Poruchy metabolismu sacharidů

Transkript

1 Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta Poruchy metabolismu sacharidů Bakalářská práce Vedoucí práce: Mgr. Veronika Březková Autor práce: Petra Hellingerová obor Výživa člověka Brno, květen 2008

2 PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně pod vedením Mgr. Veroniky Březkové a uvedla v seznamu literatury všechny použité literární a odborné zdroje. Souhlasím, aby práce byla půjčována ke studijním účelům a byla citována dle platných norem. V Brně dne Petra Hellingerová

3 PODĚKOVÁNÍ Ráda bych tímto poděkovala Mgr. Veronice Březkové za cenné připomínky, ochotu a trpělivost při odborném vedení mé bakalářské práce.

4 Obsah 1 Úvod Obecná charakteristika sacharidů Význam sacharidů Klasifikace sacharidů a jejich výskyt v potravinách Trávení a vstřebávání sacharidů Trávení sacharidů Vstřebávání sacharidů Metabolismus sacharidů Glykolýza a glukoneogeneze Glykolýza Glukoneogeneze Syntéza a rozpad glykogenu Glykogeneze Glykogenolýza Metabolismus ostatních sacharidů Fruktóza Galaktóza Poruchy metabolismu sacharidů Hyperglykémie Důsledky hyperglykémie Příznaky hyperglykémie Hypoglykémie Příznaky hypoglykémie Ostatní poruchy metabolismu sacharidů... 17

5 6.1 Poruchy metabolismu fruktózy Hereditární fruktózová intolerance Esenciální fruktosurie (fruktosémie) Deficit fruktóza-1,6-bisfosfatázy Poruchy metabolismu galaktózy Galaktosemie Poruchy metabolismu laktózy Laktózová intolerance Poruchy metabolismu glykogenu Glykogenózy Poruchy metabolismu glycerolu Poruchy transportu sacharidů Praktická část Kazuistika Vývoj onemocnění Nasazená dieta Současný jídelníček Vyhodnocení Závěr Závěr... 40

6 Seznam použitých zkratek ATP Acetyl-CoA Fruktóza-1,6-P 2 GALT GLUT Glukóza-6-P GSD RNI SGLT UDP UTP VDD adenosintrifosfát acetyl- koenzym A fruktóza -1,6-bisfosfát galaktózo-1-fosfáturidyltransferáza glukózové přenašeče (glucose transporters) glukóza-6-fosfát glykogenózy (glycogen storage diseases) recommended nutrient intakes sodium dependent glucose transporter uridindifosfát uridintrifosfát výživové doporučené dávky

7 1 Úvod Poruchy metabolismu sacharidů jsou onemocnění způsobená deficitem určitého enzymu v metabolismu konkrétního sacharidu. Často jsou dědičného původu. Většina těchto onemocnění se vyskytuje v populaci velmi zřídka, v ČR je jen několik desítek nemocných. Výjimkou je laktózová intolerance, která postihuje značnou část světové populace a má výrazné etnické pozadí. I když jsou tato onemocnění málo častá, jsou velmi závažná a při nedodržování dietní restrikce dochází k orgánovým postižením a někdy mohou vést až ke smrti. Včasná diagnostika je proto velmi důležitá. Dietní léčba spočívá z vyloučení konkrétního sacharidu nebo sacharidů a potravin tyto sacharidy obsahující z diety. Někdy to může být problém, protože některé sacharidy se vyskytují téměř ve všech poživatinách i když v malých množstvích. Pro nemocného je v současné době velmi těžké se v problematice zorientovat v důsledku protichůdných zaručených informací. Díky tomu, že jsou sacharidy základem jídelníčku, a tvoří jeho podstatnou část, tak tyto onemocnění většině nemocným velmi komplikuje život. Omezuje nejenom výběr potravin z hlediska příjmu energie, ale i dalších látek v sacharidové potravě obsažených jako jsou vitaminy a minerální látky (mléko a mléčné výrobky, ovoce, zelenina)

8 2 Obecná charakteristika sacharidů 2.1 Význam sacharidů Význam sacharidů ve výživě vyplývá ze skutečnosti, že kryjí polovinu a někdy i valnou většinu energetické potřeby člověka, zpravidla %. V naší populaci tvoří sacharidy % z celkové kalorické spotřeby. Průměrná denní doporučená dávka sacharidů je g. Výrazné rozdíly však existují v zastoupení jednotlivých sacharidů v potravě (25). Fyziologicky nejdůležitějším cukrem v těle je glukóza a její zásobní forma glykogen. Glykogen můžeme rozdělit na: glykogen uložený v játrech (jaterní glykogen) a uložený ve svalech (svalový glykogen). Jaterní glykogen slouží jako zásoba glukózy, a tím i energie pro celý organizmus a obnovuje se přeměnou cukrů, tuků i bílkovin. Vznik glukózy a glykogenu z necukerných složek tuků a bílkovin se nazývá glukoneogeneze. Svalový glykogen vzniká jen z glukózy a slouží jako zdroj energie pouze pro svaly (22). 2.2 Klasifikace sacharidů a jejich výskyt v potravinách Sacharidy jsou heterogenní skupinou organických sloučenin, lišící se svou strukturou, velikostí molekuly a metabolickými účinky. Využitelné sacharidy zastoupené v potravě jsou většinou tvořeny sloučeninami hexóz, tj. monosacharidů obsahujících 6 atomů uhlíku (6 C). Tyto hexózy můžeme podle velikosti molekuly rozdělit na: 1. Monosacharidy (1 x 6 C) glukóza (cukr hroznový) je to nejrozšířenější cukr v přírodě, v ovoci je 1-5 % volné glukózy galaktóza je složkou disacharidu laktózy, v rostlinách je součástí polysacharidů rostlinných gum a slizů, je také součástí agaru fruktóza (cukr ovocný) je rozšířena především v ovoci 3-6 % a medu 2. Disacharidy (2 x 6 C) sacharóza (cukr řepný, třtinový) tento cukr přijímáme v krystalicky čisté formě, průmyslově se získává z cukrové řepy nebo třtiny, má dokonale sladkou chuť - 8 -

9 maltóza (cukr sladový) je přítomna ve sladu, vzniká také při trávení škrobu laktóza (cukr mléčný) je to nejdůležitější cukr v mléce všech savců 3. Oligosacharidy (3-10 x 6 C) rafinóza stachyóza aj. 4. Polysacharidy (několik x 6 C) nemají sladkou chuť škrob je tvořen z molekul glukózy, je to rezervní látka rostlin obsažená zejména v bramborách, obilovinách a rýži glykogen zvaný živočišný škrob, je rezervní látkou uloženou v játrech a ve svalech živočichů, vzniká syntézou z cukrů přijatých potravou, jeho odbourání slouží jako rychlý zdroj glukózy pro organismus inulin skládá se z molekul fruktózy, je to rezervní látka v hlízách topinamburu, slunečnice a čekanky vláknina je to různorodá směs rostlinných polysacharidů, neštěpí se v trávicím traktu člověka, rozlišujeme vlákninu nerozpustnou ve vodě (celulosa, hemicelulosa a lignin) a rozpustnou ve vodě (pektin a slizy) Jednotlivé typy sacharidů jsou v potravě zastoupeny velmi nerovnoměrně. Z kvantitativního hlediska jsou nejvýznamnější škrob a sacharóza. Monosacharidy, glukóza a fruktóza jsou obsaženy hlavně v ovoci, medu a v některých druzích zeleniny, např. v karotce. Med obsahuje přibližně 35 % glukózy a stejné množství fruktózy. V čerstvém ovoci je přibližně % glukózy, fruktózy a sacharózy. V naší potravě tvoří nemalou část z celkových sacharidů disacharidy, zejména sacharóza. Průměrná spotřeba tohoto disacharidu je g na osobu a den. Laktóza je přijímána v množství g denně, v kojeneckém období však tvoří hlavní sacharidovou komponentu potravy. Mateřské mléko obsahuje až 7 % laktózy, což je téměř dvakrát více než mléko kravské. Oligosacharidy jsou ve významnějších množstvích přítomny v luštěninách. Jejich obsah tvoří v luštěninách u nás běžně konzumovaných 4-5 %. Tradičním zdrojem sacharidů v potravě je škrob. Hlavním zdrojem v našich podmínkách jsou obiloviny a brambory, v podstatně menší míře luštěniny (6, 25)

