folikuly-stimulující hormon (FSH) luteinizační hormon (LH) růstový hormon (somatotropin) (GH, STH) prolaktin (PRL) 13

14 FOLIKULY-STIMULUJÍCÍ HORMON (FSH) A LUTEINIZAČNÍ HORMON (LH) Hypothalamus: GnRH ( gonadotropin-releasing hormone ) Adenohypofýza: FSH LH Receptor: - spřažený s G-proteinem - vaječníky, děloha, varlata Receptor: - spřažený s G-proteinem - aktivuje ho také hcg - také v kůži, štítné žláze, 14

15 15

16 ESTROGENY 17b-estradiol estriol estron Receptor: estrogen receptor - nukleární receptor: dva typy (ERa, ERb) - tvoří homodimery 16

17 ORGANOCHLOROVÉ PESTICIDY - DDT Dichlorodiphenyltrichloroethane DDT DDE Syntetizován 1874, insekticidní vlastnosti objeveny r boj proti tyfu, malárii, dengue 1848 Paul Hermann Miller Nobelova cena za lékařství cca t ročně 1962 Silent spring 70. léta zákaz dnes: boj proti malárii 17

18 DDT ENDOKRINNÍ DISRUPCE ER: o,p -DDT, o,p -DDE (agonisté) AR: DDE (antagonista) AhR: o,p -DDT (antagonista) Th signalizace: TSH, T 3, T 4, vazba na TBG (o,p -DDD) Diabetes risk faktor (obezitogen?) Marine Food Pollutants as a Risk Factor for Hypoinsulinemia and Type 2 Diabetes Epidemiology. 2011; 22(3): Increased Serum Concentrations of Persistent Organic Pollutants among Prediabetic Individuals: Potential Role of Altered Substrate Oxidation Patterns The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012; 97: E1705-E

19 ANDROGENY testosteron endogenní disrupce: DDE, HCHa receptor: AR 19

20 HCHa Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl : t a-hch - stabilní vůči světlu, vyšším teplotám a nízkému ph alfa-(-)-hch alfa-(+)-hch - biologický poločas - ph8, 5 C: 23 let - arktické podmínky: a-(-)-hch 23 let a-(+)-hch 6 let 20

21 ale PROGESTERON hypothalamus: GnRH adenohypofýza: FSH, LH vaječníky: progesteron progesteron Receptor: progesteron receptor - nukleární receptor - homodimer - MR, GluR disrupce: bisfenol A 21

22 HORMONY AKTIVUJÍCÍ NUKLEÁRNÍ RECEPTORY 22

23 HORMONY AKTIVUJÍCÍ NUKLEÁRNÍ RECEPTORY Estrogeny (estradiol) Androgeny (testosteron) Progesteron Glukokortikoidy (kortisol) Mineralkortikoidy (aldosteron) Retinoidy (ATRA) Hormony štítné žlázy (thyroxin, trijodthyronin) Vitamín D (cholekalciferol) cholesterol = zdroj pro syntézu steroidních hormonů 23

24 Polychlorované dibenzodioxiny (PCDDs) a dibenzofurany (PCDFs) PCDDs: 75 kongenerů PCDFs: 135 kongenerů z 210 je 17 vysoce toxických Stopové kontaminanty průmyslových a termických procesů Hepatotoxické, karcinogenní, teratogenní, imunotoxické, poškozují kůži (chlorakné),... 24

25 Agent Orange - TCDD Směs dvou herbicidů defoliant použitý ve Vietnamské válce TCDD = vedlejší produkt (cca 150kg) Endokrinní disrupce: ER (antiestrogen) Th signalizace ( odbourávání th. hormonů) RAR AhR 25

26 ADRENOKORTIKOTROPNÍ HORMON Hypothalamus: CRH ( corticotropin-releasing hormone ) Adenohypofýza: ACTH (adrenokortikotropní hormon) ACTH Cíl: kůra nadledvin ( syntéza glukokortikoidů (kortisol) ) (glucose + cortex + steroid = glucocorticoid) Receptor: - spřažený s G-proteinem 26

