HEAD & NECK CANCER N E W S AKTUÁLNÍ POHLED NA LARYNX ZÁCHOVNÉ POSTUPY KONTROVERZE U SKVAMÓZNÍCH KARCINOMŮ HLAVY A KRKU ICHNO 2019 A ASCO str.

Transkript

1 CZECH EDITION H E A D & ISSN N E C K C A N C E R N E W S Č A S O P I S P R O O D B O R N Í K Y V E Z D R A V O T N I C T V Í HEAD & NECK CANCER N ROČNÍK 4 E AKTUÁLNÍ POHLED NA LARYNX ZÁCHOVNÉ POSTUPY 5 str. KONTROVERZE U SKVAMÓZNÍCH KARCINOMŮ HLAVY A KRKU ICHNO 2019 A ASCO 2019 str. 12 ČÍSLO 1 W ČERVEN 2019 S

2

3 OBSAH News Editorial Milan Vošmik... 4 Aktuální pohled na larynx záchovné postupy Miloslav Pála... 5 Využití PET/CT u nádorů hlavy a krku Michaela Jirkovská... 8 Kontroverze u rekurentních a metastatických skvamózních karcinomů hlavy a krku postřehy z konferencí ICHNO 2019 a ASCO 2019 Milan Vošmik Novinky v léčbě nádorů slinných žláz Dagmar Brančíková Akce 22 Tiráž Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Jednatelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Italská 24, Praha 2, Česká republika Tel.: info@wemakemedia.cz / Předseda redakční rady: prof. MUDr. Jan Klozar, CSc. Členové redakční rady: MUDr. Ing. Jakub Cvek, Ph.D., MUDr. Petr Čelakovský, Ph.D., doc. MUDr. Jan Laco, Ph.D., MUDr. Zdeněk Mechl, CSc., as. MUDr. Lubor Mrzena, MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA, MUDr. Markéta Pospíšková, doc. MUDr. Pavel Smilek, Ph.D., prim. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. Odpovědná redaktorka: PhDr. Jana Vytlačilová, j.vytlacilova@wemakemedia.cz Jazykové redaktorky: PhDr. Hana Kaiserová, Bc. Michala Zavadilová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. Vychází 2 x ročně / 4. ročník / ISSN Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E

4 EDITORIAL Vážené kolegyně, vážení kolegové, milí přátelé! v rámci úvodníku nového čísla časopisu News, které se vám dostává do rukou, bych vás rád informoval o některých novinkách a akcích, které organizovala Česká kooperativní skupina pro nádory hlavy a krku, nebo se na nich spolupodílela, a které skupina do budoucna plánuje. Nejdříve se zmíním o 7 th International Congress on Innovative Approaches in Head and Neck Oncology (ICHNO), který se konal března tohoto roku v Barceloně a který tradičně jako mezioborovou konferenci společně pořádají European Head and Neck Society (EHNS), European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) a European Society for Medical Oncology (ESMO). Den před zahájením této konference jsem se jako zástupce naší kooperativní skupiny zúčastnil jednání Rady EHNS. Během tohoto jednání jsem mohl prezentovat činnost naší skupiny a naši spolupráci v rámci České republiky a zejména splupráci s partnerskými skupinami v Rakousku a na Slovensku, se kterými jsme pořádali úspěšnou mezinárodní konferenci loni ve Znojmě. Velice mě potěšilo, že o tuto naši aktivitu projevili zájem zástupci dalších zemí a vedením EHNS byla dokonce přislíbena podpora v rámci celé této organizace. Vlastní konference ICHNO se tradičně zúčastnili přední evropští i světoví odborníci a stejně jako v minulosti dominovaly především diskuze mezioborového přístupu. Některá témata, která byla na konferenci prezentována a diskutována, se stala podnětem k sepsání přehledových článků pro toto číslo. Také v České republice jsme již letos organizovali ve spolupráci s Otorinolaryngologickou klinikou LF UK a FN Plzeň meziobo rové setkání, a to 14. dubna ve Staré sladovně v Plzni. Tohoto interdisciplinárního semináře, byť šlo pouze o jedno odpoledne, se zúčastnila řada onkologů, otorinolaryngologů, maxilofaciálních chirurgů, patologů, rentgenologů a dalších odborníků, kteří se snaží mezioborovou spolupráci rozvíjet a vzájemně diskutovat. Proto také motto tohoto setkání znělo Společně v léčbě nádorů hlavy a krku. Z akcí, které nás v nejbližší době čekají, je nutné zdůraznit Konferenci České kooperativní skupiny pro nádory hlavy MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. a krku, která se uskuteční října 2019 v Táboře. V rámci této konference bychom opět rádi dali prostor všem, kteří mají zajímavá témata k prezentaci a společné diskuzi. Přihlásit se na tuto konferenci je možné prostřednictvím webových stránek Pro mnoho z vás možná bude také velice zajímavá nabídka účasti na Společné konferenci Delta Society, České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku a Austrian Head and Neck Society, která se bude konat v egyptské Káhiře a na které budou mít aktivní účastníci z naší skupiny registraci zdarma. Také na tuto akci je možnost přihlásit se prostřednictvím webových stránek skupiny. Z akcí zahraničních bych vás rád upozornil na European Congress On Head and Neck Oncology (ECHNO) 2020, který proběhne května v Bruselu. Vážené čtenářky a milí čtenáři, věřím společně s ostatními autory, že články v tomto čísle News shledáte zajímavými a pro praxi přínosnými. Protože přicházejí letní měsíce, jež jsou spojeny s dovolenými a odpočinkem, kterého má většina z nás poskrovnu, přeji vám všem, abyste měli možnost si v průběhu léta odpočinout a načerpat nových sil, abychom se na podzim mohli opět setkávat v rámci pracovních i mimopracovních jednání. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové milan.vosmik@fnhk.cz 4