10 3 Trávení a vstřebávání sacharidů Jednotlivé živiny nemohou být organismem resorbovány přímo, musí nejdříve projít procesem štěpení. 3.1 Trávení sacharidů Trávení sacharidů začíná už v ústech, kde slinná α-amyláza (ptyalin) štěpí škroby na dextriny. Toto štěpení pokračuje ještě při průchodu jícnem a chvíli v žaludku, než se začne secernovat kyselá žaludeční šťáva, jejíž nízké ph slinnou amylázu inaktivuje. V duodenu, kam se vylučuje vysoce aktivní pankreatická α-amyláza, se štěpí dextriny na disacharidy. Ty již nejsou štěpeny ve střevním lumen, ale na kartáčovém lemu enterocytů specifickými disacharidázami střevní šťávy na monosacharidy (sacharáza štěpí sacharózu na glukózu a fruktózu, laktáza štěpí laktózu na galaktózu a glukózu a maltáza štěpí maltózu na dvě molekuly glukózy) (22). Deficit jedné či více disacharidáz vede k poruchám trávení a resorbce sacharidů provázené průjmy a flatulencí, jejichž příčinou je zvýšení osmolarity ve střevním lumen a produkce plynů bakteriemi tlustého střeva, které nevstřebané sacharidy utilizují (10). 3.2 Vstřebávání sacharidů Resorbce monosacharidů probíhá v duodenu a jejunu. Nejrychleji se vstřebávají glukóza a galaktóza. Maximální rychlost resorpce glukózy se odhaduje na 120 g/hodinu. Většina vstřebaných sacharidů je odváděna portální krví do jater, odkud se dostávají dále do tkání jako zdroj energie nebo v játrech zůstávají v podobě zásobní látky - glykogenu. Jestliže je příjem cukru nadbytečný, ukládá se v tkáních v podobě tuku. Transport glukózy do buněk střevní sliznice probíhá buď pasivně (v době kdy je ve střevě velké množství) nebo aktivně kotransportem s Na + pomocí SGLT1. Galaktóza vniká do střevní buňky obdobným transportem jako glukóza. Naproti tomu fruktóza může prostupovat i usnadněným přenosem nezávislým na Na + ; je to pasivní prostup, který se odehrává proti koncentračnímu spádu (10, 13, 22)

11 Membrána buněk je však pro glukózu nepropustná, glukóza tedy nemůže procházet buněčnou membránou prostou difuzí. V membráně všech buněk existují přenašeče pro glukózu zvané glukózové transportéry (GLUT). Tento způsob transportu se nazývá usnadněná difuze. Z hlediska působení inzulinu, transportu a zpracování glukózy tkáněmi rozeznáváme dva typy tkání na inzulin citlivé (tzv. inzulindependetní) svaly, tuk, játra a na inzulin necitlivé (tzv. non-inzulindependentní) všechny ostatní. Non-inzulindependetní transport glukóza vstupuje do buněk usnadněnou difuzí, která je zprostředkována glukózovými přenašeči (GLUT 1, 2, 3 a 5) a závisí na koncentrační spádu. Inzulindependentní transport uplatňuje se zejména po jídle a je zprostředkován GLUT4, probíhá pouze ve tkáních citlivých na inzulin, kde glukóza slouží k vytvoření zásobních látek (11)

12 4 Metabolismus sacharidů Ústřední postavení v metabolismu sacharidů má glukóza-6-fosfát (glukóza-6-p), který je výchozí látkou pro syntézu glykogenu, glykolýzu, pro vstup do reakcí pentózového cyklu a je posledním meziproduktem při reakcích glukoneogeneze a glykogenolýzy. 4.1 Glykolýza a glukoneogeneze Jsou to pochody opačného zaměření. Glykolýza je sled reakcí, při kterých je glukóza utilizována, glukonegeneze je sled reakcí, které umožňují glukózu vytvářet Glykolýza Glykolýza je nezbytná pro tvorbu ATP a syntézu triacylglycerolů. Glykolýza jsou reakce amfibolického charakteru a teprve podle aktuálních potřeb organismu se rozhodne, zda bude probíhat reakce anabolická (tvorba lipidů) a nebo katabolická (tvorba ATP). Po příjmu potravy dochází k aktivaci anabolických reakcí, při kterých je glukóza využívána pro syntézu triacylglycerolů v játrech a tukové tkáni. K aktivaci katabolických reakcí dochází při fyzické zátěži, kdy glykolýza je hlavním zdrojem energie pro kosterní sval. Glykolýza je také esenciálním zdrojem ATP pro mozek a červené krvinky. Glykolýza je sled reakcí přeměny glukózy přes řadu hexózafosfátů a triózafosfátů na pyruvát (Obr. 1) Osud pyruvátu a množství ATP, které se z glukózy uvolní závisí na tom, zda glykolýza probíhá za aerobních či anaerobních podmínek. Za aerobních podmínek je většina pyruvátu přeměněna na acetyl-coa, který vstupuje do reakcí citrátového cyklu, za anaerobních podmínek je pyruvát přeměněn na laktát. Zásadní význam pro regulaci glykolýzy mají enzymy, které katalyzují nevratné reakce: hexokináza katalyzuje přeměnu glukózy na glukóza-6-p. fosfofruktokináza katalyzuje přeměnu fruktóza-6-p na fruktóza-1,6-p 2 a je klíčovým enzymem celé glykolýzy. pyruvátkináza katalyzuje přeměnu fosfoenolpyruvátu na pyruvát (10)

