Role imunitního systému v obraně proti nádorům a strategie protinádorové imunoterapie

Transkript

1 Role imunitního systému v obraně proti nádorům a strategie protinádorové imunoterapie Role of immune system in protection from cancer and design of cancer immunotherapy trials JITKA FUČÍKOVÁ 1, ALEXANDR KUČERA 2, JIŘINA BARTŮŇKOVÁ 1, RADEK ŠPÍŠEK 1 1 Ústav imunologie, UK 2. LF, Fakultní nemocnice Motol 2 Klinika dětské chirurgie, UK 2. LF, Fakultní nemocnice Motol SOUHRN V této práci, na základě nových poznatků, diskutujeme současný názor na roli imunitního systému v obraně proti nádorovým onemocněním. Shrnujeme recentní důkazy o tom, že imunitní systém je schopen kontrolovat a regulovat růst nádorových buněk, zejména v ranných stádiích karcinogeneze. Výsledky studií na myších i lidských modelech dále potvrzují, že imunitní systém účinně potlačuje nádorové onemocnění v časných fázích, ve stádiu preneoplázie, a při úniku nádorových buněk imunitnímu dohledu je již imunitní reakce méně účinná. Tyto nálezy podporují ideu, že pokusy o aplikaci protinádorové imunoterapie v praxi mají největší naději na úspěch, jestliže bude imunoterapie aplikována v časných fázích onemocnění. Protinádorová imunoterapie může být u lidí s vysokým rizikem vzniku nádoru uplatňována dokonce ještě před rozvojem onemocnění - jako imunoprevence. Očkování proti virům, které způsobují nádorová onemocnění, ukazuje, že imunoprevence může vést k zásadnímu snížení počtu nádorových onemocnění. Klíčová slova: nádorové onemocnění, imunitní systém, imunoterapie, imunitní dohled proti nádorům SUMMARY In this review, we discuss recent findings on the role of immune system in protection from cancer. We discuss the current understanding of the interactions between tumors and cells of the immune system particularly at the early stages of carcinogenesis. A growing body of data suggests that these interactions help sculpt the eventual development of tumors. Recent data from human and mice studies clearly show that the immune system is capable of detecting and eliminating the smallest expansions of transformed cells, well before the development of clinical cancer. These advances suggest a need to change the current emphasis for harnessing anti-tumor immunity from therapy of advanced disease to the immunotherapy of early lesions preferably even to the prevention of cancers. Key words: cancer, tumors, immune system, immunothrapy, cancer immunesurveillance Grantová podpora: Tato práce byla podpořena Výzkumným záměrem Ministerstva školství MSM Eradikace neštovic zavedením preventivních očkovacích programů představuje jeden z největších úspěchů imunologie a moderní medicíny (1). Ačkoliv je primární funkcí imunitního systému ochrana před patogeny, úspěch vakcinace proti infekčním chorobám vedl ke snahám o využití imunitního systému také v boji proti nádorovým onemocněním. Aktivace imunitní reakce proti nádorovým buňkám by byla významným přínosem pro terapii nádorů. Může však být protinádorová imunoterapie úspěšná? Existuje totiž základní rozdíl mezi vakcinací proti nádorovému onemocnění a vakcinací proti infekčním patogenům. S očkováním proti infekcím jsou dlouholeté zkušenosti a je velmi účinné v prevenci onemocnění u zdravé populace (2). Naproti tomu očkování 119