5 REVIEW Aktuální pohled na larynx záchovné postupy Miloslav Pála Ústav radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK, Praha Úvod Larynx je důležitou součástí mechanizmů podílejících se na základních životních funkcích dýchání, polykání, tvorba hlasu. U pacientů s nádory postihujícími larynx je proto naším základním léčebným cílem eliminace nádoru při maximálním zachování těchto funkcí. Nádory laryngu patří mezi méně častá nádorová onemocnění. Jejich incidence je v našich podmínkách přibližně 5/ obyvatel a v posledních letech nijak výrazně nestoupá. Více než 95 % zhoubných nádorů laryngu tvoří spinocelulární karcinom, ve většině případů v asociaci s chronickým nikotinizmem a nadužíváním alkoholu. Časný karcinom laryngu U časných forem onemocnění je naší snahou dosažení kurativního výsledku při minimalizaci časné a pozdní toxicity, což ve většině případů zaručuje unimodalitní postup samostatná radioterapie nebo endoskopický chirurgický výkon. V současné době nemáme k dispozici prospektivní data z jejich přímého porovnání, retrospektivní hodnocení poukazují na vysokou kurabilitu při užití obou léčebných metod. Volba primárního léčebného postupu u časných nádorů laryngu se tak opírá o řadu faktorů, mezi které patří rozsah nádoru, jeho lokalizace a přístupnost, včetně možností jeho vizualizace, vliv přítomnosti nádoru na hlasové a polykací funkce před léčbou, výkonnostní a nutriční stav, komorbidity pacienta a samozřejmě i jeho vlastní preference. Provedené metaanalýzy ukazují na obdobnou účinnost obou metod v dosažení trvalé kompletní remise, zachování laryngeálních funkcí a kvality života u dlouhodobě přežívajících (1, 2). Larynx záchovného efektu je tak dosaženo u většiny pacientů léčených samostatným chirurgickým zákrokem nebo samostatnou radioterapií. V Ústavu radiační onkologie dosahujeme u pacientů s karcinomem glottis klinického stadia I léčených kurativní samostatnou radioterapií trvalé lokoregionální kontroly u 9 z 10 nemocných (3). Lokálně pokročilý karcinom laryngu U lokálně pokročilých forem onemocnění má provedení chirurgické laryngektomie, vynucené větším rozsahem nádoru, výrazný negativní dopad na kvalitu života přežívajících pacientů. Multimodalitní larynx záchovné postupy jsou proto potenciální možností, jak vybrané pacienty před tímto mutilujícím chirurgickým výkonem ochránit. První generace larynx záchovných protokolů prokázala vysoký larynx záchovný potenciál indukční chemoterapie následované samostatnou radioterapií. U pacientů, u kterých došlo k dostatečné odpovědi na indukční chemoterapii režimem PF (cisplatina + 5-fluorouracil) a kteří následně podstoupili samostatnou radioterapii namísto laryngektomie, bylo této orgánové záchovy dosaženo bez negativního dopadu na celkové přežití. První generace reprezentovaná klinickými studiemi III. fáze VALCS a EORTC rovněž ukázala, že šance pacientů na záchranu laryngu klesají s pokročilostí nádoru a nižší jsou především u pacientů s nádory T4, s prorůstáním přes chrupavku štítnou do měkkých tkání krku (4, 5). Druhá generace larynx záchovných postupů zastoupená klinickou studií III. fáze RTOG etablovala jako nejúčinnější orgán záchovné schéma konkomitantní chemoradioterapii s cisplatinou. Studie přímo porovnala tři režimy léčby: 1. prvogenerační schéma, tedy indukční chemoterapii režimem PF následovanou radioterapií u pacientů s dostatečnou odpovědí, 2. konkomitantní chemoradioterapii s cisplatinou, 3. samostatnou radioterapii. Nejvyšší záchovy laryngu bylo dosaženo v rameni s konkomitantní chemoradioterapií, byť za cenu nejvyšší toxicity. Dlouhodobé výsledky neprokázaly statisticky významné rozdíly v celkovém přežití mezi jednotlivými rameny studie. Je ovšem nutné zdůraznit, že většina zařazených pacientů měla nádory méně pokročilé a rozsah onemocnění T4 mělo pouze 20 % pacientů ve studii (6). 5