27 GLUKOKORTIKOIDY kortisol hypothalamus: CRH adenohypofýza: ACTH kůra nadledvin: kortisol Receptor: glucocorticoid receptor - nukleární receptor - homodimer 27

28 Polybromované dibenzoethery kongenerů - bioobohacování - penta, octa konec deca výroba pokračuje Toxicita: kancerogenní neurotoxické - učení, paměť, hepatotoxické poruchy vývoje (kosti) 28

29 Polybromované dibenzoethery Endokrinní disrupce: ThR (, poruchy vývoje mozku) GcR (, hydroxy-pbdes) AhR (agonismus, antagonismus) bis(2-ethylhexyl) tetrabromophthalate (TBPH) 29

30 MINERALKORTIKOIDY renin angiotensin aldosteron vasopresin (ADH), ACTH transport iontů a vody aldosteron Receptor: mineralcortikoid receptor - nukleární receptor - homodimer - aldosteron, deoxykortikosteron, glukokortikoidy 30

31 THYROTROPIN Hypothalamus: TRH ( thyrotropin-releasing hormone ) Adenohypofýza: TSH (thyrotropin, thyroidstimulating hormone ) Cíl: štítná žláza sekrece thyroxinu (T 4 ) a trijodthyroninu (T 3 ) TSH Receptor: - spřažený s G-proteinem (Ga S ) 31

32 HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY Trijodthyronin (T 3 ) transport krví: velmi malá koncentrace volně diagnostika transport do buňky: transportéry Cíl: celý organismus zvyšují bazální metabolismus Thyroxin (tetrajodthyronin, T 4 ) Receptor: thyroid receptor - nukleární receptor - monomer, homodimer, heterodimer s RXR - 2 podtypy (TRa, TRb) ovlivňují diferenciaci buněk (hlavně nervových) - v prenátálním i postnatálním vývoji - struma, kretenismus disrupce: bisfenol A (antagonista) 32

33 HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY 33

34 Perflorované uhlovodíky (PFASs) PFOS (perfluorooctane sulfonate) PFOA (perfluorooctanoic acid) Toxicita: potraty, snížená porodní váha změny homeostázy lipidů účinky na immunitu vliv na vývoj mozku Endokrinní disrupce: ThR (antagonista,narušení signalizace celé osy) ER (agonista, vliv na aromatázu) PPARs (parciální agonista)

35 RŮSTOVÝ HORMON (SOMATOTROPIN) Receptor: spřažený s enzymem tyrosinkinázou: JAK-STAT signální cesta + nepřímý efekt (IGF-1) Hypothalamus: GHRH ( growth hormone-releasing hormone ) Adenohypofýza: GH protein (191 aminokyselin) Cíl: celý organismus (anabolický efekt zvýšená lipolýza, nárůst svalové hmoty, podpora mineralizace kostí, růst vnitřních orgánů) 35

36 PROLAKTIN (PRL) Hypothalamus: dopamin dopamin v hypothalamu = prolaktinu v adenohypofýze Hormon: heterogenní Receptor: spřažený s enzymem tyrosinkinázou Produkce: adenohypofýza děloha, prostata, lymfocyty, leukocyty Cíl: různé tkáně 36

37 RETINOIDY 37

38 RETINOIDY Retinol (vitamin A) all-trans kyselina retinová (ATRA) Choroby: akné leukémie (APL) rakovina plic, jícnu disrupce teratogenita, embryotoxicita Retinoid acid receptor (RAR) - nukleární receptor - homodimer / heterodimer s RXR - tři podtypy (RARa, RARb, RARg) Retinoid X receptor (RXR) - nukleární receptor - homodimer / heterodimer s různými receptory - tři podtypy (RXRa, RXRb, RXRg) růst a vývoj organismu Cíl: většina tkání (mozek, játra, ledviny, srdce, tračník, vaječníky, varlata, ) - HCH (pesticidy) 38