13 4.1.2 Glukoneogeneze Glukoneogeneze je souhrn reakcí, při kterých se tvoří glukóza z necukerných zdrojů. Je nezbytná pro udržení glykémie při hladovění a fyzické zátěži. Zásadní úlohu mají játra, kde jsou všechny nezbytné enzymy. Kvůli energetické bilanci není glukoneogeneze přesným opakem reakcí glykolýzy a jsou nezbytné enzymy umožňující obchvat. Jedná se o přeměnu pyruvátu na fosfoenolpyruvát (pomocí pyruvátkarboxylázy a fosfoenolpyruvátkarboxykinázy), fruktóza-1,6-p 2 na fruktóza- 6-P (pomocí fruktóza-1,6-bisfosfatázy) a glukóza-6-p na glukózu (pomocí glukóza-6- fasfatázy) (Obr. 2). Při deficitu fruktóza-1,6-bisfosfatázy vzniká intolerance fruktózy. Hlavními substráty pro glukoneogenezi jsou laktát, glycerol a glukogenní aminokyseliny. Hlavním zdrojem glycerolu je tuková tkáň. Z ní je glycerol uvolňován při štěpení triacylglycerolů. Pro syntézu glukózy z glycerolu je nutná katalytická přeměna glycerolu na glycerol-3- P pomocí glycerolkinázy, při deficitu tohoto enzymu vzniká metabolická porucha (10,13). 4.2 Syntéza a rozpad glykogenu Celkové zásoby glykogenu u 70 kg vážícího člověka nalačno činí g. Hlavními zásobárnami jsou játra a kosterní sval Glykogeneze Výchozí látkou pro syntézu glykogenu je glukóza-6-p, která je nejprve přeměněna na glukóza-1-p pomocí fosfoglukomutázy. Ten reaguje s uridintrifosfátem (UTP) za vzniku uridindifosfátglukózy, z které je glykogensyntázou přenesen na primér glykogenu za vzniku nové 1,4- glykosidické vazby. Uvolněná molekula UDP je regenerována opět na UTP. Po prodloužení řetězce o více než 10 glukózových zbytků je pomocí transglykosylázy (větvícího enzymu) přenesena část nového řetězce na řetězec sousední, za vzniku 1,6-glykosidické vazby Glykogenolýza Štěpení glykogenu začíná na neredukujících koncích glykogenu a to enzymem glykogenfosforylázou, která štěpí 1,4-glykosidické vazby za vzniku glukóza-1-p, až zůstanou 4 glykosylové zbytky před místem větvení. Transferázou se poté odštěpí skupina tří glukóz a přenese se na neredukující konec sousedního řetězce. Na původním řetězci tak zůstane jediný glukózový zbytek. Ten je potom hydrolyticky odštěpen za vzniku volné glukózy. Tak se řetězec napřímí

14 a další části glykogenu jsou zpřístupněny účinku fosforylázy (Obr. 3). Glukóza -1-P je přeměněn na glukóza-6-p pomocí fosfoglukomutázy. Vzniklý glukóza-6-p může být využit v buňce nebo pomocí glukóza-6-fosfatázy přeměněn na glukózu a uvolněn do krevního oběhu. To je možné v játrech, ledvinách a zřejmě i v tenkém střevě (10, 13). 4.3 Metabolismus ostatních sacharidů Fruktóza Fruktóza se zapojuje do reakcí glykolýzy. K degradaci fruktózy slouží 2 cesty: 1) Ve svalu se fruktóza přeměňuje za katalýzy hexokinázou na fruktóza-6-p. Touto cestou se ale utilizuje pouze malé množství fruktózy. 2) Významnější je přeměna fruktózy v játrech, kde se fruktóza přeměňuje v reakci katalyzované fruktokinázou na fruktóza-1-p. Fruktóza-1-P se poté štěpí pomocí enzymu fruktóza-1-fosfátaldolázy (aldoláza B) na dihydroxyacetonfosfát a glyceraldehyd (ten se dále fosforyluje na glyceraldehyd-3-p). Tyto dva metabolity poté vstupují do metabolických drah glukózy (7, 13) Galaktóza Galaktóza slouží jednak jako živina (vstupuje do glykolýzy), jednak jako výchozí látka pro syntézu složitějších sloučenin laktózy, glykolipidů, glykosaminoglykanů a proteoglykanů. Galaktóza se v játrech fosforyluje galaktokinázou na galaktóza-1- P. Galaktóza-1-P se působením galaktosa-1-fosfáturidyltransferázy (zkráceně uridyltransferáza, GALT), která přenese uridylovou skupinu, přemění na UDP~galaktózu. Ta se nakonec epimerační reakcí přemění na UDP~glukózu (7, 13)

15 5 Poruchy metabolismu sacharidů Nejvýznamnější poruchou metabolismu sacharidů z hlediska patofyziologického a klinického je diabetes mellitus. Příčinou je buď absolutní deficience inzulinu, při poruše jeho sekrece z pankreatu (DM 1. typu) nebo relativní deficit při inzulinové rezistenci (DM 2. typu). Pro správné fungování organismu je velmi důležitá koncentrace glukózy v krvi (glykémie). Její normální hodnota je 3,3 5,5 mmol/l. Hodnota je udržována systémem řídících látek hormonů. Hlavními jsou inzulin a glukagon, ale zasahují i glukokortikoidy, částečně mineralokortikoidy, pohlavní hormony a všechny metabolické hormony (tyroxin, adrenalin, noradrenalin a somatotropní hormon) (22). Inzulin prostřednictvím glukózových přenašečů (GLUT 4) zvyšuje vstup a využití glukózy ve svalové a tukové tkáni a tím snižuje hladinu glukózy v krvi. Ostatní řídící faktory jsou vůči inzulinu v kotraregulačním vztahu a způsobují vzestup glykémie. Na tomto vzestupu se podílejí také játra štěpením zásob glykogenu a glukoneogenezí. Glykémie je těmito mechanismy udržována na dolní hranici svého normálního rozmezí a při dlouhodobém hladovění (glukoneogenezí) (18). 5.1 Hyperglykémie Hyperglykémie je zvýšená koncentrace glukózy v krvi nad 7,0 mmol/l. Je nejčastějším příznakem diabetu mellitu a to 1. i 2. typu. Hyperglykémie se může vyskytovat i u jiných onemocnění např. při zvýšené tvorbě či dodávání glukokortikoidů nebo u glukagonomu Důsledky hyperglykémie Při překročení sérové koncentrace 10 mmol/l dochází k ztrátám glukózy močí (glykosurie), zvyšuje riziko močových infekcí a díky osmotickému působení glukózy může způsobovat dehydrataci a poruchy iontové homeostázy. Samotná hyperglykémie znamená zvýšení osmolality extracelulární tekutiny, jejímž nejtěžším důsledkem je hyperglykemické hyperosmolární kóma u diabetiků 2. typu provázené těžkou dehydratací, hyperosmolalitou a rozvratem vnitřního prostředí. Dlouhodobá hyperglykémie, včetně stavů špatné kompenzace diabetu, je významným patogenetickým faktorem komplikací diabetu, zejm. cévních. Narušuje strukturálně i funkčně poji

16 vovou tkáň. Uplatňuje se přitom zvýšená neenzymová glykace proteinů (laboratorně zjištěné zvýšené množství glykovaného hemoglobinu HbA ic ) (18) Příznaky hyperglykémie Jsou to časté močení, žízeň, dehydratace a iontové poruchy. V těžkých případech dochází k poruchám vědomí až kómatu (18). 5.2 Hypoglykémie Hypoglykémie je snížená koncentrace glukózy v krvi pod 3,0 mmol/l. Dělí se na hypoglykémii vznikající po jídle hypoglykémie postprandiální a na hypoglykémii vznikající bez souvislosti s jídlem. Hypoglykémie může vznikat i u galaktosémie (je inhibováno uvolňování glukózy z jater) či fruktózové intolerance (zvýšení fruktóza-1-fosfátu inhibuje některé enzymy glukoneogeneze) po požití příslušných sacharidů. Hypoglykémie je nejčastější komplikací léčby diabetu, a to 1. i 2. typu. K hypoglykémii vede nadměrné dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (při léčbě deriváty sulfonylmočoviny, které u diabetiků 2. typu zvyšují vylučování endogenního inzulinu z β buněk Langerhansových ostrůvků). Kromě nadměrných dávek inzulinu bývají často příčinou malý příjem potravy nebo nadměrně zvýšená tělesná aktivita, která má hypoglykemizující účinek. Nezanedbatelné jsou rovněž lékové interakce (vytěsňování antidiabetik z vazby na krevní bílkoviny, např. salicyláty). Hypoglykémie může rovněž vznikat u těžší otravy alkoholem, u terminálního jaterního selhání, inzulinomu, některých glykogenóz, při hyperkortikalismu, popř. při výrazné fyzické zátěži Příznaky hypoglykémie K příznakům patří slabost, únava, pocení, třes, někdy křeče. Nejzávažnějším důsledkem je porucha činnosti mozku, která může vyústit do hypoglykemického kómatu a edému mozku. Léčba spočívá v podání cukru, nejlépe glukózy, podle stavu buď perorálně nebo parenterálně (18)