6 REVIEW Tabulka č. 1: Larynx záchovný potenciál zaznamenaný v randomizovaných klinických studiích Studie Lokalita n Léčba Tříletá záchova laryngu VALCS (4) larynx 332 PF RT 62 % EORTC (5) hypofarynx 202 PF RT 42 % Zdroj: Archiv autora RTOG (6) larynx 547 GORTEC (8) EORTC (9) TREMPLIN (10) larynx hypofarynx larynx hypofarynx larynx hypofarynx PF RT CHRT PF RT TPF RT PF RT Alter. CHRT TPF CHRT TPF RT + cetuximab 71 % 84 % 58 % 70 % 62 % 64 % 86 % (2 r) 82 % (2 r) Weber a kol. hodnotili výsledky 129 pacientů z klinické studie RTOG 91-11, u kterých byla po selhání záchovného protokolu provedena záchranná totální laryngektomie. Perioperativní mortalita byla nízká a četnost komplikací se v jednotlivých ramenech významně nelišila. Autoři zaznamenali vysokou incidenci faryngokutánních píštělí u téměř třetiny pacientů. Přežití po záchranné laryngektomii nebylo zhoršeno provedením iniciálního larynx záchovného protokolu (7). Na základě výsledků klinických studií hodnotících u lokálně pokročilých nádorů hlavy a krku účinnost indukční chemoterapie posílené do tripletu TPF (docetaxel + cisplatina + 5-fluorouracil) o zástupce taxanů se objevila možnost její renezance i ve schématu larynx záchovného protokolu. Klinická studie III. fáze GORTEC randomizovala pacienty s karcinomem laryngu T3-4 a hypofaryngu T2-4 (n = 213) do ramene s indukční chemoterapií režimem PF nebo TPF, která byla v případě dostatečné odpovědi následována radioterapií. Indukční chemoterapie režimem TPF prokázala ve srovnání s dubletem PF vyšší orgán záchovný potenciál (tříletá záchova laryngu 70 vs. 58 %), bez dopadu na celkové přežití zařazených pacientů (tříleté přežití v obou ramenech 60 %) (8). Klinická studie EORTC porovnávala účinnost indukční chemoterapie PF s následnou samostatnou radioterapií do 70 Gy oproti alternující chemoterapii režimem PF (4 série v 1., 4., 7. a 10. týdnu) a radioterapii do 60 Gy aplikované v týdnech mezi cykly chemoterapie (n = 450). Dlouhodobá data neprokázala statisticky významné rozdíly v primárním hodnoceném parametru, kterým bylo přežití s funkčním hrtanem (9). Klinická studie II. fáze TREMPLIN randomizovala pacienty s karcinomem laryngu a hypofaryngu III. a IV. klinického stadia (n = 153), kteří odpověděli na indukční režim TPF, do ramene s konkomitantní chemoradioterapií s cisplatinou a do ramene s konkomitantní bioradioterapií s cetuximabem. V obou ramenech bylo dosaženo vysoké záchovy laryngu (86 a 82 %) bez rozdílů v celkovém přežití. Vyšší počet lokálních selhání ovšem ukazuje na nižší účinnost cetuximabu oproti standardní konkomitantní chemoterapii s cisplatinou (10). Závěr Konkomitantní chemoradioterapie s cisplatinou je dnes nejčastěji užívaným orgán záchovným postupem v léčbě lokálně pokročilého karcinomu laryngu. Její užívání podporují výsledky metaanalýzy MACH, která prokázala nejvyšší přínos chemoterapie u lokoregionálně pokročilého karcinomu hlavy a krku právě v konkomitantním podání s radioterapií (11). Tato metaanalýza ovšem nezahrnovala klinické studie testující přidání taxanů v rámci indukční léčby. Metaanalýza individuálních dat pacientů klinických studií porovnávajících v indukční léčbě režimy TPF a PF zaznamenala významné prodloužení celkového přežití a zlepšení lokoregionání a distanční kontroly v případě tripletu TPF (12). Data, která by podporovala změnu současného standardu ve formě preference indukční chemoterapie, zatím nemáme k dispozici a jsou předmětem dalších klinických studií. 6