2 proti nádorům je v naprosté většině případů testováno u pacientů, kteří již tímto onemocněním trpí, většinou v pokročilém stadiu (8). Právě tato skutečnost může být důvodem zklamání, jež zatím přináší vakcinace proti nádorovým onemocněním v praxi. V tomto článku diskutujeme roli imunitního systému v obraně proti nádorům a zamýšlíme se nad optimálním načasováním protinádorové imunoterapie na základě probíhajících studií, a to jak na zvířecích modelech, tak u lidí (tabulka 1). Role imunitního systému v prevenci nádorů Zásadní pro racionální využití imunitního systému v léčbě nádorů je předpoklad, že imunitní systém je schopen rozeznat neoplastické buňky a zničit je dříve, než se klinicky projeví jako závažné onemocnění. Myšlenka, že imunitní systém je schopen rozeznat a odpovídat na nádorové bujení, byla poprvé formulována na konci devatenáctého století, když americký chirurg W. Coley zaznamenal vzácné regrese nádorů v průběhu bakteriálních infekcí. V roce 1950 byly publikovány studie, které ukázaly, že inbrední myši mohou být imunizovány proti nádorům indukovaným karcinogeny a že protilátky vytvořené proti odvrženému tumoru byly specifické (4). Tyto objevy vedly v roce 1957 k formulaci hypotézy o protinádorovém imunitním dohledu. Hypotéza byla vyslovena Thomasem a Burnetem a předpokládala existenci jakýchsi strážných buněk v thymu, které trvale monitorují přítomnost transformovaných nádorových buněk. Existence protinádorového dohledu by tedy měla znamenat, že imunodeficitní jedinci mají vyšší frekvenci nádorových onemocnění. Studie v 70. letech skutečně prokázaly zvýšený výskyt nádorů indukovaných viry u myší, u kterých byla experimentálně navozená imunosuprese (15). U nich byl dále dokumentován vyšší výskyt spontánních nádorů. Přes tyto výsledky byl koncem 70. let koncept imunitního dohledu opuštěn, především pro některé metodologické nedostatky provedených studií. Nové myší modely vyvinuté v posledních letech umožnily značný pokrok v objasnění role imunitního systému v obraně proti nádorům a poskytují přesvědčivé důkazy správnosti hypotézy o protinádorovém imunitním dohledu. Buňky imunitního systému podílející se na obraně proti nádorům Athymické myši nejsou zcela imunodeficitní, protože u nich lze detekovat významné počty cirkulujících αβ T lymfocytů. Rozhodující důkaz o roli imunitního systému v obraně proti nádorům poskytly studie na myších bez funkčních genů RAG1 a RAG2 (RAG -/-). Tyto myši nemají T a B lymfocyty, protože nemohou přestavit antigenně specifické receptory. RAG -/-myši nejenže vyvinou chemicky indukované nádory rychleji a s větší frekvencí než imunokompetentní kontroly, ale také tvoří mnohem více spontánních tumorů, když pokus probíhá po dostatečně dlouhou dobu (23). Analogické studie na dalších myších modelech identifikovaly roli dalších buněčných komponent imunitního systému v prevenci nádorového onemocnění. Selektivní eliminace NK buněk u myší, jimž byly podány anti-asialo-gm 1 protilátky, je činí třikrát vnímavější k chemicky indukovaným tumorům. Podobně kmen myší Jα281-/-, které nemají NKT buňky, má vyšší incidenci chemicky indukovaných tumorů (24,25,27). Podávání α-galactosylceramidu, jenž je aktivačním ligandem NKT buněk, v modelech chemicky indukované tumorogenese, snížilo výskyt nádorů ve srovnání s kontrolní skupinou. Tyto studie nejenže podporují teorii o roli imunitního systému v kontrole tvorby nádorů, ale také odhalují důležitou roli specifické i nespecifické imunity v tomto procesu. Průkopnické studie v laboratoři prof. Schreibra na Washingtonské univerzitě ukázaly zásadní roli interferonu γ (IFN-γ) v imunitním dohledu (14). Ztráta funkce Tab. 1: Imunoprevence a časná imunoterapie nádorů versus imunoterapie pokročilého onemocnění Imunoprevence Imunoterapie Pacienti Stav imunitního systému Ideální typ indukované imunitní odpovědi Populace nádorových buněk Kritéria úspěšnosti Pacienti s rizikem vzniku nádorů a pacienti s preneoplazií Imunokompetentní Komplexní imunitní odpověď, aktivace složek přirozené i specifické imunity, indukce paměťových T a B lymfocytů Žádná (v případě primární prevence), malá populace preneoplatických buněk, nebo buněk v časném stadiu transformace (sekundární prevence). Absence únikových variant nádorových buněk a absence nádorového stromatu Indukce komplexní