17 6 Ostatní poruchy metabolismu sacharidů 6.1 Poruchy metabolismu fruktózy Výskyt sacharidu Hlavním zdrojem volné fruktózy v potravě je ovoce a med, ve střevě se fruktóza uvolňuje při štěpení sacharózy. Fruktóza (nebo sorbit) se používají jako sladidlo do nápojů, k výrobě diabetických čokolád, sušenek a dalších cukrářských výrobků (10) Hereditární fruktózová intolerance Vzniká defektem druhého enzymu metabolismu fruktózy - fruktóza-1-fosfátaldolázy (aldolázy B) a to vede k neschopnosti rozštěpení fruktóza-1-fosfátu na glyceraldehyd a dihydroxyacetonfosfát. Fruktóza-1-fosfát se pak hromadí v játrech, ledvinách a tenkém střevě. Důsledkem kumulace v játrech je inhibice glykogenolýzy i glukoneogeneze a klinickým projevem je hypoglykémie. Postupně dochází k hepatocelulární nekróze a renální tubulární dysfunkci. Hereditární intolerance fruktózy by se měla zvažovat jako příčina ledvinových kamenů, polyurie a progresivních slabostí a dokonce i paralýzy (9, 13, 18, 19, 25). Výskyt onemocnění Tato dědičná porucha metabolismu fruktózy byla poprvé popsána v roce Ve střední Evropě je prevalence hereditární fruktózové intolerance přibližně 1: (15). Projevy Symptomy se u hereditární intolerance fruktózy objevují se zavedením fruktózy nebo sacharózy do stravy. První příznaky se objevují již u kojenců, a to v době, kdy je mateřské mléko substituováno náhradními přípravky obsahujícími jako sacharidový zdroj sacharózu nebo fruktózu. Subakutními příznaky jsou zvracení, problémy s krmením (odmítání ovoce a sladkých jídel), průjmem a někdy neprospívání. V závislosti na množství požité fruktózy nebo sacharózy se později onemocnění může projevit žloutenkou nebo rychle progredujícím jaterním selháním, sklonem ke krvácení a ascitem. Postprandiální hypoglykémie se objevuje u % dětí a může vyústit až do kómatu a náhlé smrti. V důsledku hypoglykémie dochází také k aktivaci

18 sekrece hormonů stimulujících uvolňování neesterifikovaných mastných kyselin z tukové tkáně. V játrech jsou z nich syntetizovány triglyceridy, jejich výdej z jater je však narušen, což vede ke steatóze (9, 18, 19, 25). Diagnostika Prvním důležitým vodítkem může být výstižná informace o stravě, která uvádí averzi vůči ovoci a sladkostem. Diagnóza poruchy je založena na poklesu glykémie (snížení jaterní glykogenolýzy a glukoneogeneze) po podání fruktózy (9, 13). Dietní opatření U této poruchy je nezbytné vyloučit z diety všechny potraviny osahující fruktózu nebo sacharózu. Opatření se týká prakticky veškerého ovoce a některých druhů zeleniny. Vyloučit je třeba i sorbitol, používaný jako umělé sladidlo, protože může být v játrech přeměněn na fruktózu. Je třeba si dávat pozor i na podávání některých léků, protože mohou obsahovat jako pomocnou látku sacharózu nebo invertní cukr. Povolená je konzumace potravin s obsahem glukózy i slazení glukózou. Při dodržování diety dochází u většiny dětí k rychlé úpravě celkového stavu a ústupu orgánových komplikací (15, 18, 25). Tab. 1 Dietní opatření při hereditární fruktózové intoleranci (15) Skupina potravin Povolené Zakázané Maso, drůbež, ryby nemarinované úpravy šunka, slanina, výrobky Ovoce Zelenina citrón zelí, květák, celer, salát, špenát, zelená fazolka, zelená paprika, brambory (250 g/d) ovoce a potraviny s obsahem ovoce, ovocné šťávy a džusy ostatní druhy zeleniny Ořechy žádné všechny Těstoviny a rýže všechny žádné Mléko, sýry a vejce všechny žádné Chléb, pečivo a cereálie všechny produkty bez cukru produkty obsahující cukr Máslo a rostlinné tuky máslo, margaríny, oleje majonézy a dresinky Bylinky a koření bylinky, sůl, černý, zelený a bílý pepř, kari omáčky a marinády s obsahem cukru

19 Sladkosti žádné všechny Cukr a sladidla Různé glukóza, laktóza, maltodextrin, sacharin, aspartam, cyklamát káva, čaj, limonády bez cukru, náhradní sladidla fruktóza, sacharóza, sorbitol, invertní cukr med, džem, želé Esenciální fruktosurie (fruktosémie) Je způsobena defektem fruktokinázy, enzymu fosforylujícího fruktózu. Fruktóza je ve střevě resorbována, není však v játrech fosforylována na fruktózo-1-fosfát a přechází do cirkulace. Koncentrace fruktózy v periferní krvi po jejím podání je u osob s touto poruchou podstatně vyšší než u zdravých osob. Asi % podané fruktózy je vyloučeno močí, zbytek je utilizován v periferních tkáních. Nemoc se tedy projevuje vysokou koncentrací fruktózy v moči a v krvi po jejím příjmu (18, 25). Dietní opatření Názory na závažnost a léčbu této poruchy jsou ale různé. Někdo uvádí, že nahromaděná fruktóza se pouze vyloučí močí, nezpůsobuje poškození orgánů a nevyžaduje tady léčbu (18, 19, 25). Druhý názor je ten, že se u dětí s fruktosemií rozvíjí závažné postižení jater a/nebo ledvin a je tedy nutné vyloučení příjmu fruktózy (9) Deficit fruktóza-1,6-bisfosfatázy Je to důležitý enzym glukoneogeneze a proto dochází k jejímu narušení. Toto onemocnění se projevuje už po narození. Projevuje se atakami hyperventilace, hypoglykémií a laktátovou acidózou. Postižené děti s nediagnostikovanou poruchou metabolismu fruktózy mohou v kojeneckém nebo batolecím věku zemřít v průběhu akutních horečnatých onemocnění. Vzniká také intolerance fruktózy (18, 19). Dietní opatření Cílem trvalé léčby je snaha odstranit z výživy sacharózu a výrazně omezit příjem fruktózy. Cílem léčby v akutních situacích je potřeba upravit parametry vnitřního prostředí intravenózním podáváním glukózy (19)