7 REVIEW Parametr záchova laryngu, který byl hlavním cílem klinických studií testujících larynx záchovné protokoly léčby, sice podává informace o záchově laryngu jako orgánu, ale nevypovídá nic o dalších faktorech limitujících přežití a kvalitu života pacientů, jakými jsou funkčnost zachráněného hrtanu, regionální nebo distanční selhání, sekundární malignity a toxicita provedené léčby. Proto byly parametry hodnotící přínos larynx záchovných postupů rozšířeny o některé nové ukazatele, které by přesněji vyjádřily jejich skutečný přínos. Jedná se především o přežití bez laryngoezofageální dysfunkce (LEDFS = laryngo-esophageal dysfunction-free survival), tedy počet přežívajících pacientů bez lokální recidivy a bez nutnosti zajištění dýchacích nebo polykacích cest. Volba léčebného postupu závisí na mnoha faktorech, které zahrnují především rozsah a lokalizaci nádoru, výkonnostní a nutriční stav pacienta, jeho preference a schopnost se podrobit důslednému poléčebnému sledování. Efektivita orgán záchovných postupů klesá s rozsahem nádoru a u extenzivně se chovajících nádorů T3 a nádorů T4 by proto měl být takový postup přísně zvažován. Vzhledem k multidisciplinárnímu charakteru léčby pokročilých nádorů této lokalizace by měl být optimální léčebný postup navržen odborným multidisciplinárním týmem a spoluúčast pacienta v takovém rozhodovacím procesu by měla být samozřejmostí. MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK, Praha miloslav.pala@bulovka.cz Literatura 1. HIGGINS KM, SHAH MD, OGAICK MJ, et al. Treatment of early-stage glottic cancer: meta-analysis comparison of laser excision versus radiotherapy. J Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 38(6): p FENG Y, WANG B, WEN S, et al. Laser surgery versus radiotherapy for T1 T2N0 glottic cancer: a meta-analysis. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2011; 73(6): p PÁLA M, VESELÁ L, NOVÁKOVÁ P, et al. Kurativní radioterapie časného karcinomu laryngu. 15. konference Společnosti radiační onkologie, biologie a fyziky. Hradec Králové června Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991; 324: p LEFEBVRE JL, ANDRY G, CHEVALIER D, et al. Laryngeal preservation with induction chemotherapy for hypopharyngeal squamous cell carcinoma: 10-year results of EORTC trial Ann Oncol 2012; 23(10): p FORASTIERE AA, ZHANG Q, WEBER RS, et al. Long-term results of RTOG 91 11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol 2013; 31(7): p WEBER RS, BERKEY BA, FORASTIERE A, et al. Outcome of salvage total laryngectomy following organ preservation therapy: the Radiation Therapy Oncology Group trial Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003 Jan; 129(1): p JANORAY G, POINTREAU Y, GARAUD P, et al. Long-term results of a multicenter randomized phase III trial of induction chemotherapy with cisplatin, 5-fluorouracil, +/-docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst 2016; 108(4) LEFEBVRE JL, ROLLAND F, TESSELAAR M, et al. Phase 3 randomized trial on larynx preservation comparing sequential vs alternating chemotherapy and radiotherapy. J Natl Cancer Inst 2009; 101(3): p LEFEBVRE JL, POINTREAU Y, ROLLAND F, et al. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation: the TREMPLIN randomized phase II study. J Clin Oncol 2013; 31: p PIGNON JP, LE MAITRE A, MAILLARD E, BOURHIS J. Group M-NC. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009; 92(1): p BLANCHARD P, BOURHIS J, LACAS B, et al. Taxane-cisplatin-fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer group. J Clin Oncol 2013; 31(23): p