imunitní reakce, přítomnost paměťových buněk Pacienti s diagnostikovaným onemocněním Imunosuprese indukovaná nádorovou tkání, či vyvolaná terapií Co nejrychlejší indukce efektorových cytotoxických T lymfocytů, které eliminují populaci nádorových buněk Velká, heterogenní populace nádorových buněk, vysoká genetická instabilita a existence únikových variant nádorových buněk Indukce detekovatelné imunitní odpovědi, indukce objektivních klinických odpovědí Cíl Prevence vzniku nádoru, dlouhodobá kontrola progrese preneoplatických lézí, nebo malé populace buněk v časné fázi nádorové transformace Eliminace nádoru, stabilizace růstu, prodloužené přežití 120

3 IFN-γ pomocí neutralizace monoklonálními protilátkami nebo pomocí genetické manipulace zvyšuje vnímavost k chemicky indukovaným i spontánním tumorům. IFN-γ podporuje tvorbu antigen-specifíckých CD4 Th1 buněk a cytotoxických T lymfocytů (CTL), podporuje aktivaci dendritických buněk a makrofágů a inhibuje angiogenezi. Dokonce samotné nádorové buňky se ukázaly být významným buněčným cílem účinku IFN-γ, protože tento cytokin indukuje zvýšení exprese některých složek MHC I. V dalších experimentech byl jako důležitá molekula protinádorové obrany identifikován také perforin. Cancer Immune Editing editace nádoru imunitním systémem V rámci diskuse o existenci imunitního dohledu proti nádorovým buňkám je třeba zmínit novou hypotézu Dunna et al., nazývanou Cancer immune editing, tj. editace nádoru imunitním systémem (6). Jde o rozvinutí původní teorie Thomase a Burneta o poznatky získané během posledních let při pokusech s RAG deficitními modely. Tyto pokusy odhalily významné rozdíly v imunogenicitě nádorů v závislosti na hostiteli, ve kterém rostly. Pokud byl tumor, izolovaný z RAG-2 -/- myši bez funkčního imunitního systému, transplantovaný do myši stejného kmene, rostl se stejnou kinetikou. Stejně tak přenos nádoru rostoucího v imunokompetentní myši do kontrolní myši téhož kmene také vedl k rychlé implantaci a rozvoji všech tumorů. Zajímavé a nečekané je ovšem zjištění, že téměř 50 % tumorů rostoucích v RAG-2 -/- imunokompromitovaných myších bylo odvrženo po přenosu do imunokompetentního hostitele. Nádory, které rostou v nepřítomnosti funkčního imunitního systému, jsou tedy více imunogenní než tumory vytvořené v imunokompetentních hostitelích. Podobné studie, ukazující vyšší imunogenicitu nádorů rostoucích v imunodeficitním hostiteli, byly také zaznamenány u Jα281-/- myší a také u myší, jež postrádají perforin. Výše uvedené výsledky naznačují, že imunitní systém vyvíjí na nádorové buňky neustálý selekční tlak, který vede k selekci takových variant transformovaných buněk, které dokáží uniknout efektorovým mechanismům imunitního systému. Dunn navrhuje rozlišovat tři odlišné úrovně v procesu boje imunitního systému proti nádorovým buňkám eliminaci transformované buňky (elimination), ustanovení rovnováhy mezi transformovanou buňkou a organismem (equilibrium) a únik transformované buňky před kontrolou imunitního systému (escape) (7). Ve většině případů je nádorová buňka rozpoznána v časných stadiích transformace a zničena imunitním systémem. Celý proces zde může skončit nebo přejít do dalších fází. Ve fázi ustanovení rovnováhy hostitelský imunitní systém a přežívající nádorové buňky vcházejí do stadia dynamické rovnováhy. Nesmírná přizpůsobivost nádorových buněk vyplývající z rostoucí genetické nestability nakonec dá vzniknout novým genotypům, které zmenší imunogenicitu a může dojít k fázi úniku této buňky před vlivem imunitního systému. Fáze ustanovení rovnováhy je nejdelší z těchto tří procesů a klinicky se nejvíce shoduje s preneoplastickým onemocněním, které nejčastěji zůstává nediagnostikované. Výsledkem stadia rovnováhy mohou být tři různé situace: 1. kompletní eliminace nádorových