20 6.2 Poruchy metabolismu galaktózy Galaktosemie Galaktosemie je porucha metabolismu galaktózy, jejíž příčinou je: 1. deficit galaktokinázy, enzymu fosforylujícího galaktózu na galaktózo-1-p; 2. deficit galaktózo-1-fosfáturidyltransferázy (uridyltransferáza, GALT), enzymu konvertujícího galaktózo-1-p na glukózo-1-p. Galaktóza, galaktóza-1-fosfát či dulcitol (alkohol vznikající z galaktózy) se tak hromadí v buňkách a orgánech, nejčastěji v játrech, ledvinách, erytrocytech, oční čočce atd. (18). Nemoc byla objevena v roce 1956, kdy byla u dítěte nalezena galaktóza-1-p v erytrocytech. Galaktóza-1-P se u postižených dětí ukládá do různých tkání již ve fétu a po narození, pokud jsou kojeny nebo krmeny dětskou výživou s obsahem laktózy (8). Výskyt onemocnění Výskyt galaktosemie v populaci se odhaduje na 1: a dědičnost onemocnění je autozomálně recesivní (13, 19). Incidence galaktosemie v novorozeneckých screeningových programech v USA se pohybuje mezi 1: až 1: (9). Projevy Klinicky se porucha projevuje již v prvních dnech po narození (po příjmu mateřského mléka) zvracením a průjmem, úbytkem na váze, prolongovanou novorozeneckou žloutenkou, zvětšením jater, hypoglykémií a někdy též mentální retardací. Galaktóza kumulovaná v buňkách při deficitu galaktokinázy je redukována na galaktikol, který může po delší době vést k zákalu oční čočky (katarakta). Není-li galaktóza eliminována z potravy, může dojít k jaternímu a renálnímu selhání a ke smrti. Časné zjištění nemoci má význam, protože vyloučením galaktózy je možné předejít poškození většiny orgánů. Kojenci krmení umělou výživou neobsahující galaktózu prospívají dobře (12, 13, 18, 19, 25). Bohužel i při dodržování diety může dojít k pozdním komplikacím. Nejčastěji dochází u dětí předškolního věku k poruše vývoje řeči a u postižených dívek v dospívání k selhání funkce vaječníků (9, 19, 20)

21 Patogeneze těchto komplikací je neznámá, ale může souviset s produkcí galaktózy z endogenních zdrojů (24). Diagnostika Diagnóza je založena na průkazu zvýšené koncentrace galaktitolu v moči a galaktóza-1-p v erytrocytech, diagnózu je nutné potvrdit na enzymatické a molekulární úrovni. U novorozence, u kterého bylo vysloveno podezření na galaktosemii, musí být okamžitě vysazena mléčná výživa (19). U zdravých lidí je exkrece galaktikolu kolem 1,2 µmol/kg tělesné váhy za den u dětí a kolem 0,2 µmol/kg tělesné váhy za den u dospělých. U galaktosemiků je exkrece galaktikolu okolo 64 µmol/kg tělesné váhy za den u dětí a kolem 23 µmol/kg tělesné váhy za den u dospělých (24). Novorozenecký screening se provádí v mnoha zemích, nicméně v mnoha zemích se neprovádí. Jedním z důvodů je i to, že ani novorozenecký screening pro galaktosémi nezmění dlouhodobé komplikace toho onemocnění, jako jsou poruchy řeči, mentální retardace, ataxie a u dívek hypergonadotrofní hypogonadismus (23). Screening se ideálně provádí měřením aktivity GALT. Někdy je měřena koncentrace glukózy, což zachytí i deficit galaktokinázy. Při pozitivním výsledku screeningu následuje elektroforéza, která identifikuje klasickou variantu galaktosemie (GG) a některé běžné varianty nebo smíšenou heterozygotii (DG). V genu pro GALT bylo identifikováno mnoho mutací. Duarteho varianta má alelickou frekvenci 10 % a je spojena s 50 % redukcí enzymatické aktivity, což obvykle nevyžaduje úpravu diety. Ani u složených heterozygotů se závažnou mutací na druhé alele nemusí být nutná změna stravy. Většina dětí se zvýšenou koncentrací galaktózy nalezenou novorozeneckým screeningem má mírnou formu deficitu GALT, která nevyžaduje léčbu. U těchto dětí se koncentrace galaktózy a galaktóza-1-fosfátu často upravuje během několika týdnů nebo měsíců při běžné stravě. Koncentrace galaktózy mezi 0,8 1,1 mmol/l: Stačí ověřit celkový stav dítěte (strava, zvracení, hmotnostní přírůstek, velikost jater) a zaslat kontrolní vzorek krevní skvrny (přesně 60 minut po podání mléka) do novorozenecké screeningové laboratoře na stanovení galaktózy. Koncentrace galaktózy mezi 1,1 2,8 mmol/l nebo má-li dítě GG nebo DG genotyp: Měly by být stanoveny hladiny galaktózy v plazmě, gal-1-fosfátu v erytrocytech a mutace ze vzorku

22 krve. Doporučuje se krmení bezlaktózovým mlékem, dokud nejsou dostupné konečné výsledky. Indikace dlouhodobé léčby se nakonec opírá o koncentrace gal-1-p v erytrocytech, která je normálně pod 11µmol/l, ale může vystoupit na více než 4 mmol/l u klasické galaktosemie. Dosáhnout zcela normálních hodnot hladiny gal-1-p je u většiny GG pacientů nemožné z důvodu značné endogenní produkce galaktózy. Cílové terapeutické koncentrace 0,1 0,2 (nanejvýš 0,25) mmol/l jsou realistické (9). Dietní opatření Vyloučení galaktózy a laktózy z diety je celoživotní záležitostí. U dětí se doporučuje přísná bezlaktózová dieta s výrazně sníženým obsahem volné galaktózy. Musí se vyloučit mateřské mléko, mléčné produkty, většina luštěnin a mnoho dalších jídel. V novorozeneckém a kojeneckém věku se používá umělá výživa bez laktózy. Pozor, u dětí s galaktosemií nelze ve výživě používat low-lactose milk. Škodit mohou i malá množství laktózy nebo galaktózy používaná jako vehikulum v řadě léčivých přípravků. U starších dětí nelze úplnou bezgalaktózovou dietu prakticky zajistit, protože vázaná galaktóza je přítomna v řadě nemléčných potravin, ale malé množství galaktózy je pro dětský organismus esenciální (například pro tvorbu oligosacharidů). Jídelníček dítěte by měl být sestavován tak, aby denní příjem volné galaktózy nebyl příliš vysoký. Přijatelný příjem galaktózy za den je obvykle mg u kojenců, mg u batolat, mg u školních dětí, mg u adolescentů a mg u dospělých. U všech dětí na bezmléčné výživě je nutné suplementovat vápník (1, 9, 19, 25). Potraviny a potravinářské přísady, které jsou nepřijatelné v dietě pro galaktosemii (21): Mléko Kaseinát sodný a vápenatý Mléčné deriváty Syrovátka Sušený mléčný protein Laktostearin Jogurt Laktalbumin Tvaroh Mléčná čokoláda Máslo Vnitřnosti Podmáslí Kypřidla těsta 1 Smetana Hydrolyzovaná bílkovina 2 Sýr Margaríny 3 Laktóza MSG (Glutamát monosodný) 4 Kasein Sojová omáčka

23 1 Kypřidla těsta mohou obsahovat kaseináty, které jsou nepřijatelné. Musí se na etiketě zkontrolovat, jaké bylo použito kypřidlo. Pokud není uvedeno, výrobek považujeme za nepřijatelný. 2 Hydrolizvaná bílkovina je nepřijatelná a obvykle se nachází v masových konzervách, jako je např. tuňák. Hydrolyzovaná rostlinná bílkovina, je však přijatelná. 3 Některé margaríny mléko neobsahují, ale musíme to vždy zkontrolovat ve složení. Jestli je margarín uvedený jako přísada ve zpracovaném jídle, považuje se produkt jako nepřijatelný. 4 MSG neboli glutamát monosodný sám je přijatelný; nicméně, některý MSG může obsahovat laktózové plnivo. Proto je nejlepší vyhnout se MSG kdykoli je to možné. 5 Sojová omáčka je nepřijatelná pokud je fermentovaná. Tab. 2 Obsah galaktózy, fruktózy a sacharózy ve vybraných potravinách (19) Potravina 100g Galaktóza mg Fruktóza mg Sacharóza mg Mléko kravské Sýr Eidam Vejce žloutek Vejce bílek 0,3 - - Jablko 3,1 5,93 2,11 Grapefruit 4 6,5 0,5 Pomeranč 13,3 2,6 3,2 Brambory 6,7 1,2 1,7 Rýže Chléb 12,5 - - Vepřové maso Květák 25,2 1,0 0,2 Mrkev 13 1,5 1,6-23 -