39 VITAMÍN D, parathormon, kalcitonin cholekalciferol (vitamín D 3 ) játra: cholekalcidiol ledviny: kalcitriol Receptor: vitamin D receptor - nukleární receptor - heterodimer s RXR Cíl: většina tkání Regulace metabolismu Ca 2+ a P i - resorpce Ca 2+ a P i ze střeva Nedostatek: křivice (rachitis) disrupce: PCB 39

40 Polychlorované bifenyly 209 kongenerů dioxin-like PCBs atomů chloru - planární struktura aditiva v lacích, barvách, hydraulických zařízeních, náplně transformátorů, kondenzátorů, inhibitory hoření, 70. léta: zákaz kvůli toxicitě 40

41 Polychlorované bifenyly Toxicita: chlorakné karcinogenní Endokrinní disrupce: AhR (dioxine-like PCBs) ER (polychlorované hydroxybifenyly) AR (antagonista) GcR (mozek) Th signalizace (transportní proteiny) Vitamin D 41

42 HORMONY PANKREATU: INSULIN syntéza: - b buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu - podnět: glukóza v krvi - skladován ve vezikulech glukóza transportérem do buňky uzavření K + kanálu aktivace fosfolipázy C zvýšení koncentrace Ca 2+ vypuštění insulinu z buňky 42

43 HORMONY PANKREATU: INSULIN Receptor: spřažený s enzymem (tyrosinkinázou) transportéry GLUT4 z intracelulárních vezikulů do plazmatické membrány zvýšený příjem glukózy do buňky Cíl: svaly, tuková tkáň, srdce disrupce: arsen, pesticidy 43

44 HORMONY PANKREATU: GLUKAGON syntéza: - a buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu - podnět: hypoglykemie adrenalin (epinefrin) Receptor: - spřažený s G-proteinem (Ga s ) PKA Cíl: játra, ledviny, střeva, tuková tkáň, zvýšení hladiny glukózy v krvi 44

45 HORMONY DŘENĚ NADLEDVIN epinefrin (adrenalin) norepinefrin (noradrenalin) syntéza: dřeň nadledvin (hormony) axon (neurotransmittery) Receptory: spřažené s G-proteinem adrenergní receptory a 1 (G q ), a 2 (G i ) b 1, b 2, b 3 (G s ) 45

46 NEUROTRANSMITERY serotonin - psychika - = deprese dopamin - pozornost a soustředění - Parkinsonova ch. - schizofrenie histamin - regulace spánku GABA - psychická relaxace - antiepileptika epinefrin (adrenalin) norepinefrin (noradrenalin) - periferní NS část sympatiku - CNS: pozornost, soustředění = deprese acetylcholin - periferní NS parasympatikus, částečně sympatikus - CNS: Alzheimer 46

47 Odpovědi na otázky Dostane se ethanol přes hematoencefalickou bariéru? Ano, ikdyž jeho molekula vypadá jako polární, ethanol je rozpustný ve vodě i v tucích, proto přes membrány bez problémů prochází. Dostane se amoniak přes hematoencefalickou bariéru? Ano, a má docela dost negativních účinků. Lze se předávkovat beta-karotenem? Ano, ale musí se to hodně přehnat. Proto je beta karoten (v normální rozumné dávce) doporučen pro těhotné (obsažen např. v GS Mamavit). Způsobuje zvýšená extracelulární koncentrace Ca ++ křeče? Ne, spíš svalovou únavu. Ovlivňuje růstový hormon zánik brzlíku? Zánik (involuci) brzlíku ovlivňuje hlavně nárůst hladiny pohlavních hormonů, ne růstového hormonu. Mechanismus vzniku atrofie kůže při terapii glukokortikoidy: snižuje proliferaci a tím i množství keratinocytů, což vede ke ztenčení epidermis a stratum corneum. Výsledkem je ztenčení epidermis a stratum corneum, zvýšená permeabilita kůže a zvýšená ztráta vody. 47