buněk; 2. dlouhodobé, možná stálé udržení dynamické rovnováhy mezi aktivní imunitní odpovědí a vymezenou populací nádorových buněk; 3. únik před kontrolou imunitní reakce a rozvoj klinického onemocnění. Mechanismy úniku nádorových buněk před imunitním systémem Nádorové buňky vyvinuly řadu strategií, pomocí nichž jsou schopné uniknout kontrole imunitního systému. Nádorové buňky často produkují transformující růstový faktor-β (TGF- β) a interleukin-10, tedy cytokiny, které inhibují protinádorovou imunitní reakci. Dalším únikovým mechanismem jsou časté mutace v genech, které kódují bílkoviny důležité pro prezentaci antigenů v antigen prezentujících buňkách. Jde např. o mutace v genech pro β 2 -mikroglobulin nebo v genech kódujících podjednotky proteazomu (19). Tyto mutace vedou ke vzniku rezistence k CD8 T lymfocytům. Tento fakt je obtížné překonat navzdory skutečnosti, že snížená exprese MHC I. vede k vyšší vnímavosti nádorových buněk k NK buňkám. Předpokládá se, že komplexní stimulace imunitní reakce, zahrnující aktivaci CD4 T buněk a protilátek produkovaných B buňkami, může vyrovnat tento nedostatek, jak bylo dokázáno ve studiích na myším modelu. Kromě tohoto mechanismu je růst nádorových buněk samozřejmě také ovlivňován okolním stromatem. Imunizace proti produktům specifickým pro stromální buňky také může ovlivnit růst nádoru. Příkladem může být indukce imunitní odpovědi proti proteinům, které se účastní angiogeneze, jako je VEGFR2 (receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor). Imunitní systém jako dvousečná zbraň: Stimulace nádorového onemocnění imunitním systémem Skutečnost, že zánět je silně propojený s nádorovým onemocněním, se dostává do obecného povědomí. Je nepochybné, že v některých případech přispívá zánět k rozvoji nádorového onemocnění, zejména pak zánět chronický. Tyto nálezy však nepopírají hypotézu imunitního dohledu. Specifická imunitní odpověď namířená proti nádorovým buňkám může vést k jejich eliminaci, zatímco chronický zánět udržovaný přetrvávající virovou infekcí nebo dlouhodobou expozicí karcinogenům vede k produkci cytokinů, chemokinů, růstových faktorů a ke zvýšení genetické nestability (13). Zároveň se uvažuje o možnosti, že chronický zánět potlačuje specifickou imunitní odpověď proti nádorovému onemocnění. Změny v nádorovém mikroprostředí patří mezi hlavní překážky imunoterapie v léčbě nádorového onemocnění a podporují úvahu o preventivním přístupu, ve kterém by tyto mikroenviromentální změny neměly být tak výrazné. 121

4 Racionální přístup k imunoprevenci Nemožnost ověřit některé základní imunoterapeutické problémy u lidské populace stimulují vývoj vhodných zvířecích modelů. Technický pokrok za poslední dvě desetiletí umožnil vědcům pracovat s myším genomem na takové úrovni, že lze modifikovat expresi genů vedoucích k vývoji specifických nádorů. Vývoj zvířecích modelů je stále dokonalejší a pro řadu nádorů jsou již k dispozici modely, u nichž dochází k rozvoji nádorového onemocnění v podobných stadiích jako u člověka. Modely pro postupný rozvoj onemocnění přes preneoplastické léze až po plně vyvinutý nádor existují například pro kolorektální karcinom, karcinom pankreatu a karcinom prsu (9,10,12,17,22). Nejvíce experimentálních dat o roli imunitní reakce v růstu nádorů bylo získáno na myším modelu karcinomu prsu způsobeném expresí protoonkogenu Her2/neu. Včasná vakcinace proti Her2/neu proteinu celou bílkovinou, jednotlivými peptidy či pomocí DNA vede k prevenci rozvoje nádorového onemocnění. Dojde-li již k rozvoji nádoru, je protinádorová vakcinace mnohem méně efektivní. Hlavními mechanismy účinné protinádorové odpovědi jsou na tomto modelu protilátky proti Her2/neu a IFN-γ (20,21). Dalším klíčovým cytokinem je IL-12, což dále dokládá důležitost Th1 typu imunitní reakce v