24 6.3 Poruchy metabolismu laktózy Výskyt laktózy v potravinách Laktóza se v rozdílných koncentracích nachází v mléce všech savců a ve všech výrobcích z mléka. Kravské mléko obsahuje obvykle 5 g laktózy na 100 ml. Ve smetaně a v másle je obsah laktózy v důsledku sníženého obsahu vody oproti mléku o čtvrtinu až polovinu snížen. U zakysaných mléčných výrobků je koncentrace laktózy působením mléčných bakterií snížena asi o jednu třetinu, ale pozor u jogurtů obohacených sušeným mlékem, tam je koncentrace laktózy zase vyšší. Při výrobě tvrdého i polotvrdého sýra dochází vlivem zrání ke štěpení laktózy na glukózu a galaktózu, které jsou v dalším procesu zrání odbourány na kyselinu mléčnou. Podle novějších výzkumů je i v měkkých sýrech laktóza zcela odbourána (26). Laktóza je také hlavní složkou syrovátky. Laktóza ze syrovátkového koncentrátu je používá do pekařských, mléčných a cukrářských výrobků, a také do kojeneckých výživ (1). Tab. 3 Obsah laktózy, glukózy a galaktózy v mléce a mléčných výrobcích (26) Produkt 100g Laktóza g Glukóza g Galaktóza g Mléko 4,7 0,01 0,03 Jogurt 3,4 0,1 1,0 Jogurt s ovocem 3,1 1,0 0,7 Jogurt s oříšky 2,9 0,08 0,8 Jogurt s čokoládou 3,5 0,08 0,7 Jogurt moka 3,6 0,03 0,7 Jogurt vanilkový 3,4 0,07 0,7 Kyselé mléko bifidus 3,6 0,05 0,8 Smetanový tvaroh 3,1 0,01 0,01 Ovocný tvaroh 2,5 4,0 0,01 Šlehačka (35%) 3,1 - - Smetana (25%) 3,3 3,7 - - Kávová smetana (15%) 3,8 - - Máslo 0,5 - - Máslo přepuštěné

25 6.3.1 Laktózová intolerance Deficit laktázy je nejčastější porucha metabolismu disacharidů. Laktáza štěpí laktózu na glukózu a galaktózu. Aktivita laktázy se přirozeně snižuje s přibývajícím věkem a snižujícím se příjmem mléka. V době kojení je aktivita laktázy nejvyšší, ke snížení aktivity přibližně o jednu desetinu dochází u černochů již ve stáří 2-5 let, u bělochů teprve v dospívání. U bílé rasy přetrvává vysoká aktivita laktázy většinou po celý život. Onemocnění postihuje trávicí trubici, kde v distálnějších částech střeva působí nerozštěpená laktóza osmoticky a způsobuje tak průjmy. Toto onemocnění bylo poprvé popsáno Holzelem a spol. v roce 1959 (18, 26). Výskyt onemocnění Může se vyskytnout i vrozený nedostatek laktázy, ten je ale velmi vzácný a dědí se autosomálně recesivně. K sekundárnímu (získanému) snížení produkce laktázy dochází po některých onemocněních trávícího ústrojí, jako gastroenteritidě, intestinálních parazitárních onemocněních, morbus Crohn nebo celiakii. Často vzniká také po resekci žaludku. Většina dospělé populace má jen nízkou laktázovou aktivitu, která souvisí především u asijských a afrických národů, Eskymáků a černochů žijících v Americe s klesajícím konzumem mléka v dospělosti. Severoevropané a Středoevropané a jejich vystěhovalci do Ameriky a Austrálie jsou postiženi v méně než 25 %, zatímco ve středomořských státech s výjimkou Španělska dosahuje prevalence až 70 % (25. 26). Výskyt laktózové intolerance je dán také historickým vývojem. Asi před lety bylo celé lidstvo charakterizováno vysokou laktázovou aktivitou během kojení a jejím poklesem až vymizením po odstavení. V té době začali lidé používat ve stravě mléko domestikovaných zvířat. Při tom byli zřejmě zvýhodněny děti a dospělí, u nichž přetrvávala aktivita laktázy a ta se požíváním mléka dále zvyšovala. To bylo významné zvláště v oblastech s nižším slunečním zářením a tím i relativním nedostatkem vitaminu D. Tím se vysvětluje nízké procento laktózové intolerance u severských národů, zatímco u národů jižních není laktáza v dospělosti tak potřebná, protože resorbce vápníku je zajištěna vysokou produkcí vitaminu D v kůži mohutně osvětlované sluncem (5, 14). Projevy Nerozštěpená laktóza způsobuje v distální části střeva zvýšený osmotický tlak, což má za následek zvýšené proudění tekutiny do střevního lumina. Mikroflóra tlustého střeva odbourává anaerobně laktózu na organické mastné kyseliny s krátkým řetězcem, CO 2, metan a vodík

26 Díky tomu vznikají symptomy jako nadýmání, pocit tlaku v břišní dutině a průjmy s vodnatou pěnovitou a kyselou stolicí. Intenzita symptomů záleží na množství přijaté laktózy, na složení střevní mikroflóry a také na individuální přecitlivělosti (26). Diagnostika Sníženou aktivitu laktázy lze diagnostikovat různým způsobem. Vedle pozorování příznaků po zatížení laktózou se používají ke stanovení diagnózy laboratorní metody. K přímým metodám patří určování laktázy v mukóze pomocí biopsie sliznice střevní. Z nepřímých metod se nejčastěji používá toleranční test. Perorálně se podá zpravidla 50 g laktózy na m 2 tělesného povrchu, rozpuštěné v 0,5 l vody. Po dobu 2 hodin se měří ve čtvrthodinových intervalech koncentrace glukózy v krvi. Vzestup glukózy o méně než mg/100 ml svědčí pro snížené štěpení laktózy. V úvahu přicházejí i další metody, například měření galaktózy v krvi. Také v moči lze určovat galaktózu. V poslední době se také prosadilo jako standardní vyšetření určování vodíku ve vydechovaném vzduchu, protože z nerozštěpené laktózy vzniká v tlustém střevě působením mikroflóry také vodík. Ten přechází částečně do krve, je transportován do plic a zde eliminován. Avšak eliminaci vodíku ovlivňují i další faktory jako je spánek, pohyb, kouření, kyselina acetylosalicylová (zvyšují eliminaci vodíku) nebo léčba antibiotiky (snížení tvorby vodíku). Existují také jedinci, jejichž mikroflóra neprodukuje vodík vůbec (5, 26). Dietní opatření Z diety by se mělo vyloučit mléko a mléčné výrobky. Což je z nutričního hlediska problém, protože mléko je významným zdrojem lehce stravitelných plnohodnotných živočišných bílkovin, v tucích rozpustných vitaminů a navíc bohatým a obtížně nahraditelným zdrojem vápníku. Řešením je podávání bezlaktózového mléka, v němž je obsah laktózy uměle snížen, ale obsah ostatních složek včetně vápníku je zachován. Dále je možno konzumovat mléčné výrobky zakysané, vyzrálé tvrdé a polotvrdé sýry, také většina měkkých sýrů neobsahuje žádnou laktózu. Další možností je s každým jídlem požít laktázovou tabletu jako náhradu za chybějící laktázu v tenkém střevě. Avšak požití malého množství laktózy (do 7 g) u osob s intolerancí žádné intestinální příznaky nevyvolává. Množství mléka, kteří tito lidé ještě snesou je však