eliminaci nádorových buněk. Vakcína založená na podávání dendritických buněk, které prezentují nádorové antigeny, zabránila rozvoji polypů v tlustém střevě na myším modelu familiární polypózy tlustého střeva. Roli v eliminaci nádorových buněk hrají i další efektorové mechanismy, jako například cytotoxické T lymfocyty. Znovu je ovšem potřeba zdůraznit, že pro eliminaci preneoplastických a neoplastických buněk je nejdůležitější současná a koordinovaná aktivace širokého spektra efektorových mechanismů specifické i nespecifické imunity. Preneoplastický stav rozeznaný imunitním systémem Je známým faktem, že data získaná na myších modelech není vždy možné přímo aplikovat v humánní medicíně. Pokud chceme uvažovat o imunoprevenci nádorů, je třeba získat důkazy o tom, že preneoplastické buňky jsou i u lidí cílem specifické imunitní odpovědi (5). Studium imunitní reakce během rozvoje nádoru je u lidí nesmírně komplikované, protože většina preneoplastických lézí není rozpoznána a diagnostikován je až klinicky detekovatelný nádor. A přitom právě studium preneoplastických lézí může poskytnout velmi cenná data. První otázkou je, zda-li je u pacientů s preneoplazií detekovatelná imunitní odpověď proti transformovaným buňkám. Pokud ano, pak by studium antigenů, proti kterým je namířena, mohlo pomoci identifikovat antigeny, které jsou skutečně efektivní pro eliminaci nádorových buněk. Preneoplazie často zůstává po dlouhou dobu, někdy i doživotně, stacionární, a je možné, že imunitní reakce je u ní namířena proti jiným antigenům než u pokročilých nádorů. Rozdíl v kvalitě imunitní reakce by pak byl zodpovědný za nekontrolovaný růst nádorových buněk u pacientů s klinicky rozvinutým onemocněním a stálou dynamickou rovnováhou mezi preneoplastickými buňkami a imunitním systémem u preneoplazie. Nejucelenější soubor dat o roli a charakteru imunitní reakce u lidské preneoplazie byl získán u pacientů s monoklonální gamapatií nejasného významu (monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS). Pacienti s MGUS mají v kostní dřeni klonální expanzi plazmatických buněk, které jsou podle všech parametrů (cytogenetika, fenotyp, expresní profilování genovými čipy) téměř totožné s nádorovými buňkami u mnohočetného myelomu. Zatímco MM je ovšem onemocnění s velmi špatnou prognózou a bez léčby zcela infaustní, pacienti s MGUS zpravidla zůstávají klinicky stabilní po mnoho let, bez rozvoje MM (18). Studium MGUS a MM je technicky jednodušší než studium solidních nádorů, protože nádorové buňky i buňky imunitního systému mohou být poměrně jednoduše izolovány z kostní dřeně. Bylo zjištěno, že pacienti s MGUS mají v kostní dřeni i v periferní krvi lymfocyty, které jsou schopny rozpoznávat autologní nádorové buňky a reagovat produkcí IFNγ. U MM takové buňky detekovat nelze a nádorově specifické lymfocyty je možno stimulovat až po minimálně 2 týdnech in vitro stimulace. Tyto skutečnosti ukazují, že lidský imunitní systém je schopen rozpoznávat a odpovídat na preneoplastické stadium. Prvním z antigenů, který je navíc specificky rozpoznáván pouze u MGUS, je transkripční regulátor SOX2 (26). Jde o jeden ze 4 transkripčních faktorů, které jsou zcela klíčové pro funkci kmenových buněk a je často exprimován v nádorových kmenových buňkách. Tato populace buněk je v nádorové tkáni jako jediná schopna sebeobnovy a dává vznik všem dalším, více diferencovaným nádorovým buňkám. Zdá se tedy, že u MGUS je populace nádorových buněk držena pod kontrolou díky imunitní reakci, která specificky potlačuje progenitorovou populaci kmenových nádorových buněk. V dalších studiích je třeba zhodnotit, zda podobná odpověď existuje i u dalších preneoplastických stavů a identifikovat další antigenní cíle takové odpovědi. Klinické aplikace imunoprevence nádorových onemocnění Existuje mnoho skupin pacientů a klinických situací, v nichž je možné uvažovat o klinické aplikaci protinádorové imunoterapie (tabulka 2). Primární prevence vyžaduje identifikaci osob s vysokým rizikem rozvoje nádorového onemocnění. To je dnes nejčastěji možné u pacientů s dědičnými syndromy, které zvyšují zásadním způsobem riziko rozvoje nádorů. Jde např. o pacienty s Li-Fraumeni syndromem, mutacemi v BRCA apod., u kterých mohou být detekovány specifické mutace, a také zvýšené riziko rakoviny. Další skupinu kandidátů na imunoprevenci nádorů představují pacienti s již detekovaným preneoplastickým onemocněním. U těchto pacientů je důležitá prevence progrese do stadia maligního tumoru. Jde například o pacienty s kolorektálními polypy, orální leukoplakií, cervikální intraepiteliální neoplazií či MGUS. U cervikální intraepitální neoplazie je transformace buněk důsledkem 122

5 Tab. 2: Předpoklady pro imunoprevenci a časnou imunoterapii nádorů přehledné články Příprava strategií pro identifikaci osob s vysokým rizikem rozvoje nádorového onemocnění (dědičné nádorové syndromy, nádory indukované viry, genetické mutace způsobující nádorová onemocnění) primární prevence Zavedení screeningových programů pro včasnou detekci preneoplastických lézí a časných stadií nejčastějších typů nádorů (karcinom prsu, tlustého střeva, karcinom plic a prostaty) sekundární prevence Identifikace nádorových antigenů, které jsou exprimovány na buňkách v časných stadiích nádorové transformace a které by bylo možné použít pro přípravu protinádorových vakcín pro většinu pacientů s daným onemocněním. Vývoj účinných vakcinačních protokolů Provedení klinických studií, ve kterých bude dlouhodobě sledován dostatečný počet pacientů Definice kritérií a laboratorních testů pro hodnocení klinické úspěšnosti virové infekce a specifické očkování proti virové infekci je v tomto případě i prevencí rozvoje nádorů, jak bude dále zmíněno. Nejpočetnější skupinu pacientů, u kterých bude zvažována protinádorová terapie, budou vždy tvořit pacienti s již diagnostikovaným nádorem. V dosud proběhlých studiích byla imunoterapie testována jako poslední přístup u pacientů, kteří byli ve velmi pokročilém stadiu diseminovaného onemocnění a kteří podstoupili chemoterapii. Není překvapující, že za takových podmínek je naděje na trvalý efekt imunoterapie malá. Je spíše překvapující a povzbudivé, že většinou došlo k indukci detekovatelné imunitní odpovědi. Je třeba, aby byla imunotera- Preneoplazie, asná léze Pokro ilý nádor Vakcína Aktivované dendritické buňky prezentující nádorové antigeny Lymfatické uzliny: Aktivace antigen specifických T a B lymfocytů, indukce plazmatických a paměťových buněk Nádorové stroma Efektorové buňky, protilátky Preneoplastické bu ky Eliminace preneoplastických bun k efektorovými bu kami imunitního systému Heterogenní populace nádorových bun k Neschopnost bun k imunitního systému eliminovat nádorové bu ky. Vznik únikových variant R st rezistentních nádorových bun k Obr. 1: Protinádorová vakcinace u preneoplazie a u pokročilého nádorového onemocnění V optimálním případě prezentují dendritické buňky nádorové antigeny v lymfatických uzlinách a aktivují antigen specifické T lymfocyty. Následně jsou aktivovány B lymfocyty a výsledkem je klonální expanze nádorově specifických T lymfocytů a produkce specifických protilátek. V případě protinádorové vakcinace ve stadiu preneoplazie následuje v další fázi tvorba paměťových buněk. Jestliže poté začne nádor růst, vyvolá aktivaci mohutné sekundární imunitní reakce s rychlou expanzí velkého množství efektorových buněk a tvorbou vysokých titrů protilátek. Má-li být úspěšná imunoterapie nádorového onemocnění v pokročilém stadiu, musí dojít k rychlé indukci velkého množství efektorových buněk, což je velmi nesnadný úkol. Efektorové