27 značně individuální. Méně trávicích obtíží rovněž způsobí, jestliže se mléko a mléčné výrobky podají v kombinaci s jinými potravinami (25, 26). Fermentované mléčné výrobky I když jogurt má relativně vysoký obsah laktózy (3,0-4,5 g/100 g výrobku) je osobami s laktózovou intolerancí vcelku dobře snášen. Tento pozitivní efekt je způsoben přítomností β-galaktosidázy v bakteriálních kulturách mléčného kvašení a zpomalené pasáži v tenkém střevě. Bakterie obsažené v zakysaných mléčných výrocích přežívají nízké ph žaludku a přispívají v tenkém střevě ke štěpení laktózy. Podmínkou je však neporušená buněčná membrána těchto bakterií. Jogurt a ostatní mléčné výrobky představují u osob s laktózovou intolerancí vynikající alternativní zdroje vápníku se stejnými resorpčními vlastnostmi jako mléko (27). Skrytá laktóza Ačkoli mléko a mléčné výrobky jsou jediným přírodním zdrojem laktózy, ta je často přidávána do potravin při výrobě. Mnoho potravin, proto může obsahovat malé množství laktózy, jako např. chléb a ostatní pekárenské výrobky. Potraviny, které mohou obsahovat laktózu : snídaňové cereálie instantní polévky margaríny salátové dresinky bonbóny a ostatní sladkosti sušenky, oplatky (16) 6.4 Poruchy metabolismu glykogenu Glykogenózy Glykogenózy představují heterogenní skupinu poruch metabolismu, u kterých je porušena degradace glykogenu nebo vzácněji i jeho syntéza. Vznikají na podkladě geneticky podmíněných enzymových defektů (existuje 9 typů glykogenóz podle postiženého enzymu). Nejčastěji

28 bývá postižen metabolismus jaterní a svalové tkáně, někdy je postižení generalizované. Dietní léčba se uplatňuje především u jaterních forem glykogenóz. Zhruba u 1 na narozených dětí se vyskytuje některá z forem glykogenózy (12, 18, 19). Projevy Záleží na tom, jaké jsou postiženy orgány. Glykogenózy postihují především játra a svaly. U některých typů převažuje jaterní postižení, u některých svalvé, popř. je postižení smíšené. Pro glykogenózy s dominantním jaterním postižením je typická hypoglykémie po relativně krátkém období hladovění. U některých typů bývá rovněž laktátová acidóza a hyperlipidémie. Pro svalové glykogenózy je charakteristická svalová slabost a často se rozvíjí myopatie. Nedostatek glukózy vede k zvýšenému využití jiných energetických zdrojů (9, 12, 18) Glykogenóza typu Ia (GSD Ia, morbus von Gierke) Je způsobena poruchou aktivity glukóza-6-fosfatázy v játrech a ledvinách. Dědičnost onemocnění je autozomálně recesivní. Klinické příznaky začínají v kojeneckém věku progredující hepatomegalií a hypoglykemickými křečemi nalačno. Zpomaluje se růst a puberta se opožďuje. V dospělosti se mohou objevit xantomy, porucha renálních funkcí s hypertenzí nebo příznaky dny (13, 19). Diagnostika Hypoglykémie nalačno jsou časté jen v kojeneckém a batolecím věku, obvyklá je hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která inhibuje vylučování kyseliny močové a přispívá k hyperurikémii. V moči je zvýšené vylučování kyseliny mléčné a kyseliny 2-oxoglutarové. Sonografické vyšetření dokumentuje hepatomegalii a nefromegalii se zvýšenou echogenitou, v játrech mohou být přítomny adenomy. Histologické vyšetření jater ukáže steatózu a zmnožení glykogenu. Diagnóza spočívá v molekulárním vyšetření genu pro glukóza-6-fosfatázu nebo v histochemickém průzkumu chybějící aktivity glukóza-6-fosfatázy v jaterní biopsii (19). Dietní opatření Cílem dietní léčby je snaha upravit parametry vnitřního prostředí, zajistit podmínky pro růst a vývoj dítěte a spočívá ve frekventním podávání výživy s omezením příjmu živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy. Kalorická potřeba dítěte je hrazena především maltodextriny a škroby, od batolecího věku se dětem po každém jídle podává nevařený kukuřičný škrob

29 v dávce 2 4 g/kg a den. V noci je vhodná kontinuální výživa nasogastrickou sondou tak, aby tvořila 30 % celodenního příjmu kalorií. Při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou v průběhu infekcí je nutné intravenózní podání 10% glukózy. Prognóza v dětském věku je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací (2, 19) Glykogenóza typu Ib (GSD Ib) Je způsobena poruchou transportu glukóza-6-fosfátu. Klinické příznaky jsou podobné jako u GSD Ia, ale častá je aftózní stomatitida v důsledku neutropenie a ulcerózní postižení střevního epitelu. Léčba je obdobná jako u GSD Ia (19) Glykogenóza typu II (GSD II, Pompeho choroba, deficit lyzozomální kyselé maltázy) Pompeho choroba je generalizovaná forma glykogenózy se závažným průběhem a nepříznivou prognózou. Toto onemocnění se vyskytuje u 1: narozených. Projevuje se těžkou hypotonií, kardiomyopatií a zástavou psychomotorického vývoje. Symptomy se objevují v časném kojeneckém věku a choroba rychle progreduje. Svalová slabost, ochablost a makroglossie se mohou vyvinout během několika měsíců. Kardiální projevy zahrnují dechové obtíže a problémy při krmení. Vyšetřením elektronovou mikroskopií se prokáže střádání glykogenu v lyzozomech. Kojenci s Pompeho chorobou umírají obvykle po několika měsících, ale mohou se dožít i 2-3 let. Je připravována intravenózní enzymatická léčba a dosavadní výsledky jsou povzbudivé. Lék se nazývá alglucosidase alfa (Myozyme ). Pacienti s mírnější formou deficitu kyselé maltázy nemají kardiální symptomy. Projevují se progresivní svalovou slabostí (9, 17, 19) Glykogenóza typu III (GSD III, Coriho nebo Forbesova choroba, deficit odvětvujícího enzymu) U glykogenózy typu IIIa jsou postižena játra, kosterní svaly a myokard. U méně častého typu IIIb je pouze jaterní postižení s výraznou hepatomegalií. Projevují se hypoglykemií nalačno, zvýšenou aktivitou transamináz a někdy mírnou laktátovou acidózou. Kardiomyopatie u typu III obvykle není symptomatická, ale někdy vede k obstrukci toku krve a srdečnímu selhání