buňky musí poté migrovat do nádorové tkáně, což je znesnadněno přítomností imunosupresivních látek, které produkuje nádorová tkáň a také nádorovým stromatem. V pokročilém stadiu onemocnění je navíc populace nádorových buněk heterogenní a některé buňky již nemusí exprimovat nádorové antigeny. Tyto buňky nemohou být rozpoznány antigen specifickými T lymfocyty a protinádorovými protilátkami a jsou rezistentní k destrukci mechanismy imunitního systému. Populace rezistentních nádorových buněk roste nezávisle na přítomnosti imunitní reakce a dává vzniknout nádoru, který je zcela rezistentní k protinádorové imunoterapii. 123

6 pie zařazena do současných léčebných schémat, nejlépe u pacientů ve stadiu minimální reziduální nemoci, např. po radikálním chirurgickém výkonu. Virově indukované nádory Vakcinační projekty proti virovým infekcím, které způsobují nádorová onemocnění, představují první modely protinádorové imunoprevence. Plošné očkování proti hepatitidě typu B radikálně snížilo incidenci hepatocelulárního karcinomu (28). Nová epidemiologická data jsou k dispozici pro cervikální nádory způsobené chronickou infekcí lidskými papilomaviry (HPV). Více než 99 % cervikálních nádorů obsahuje jeden z 15 HPV genotypů. Protože 50 % z těchto nádorových onemocnění obsahuje HPV16 a dalších 20 % obsahuje HPV18, nádorová vakcína vyvinutá proti těmto dvěma genotypům by měla být efektivní pro eliminaci většiny cervikálních neoplazií (3). Stejné genotypy se navíc podílí na malignitách v dalších oblastech vulvární, anální a orofaryngeální. Nedávno publikované studie s HPV vakcínami prokázaly 100% prevenci perzistentní HPV16 infekce a HPV16 indukovaných cervikálních dysplazií (16). Očkování proti HPV představuje obrovský úspěch v imunoprevenci nádorů a je příslibem pro vývoj dalších imunoterapeutických strategií (11). Závěr V této práci jsme shrnuli recentní důkazy o tom, že imunitní systém je schopen kontrolovat a regulovat růst nádorových buněk, zejména v raných stadiích karcinogeneze. Výsledky ze studií na lidských modelech také potvrzují, že imunitní systém účinně potlačuje nádorové onemocnění v časných fázích, ve stadiu preneoplazie, ale při úniku nádorových buněk imunitnímu dohledu je již imunitní reakce méně účinná. Tyto nálezy podporují ideu, že pokusy o aplikaci protinádorové imunoterapie v praxi mají největší naději na úspěch, jestliže bude imunoterapie aplikována v časných fázích onemocnění, nejlépe ve stadiu preneoplazie (obrázek 1). Protinádorová imunoterapie může být u lidí s vysokým rizikem vzniku nádoru uplatňována dokonce ještě před rozvojem onemocnění jako imunoprevence. Očkování proti virům, které způsobují nádorová onemocnění, jasně ukazuje, že imunoprevence může vést k zásadnímu snížení počtu nádorových onemocnění. LITERATURA 1. Ada G. Vaccines and vaccination. N Engl J Med 2001; 345: Ada GL. The immunological principles of vaccination. Lancet 1990; 335: Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ and Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55: Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res 1970; 13: Dhodapkar MV. Harnessing host immune responses to preneoplasia: promise and challenges. Cancer Immunol Immunother 2005; 54: Dunn GP, Old LJ and Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004; 21: Dunn GP, Old LJ and Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 2004; 22: Gilboa E. The promise of cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2004; 4: Guy CT, Webster MA, Schaller M, Parsons TJ, Cardiff RD and Muller WJ. Expression of the neu protooncogene in the mammary epithelium of transgenic mice induces metastatic disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: Harada N, Tamai Y, Ishikawa T, Sauer B, Takaku K, Oshima M and Taketo MM. Intestinal polyposis in mice with a dominant stable mutation of the beta-catenin gene. Embo J 1999; 18: Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, Zahaf T, Innis B, Naud P, De Carvalho NS, Roteli- Martins CM, Teixeira J, Blatter MM, Korn AP, Quint W and Dubin G. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, Rajapakse V, King C, Jacobetz MA, Ross S, Conrads TP, Veenstra TD, Hitt BA, Kawaguchi Y, Johann D, Liotta LA, Crawford HC, Putt ME, Jacks T, Wright CV, Hruban RH, Lowy AM and Tuveson DA. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell 2003; 4: Hussain SP, Hofseth LJ and Harris CC. Radical causes of cancer. Nat Rev Cancer 2003; 3: Kaplan DH, Shankaran V, Dighe AS, Stockert E, Aguet M, Old LJ and Schreiber RD. Demonstration of an interferon gammadependent tumor surveillance system in immunocompetent mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: Klein G. Immunological surveillance against neoplasia. Harvey Lect 1973: Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, Chiacchierini LM and Jansen KU. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347: Kuraguchi M, Yang K, Wong E, Avdievich E, Fan K, Kolodner RD, Lipkin M, Brown AM, Kucherlapati R and Edelmann W. The distinct spectra of tumor-associated Apc mutations in mismatch repair-deficient Apc1638N mice define the roles of MSH3 and MSH6 in DNA repair and intestinal tumorigenesis. Cancer Res 2001; 61: Kyle RA and Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am 1999; 13: Marincola FM, Jaffee EM, Hicklin DJ and Ferrone S. Escape of human solid tumors from T-cell recognition: molecular mechanisms and functional significance. Adv Immunol 2000; 74: Nanni P, Nicoletti G, De Giovanni C, Landuzzi L, Di Carlo E, Cavallo F, Pupa SM, Rossi I, Colombo MP, Ricci C, Astolfi A, Musiani P, Forni G and Lollini PL. Combined allogeneic tumor cell vaccination and systemic interleukin 12 prevents mammary 124

7 carcinogenesis in HER-2/neu transgenic mice. J Exp Med 2001; 194: Quaglino E, Rolla S, Iezzi M, Spadaro M, Musiani P, De Giovanni C, Lollini PL, Lanzardo S, Forni G, Sanges R, Crispi S, De Luca P, Calogero R and Cavallo F. Concordant morphologic and gene expression data show that a vaccine halts HER-2/neu preneoplastic lesions. J Clin Invest 2004; 113: Reitmair AH, Redston M, Cai JC, Chuang TC, Bjerknes M, Cheng H, Hay K, Gallinger S, Bapat B and Mak TW. Spontaneous intestinal carcinomas and skin neoplasms in Msh2 deficient mice. Cancer Res 1996; 56: Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, White JM, Swanson PE, Old LJ and Schreiber RD. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001; 410: Smyth MJ, Crowe NY and Godfrey DI. NK cells and NKT cells collaborate in host protection from methylcholanthrene-induced fibrosarcoma. Int Immunol 2001; 13: Smyth MJ, Thia KY, Street SE, Cretney E, Trapani JA, Taniguchi M, Kawano T, Pelikan SB, Crowe NY and Godfrey DI. Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT cells. J Exp Med 2000; 191: Spisek R, Kukreja A, Chen LC, Matthews P, Mazumder A, Vesole D, Jagannath S, Zebroski HA, Simpson AJ, Ritter G, Durie B, Crowley J, Shaughnessy JD, Jr., Scanlan MJ, Gure AO, Barlogie B and Dhodapkar MV. Frequent and specific immunity to the embryonal stem cell-associated antigen SOX2 in patients with monoclonal gammopathy. J Exp Med 2007; 204: Street SE, Cretney E and Smyth MJ. Perforin and interferongamma activities independently control tumor initiation, growth, and metastasis. Blood 2001; 97: Viviani S, Jack A, Hall AJ, Maine N, Mendy M, Montesano R and Whittle HC. Hepatitis B vaccination in infancy in The Gambia: protection against carriage at 9 years of age. Vaccine 1999; 17: doc. MUDr. Radek Špíšek, Ph.D. Ústav imunologie, UK, 2. LF FN Motol V Úvalu Praha 5 radek.spisek@lfmotol.cuni.cz 125