30 Diagnostika K podezření na GSD III vede nález zvýšeného obsahu glykogenu v erytrocytech, diagnózu je ještě nutné potvrdit enzymaticky a molekulárně. Biopsie jater ukáže vysoký obsah abnormálního glykogenu. Dietní opatření V léčbě se uplatňuje frekventní výživa, vysoko proteinová dieta a eventuálně i noční výživa nasogastrickou sondou. Po každém jídle se podávají škroby, ale ve výživě není nutné omezovat příjem fruktózy a laktózy (3, 9, 19). Glykogenóza typu IV (GSD IV, Andersenova choroba, deficit větvícího enzymu) Obvyklá forma GSD IV se projevuje jako hepatomegalie a cirhóza, často bývají postiženy i svaly. Deficit aktivity větvícího enzymu vede k akumulaci amylopektinu-podobného glykogenu, který vyvolává zánětlivou odpověď. Závažně postižení pacienti, kteří jsou vzácní, mohou mít v kojeneckém věku postižení srdce s dilatací. Děti se po narození jeví jako zdravé. Prvním příznakem je neprospívání. Zpomaluje se růst a mentální vývoj. Transplantace jater řeší postižení jater. Postižení srdce a svalů může být rovněž zmírněno, často ale problémy přetrvávají (3, 9) Glykogenóza typu V (GSD V, McArdlerova choroba, deficit svalové fosforylázy) Jsou způsobeny poruchou aktivity svalové fosforylázy. Dochází ke kumulaci glykogenu ve svalech, který se nemůže štěpit a to má za následek nedostatek energetického substrátu po svalovou kontrakci. Symptomatologie se projevuje zvýšenou únavou při fyzické zátěži. Zajímavé je, že typ V se může projevit až ve stáří. Fyzická zkouška pacientů je normální. Stěžují si na bolestivé svalové křeče po cvičení. Aktivita jaterní fosforylázy je normální, takže se nevyskytuje hypoglykémie. Svalová biopsie ukáže zvýšené koncentrace glykogenu a nedostatek fosforylázy.u pacientů se svalovými formami glykogenóz se doporučuje frekventní výživa, ale dietní opatření většinou nebývají účinná. Pacientům je velmi důležité doporučit jen mírnou fyzickou námahu, protože náročné cvičení může způsobit svalové selhání a vyplavení myoglobinu do moče. Velká množství myoglobinu se mohou v ledvinách srazit a způsobit ledvinové selhání (3, 7, 19, 25)

31 Glykogenóza typu VI (GSD VI, Hersova porucha, deficit jaterní fosforylázy) Deficit jaterní fosforylázy má za následek hromadění glykogenu v játrech a to vede k jejich zvětšení. Absolutní nedostatek tohoto enzymu by byl pravděpodobně neslučitelný se životem, takže pacienti s tímto typem mají ve skutečnosti jen částečný nedostatek enzymu. Někdy se může vyskytnout extrémní zvětšení jater, růstová retardace a mírná hypoglykémie, ale k tomu dochází jen zřídka a pacienti jsou schopni vést normální život. Diagnóza je založená na biopsii jaterního materiálu, kde se zjišťuje obsah glykogenu a aktivita fosforylázy. Mírný klinický nález většinou nevyžaduje léčbu. Při výskytu hypoglykémie a růstové retardace je nasazen dietní režim jako u glykogenóz typu I. a III (3) Glykogenóza typu VII (Taruiho choroba, deficit svalové fosfofruktokinázy) Pacienti s tímto typem GSD mají nedostatečné množství fosfofruktokinázy ve svalové tkáni. Klinické příznaky jsou podobné jako u GSD typu V. Nicméně bolest při cvičení se objevuje již v dětství a symptomy jsou o něco vážnější. Diagnóza se prokáže svalovou biopsií a může se také objevit hemolytická anémie (3) Glykogenóza typu IX (deficit fosforylázy b-kinázy) Je způsobena poruchou aktivity jaterní fosforylázy b-kinázy. Klinické příznaky jsou podobné jako u GSD typu VI. Nejběžnějšími symptomy jsou zvětšená játra, růstové opoždění, mírné zpoždění v motorickém vývoji a zvýšená hladina krevních lipidů. Léčba spočívá ve frekvetní výživě, u části dětí je pro rozvoj hyperlipidémie nutné snížit příjem cholesterolu (3, 19). Prognóza Prognóza je špatná u typu II a IV, u typu IV by byla řešením transplantace jater. U typu V, VI a VII není třeba specifické léčby. U typu I, III a VI se prognóza výrazně zlepšila častým podáváním malých porcí potravy přes den a aplikací roztoku glukózy nasogastrickou sondou v noci. Jiným přístupem je podávání nevařeného škrobu (suspenze ve vodě), který je amylázou ve střevě štěpen pomalu, což umožňuje udržení normoglykémie po několik hodin (25)

32 6.5 Poruchy metabolismu glycerolu Deficit glycerolkinázy vede k hypoglykémii, která může způsobovat neurologické postižení. Může být také zjištěna insuficience nadledvin jako součást tzv. syndromu delece sousedních genů. Některí pacienti s velkou delecí mohou mít také Duchenneovu muskulární dystrofii a deficit ornitinkarbamoyltransferázy (9). 6.6 Poruchy transportu sacharidů Existuje řada přenašečů glukózy a jiných sacharidů, takže klinické projevy se velmi liší v závislosti na tkáňové lokalizaci jednotlivých defektů. Symptomy jsou často gastrointestinální nebo renální, ale mohou zahrnovat i centrální nervový systém (deficit transportu glukózy přes hematoencefalickou bariéru (9). Deficit střevního transportéru SGLT1 (symport s Na + ) vede k těžké malabsorbci glukózy a galaktózy. Deficit GLUT1 vede k hypoglykemické encefalopatii s komplexními neurologickými a behaviorálními projevy. Deficit GLUT2 je spojen s poruchou homeostázy glukózy a malabsorbcí (12)

33 7 Praktická část 7.1 Kazuistika Holčička s galaktosemií, 2,5 roku, 13 kg, 84 cm Vývoj onemocnění Dítě se narodilo předčasně v 39. týdnu těhotenství, porod byl vyvolán. Byla zjištěna růstová retardace plodu. Holčička po narození vážila 2,7 kg a měřila 48 cm. Byla 9 dní v inkubátoru, 3 dny dostávala glukózu do žíly. Byla hypotrofická, hypotonická a apatická (prospala celý den i noc, neotevírala ani oči). Při vyšetření metabolických vad - podezření na galaktosemii. Po 3 týdnech na novorozeneckém oddělení propuštěna domů s žádostí o neurologické vyšetření, vyšetření očí, metabolických poruch, na genetiku, ortopedii. Hypotonie zřejmě souvisela s galaktosemií. Týden po narození zahájena rehabilitace Vojtovou metodou 3x denně, poté 5x denně do 2 let věku (do začátku chůze). V 6ti a 9ti týdnech věku byla hospitalizována v nemocnici z důvodů odběrů krve a sběru moči na vyšetření. Asi ve 3 měsících provedeno genetické vyšetření v ambulanci Ústavu dědičných metabolických poruch v Praze z důvodu podezření na poruchu metabolismu galaktózy na podkladě výsledků předchozích metabolických vyšetření. Bylo zjištěno mírně zvýšené vylučování galaktitolu, aktivita GPUT v erytrocytech byla snížena na dolní hranici heterozygotních hodnot (asi na 25 % vůči kontrole). U otce byla aktivita GPUT v erytrocytech v pásmu hodnot typických pro heterozygotii (snížena asi na 70 % vůči kontrole), u matky aktivita GPUT v erytrocytech odpovídala heterozygotii (snížená asi na 40 % vůči kontrole). Potvrzena diagnoza galaktosemie. Doporučení zavést dietu bez laktózy a galaktózy. Zjištěn strabismus. Ve 4,5 měsících při čtyřdenní hospitalizaci v nemocnici převedena z mateřského mléka na dietu - mléko Pregomin. Sama nesaje, ale po nastříkání do pusy polkne, prospívá. Doporučen vitamin A a D, Pyridoxin (pro obsah laktózy posléze vyřazen), Encephabol, vývojová rehabilitace