8 DIAGNOSTIKA Využití PET/CT u nádorů hlavy a krku Michaela Jirkovská Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Úvod Dlaždicobuněčné karcinomy jsou nejčastější variantou zhoubných nádorů hlavy a krku (head and neck squamous cell carcinoma HNSCC), kterých je nově celosvětově diagnostikováno více než ročně (1). Jejich management je multidisciplinární. Lokalita primárního nádoru a rozsah onemocnění patří mezi nejdůležitější faktory ovlivňující léčebnou strategii, ale i prognózu pacienta. Staging onemocnění se primárně odvíjí od klinického vyšetření a zobrazovacích metod. Ty hrají důležitou úlohu nejen v diagnostice, ale mají význam i v léčebném algoritmu a při sledování pacientů. Kromě počítačové tomografie (CT) a magnetické rezonance (MR) se stále více využívají hybridní zobrazovací metody kombinace pozitronové emisní tomografie (PET) s CT či MR (PET/CT a PET/MR). Tyto metody zohledňují nejen anatomické poměry, ale i metabolickou aktivitu tkání. V oblasti hlavy a krku je nejčastěji používána PET s aplikací fluorodeoxyglukózy značené 18 F (FDG-PET). Cílem tohoto přehledu je sumarizovat možnosti využití FDG-PET/CT v managementu pacientů s HNSCC. Využití PET v diagnostice a stagingu Primární tumor FDG-PET dokáže velmi přesně detekovat primární tumor, i když je limitována přesností v prostorovém rozlišení (2, 3). Informace o přesném rozsahu onemocnění a vztahu k okolním tkáním jsou z tohoto důvodu komplementárně doplňovány CT či MR s použitím kontrastních látek. Falešně negativní výsledky se mohou vyskytnout u příliš malých či superficiálních nádorů, naopak falešně pozitivní nález se může vyskytovat v oblastech s fyziologickým vychytáváním, jako je oblast Waldeyerova okruhu, či v místech zánětu. FDG-PET/CT vykazuje vysokou senzitivitu i v případě zubních artefaktů a u šíření nádorů do čelisti. Lymfatické uzliny Postižení lymfatických uzlin je jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů u nádorů hlavy a krku. FDG-PET vykazuje ve stagingu metastatických lymfatických uzlin 82% sensitivitu a 86% specificitu, a zlepšuje tak výsledky o 5 10 % oproti konvenčním zobrazovacím metodám (4, 5). Nespornou výhodou PET je zachycení metabolické aktivity v lymfatických uzlinách, které nejsou zvětšené či morfologicky suspektní (obrázek č. 1). Vzdálená diseminace Přestože incidence metastatického postižení se u HNSCC pohybuje kolem 2 18 %, jedná se o velmi důležitý prognostický faktor (6). Nejčastější lokalitou vzdálené diseminace jsou plíce, játra a kosti (7). Rizikovými faktory pro výskyt metastatického onemocnění je větší počet postižených lymfatických uzlin, bilaterální uzlinové postižení, lymfatické uzliny větší než 6 cm a lokální recidiva. Mezi další parametry patří maximální hodnoty SUV (standardized uptake value SUV max ), metabolický objem nádorové tkáně (metabolic tumor volume MTV) a celková úroveň glykolýzy v nádoru (total lesion glycolysis TLG). Senzitivita a specificita FDG-PET v době primární diagnózy se pohybuje kolem 92 %, resp. 93 %, v případě rekurentního onemocnění 92 %, resp. 95 % (8, 9, 10). Pacienti s HNSCC mají navíc vyšší prevalenci synchronních a metachronních nádorů, které mohou být pomocí FDG-PET odhaleny. Neznámý primární tumor FDG-PET/CT je indikováno i při pátrání po neznámém primárním tumoru u maligní krční lymfadenopatie s úspěšností udávanou obecně 5 75 %. Metaanalýza zahrnující sedm studií s celkově 246 pacienty (11) prokázala 97% senzitivitu v detekci primárních tumorů, naopak specificita byla pouze 68 %. Stejně jako u diagnostiky primárních nádorů může PET přinášet falešně negativní výsledky u malých či superficiálních tumorů nebo v místech fyziologického vychytávání, zvláště pak v orofaryngeální oblasti. 8

9 DIAGNOSTIKA Obrázek č. 1: FDG-PET/CT karcinom orofaryngu T4N2M0 (TNM, 8. vydání) Zdroj: Archiv autorky Obrázek č. 2: Karcinom nosohltanu T2N1M0 (TNM, 8. vydání) konturace primárního tumoru (GTV) Zdroj: Archiv autorky Využití PET při plánování Využití FDG-PET/CT pro přesnou definici nádorových objemů se v současnosti stalo standardem moderní radioterapie (12, 13, 14). FDG-PET je ideálně prováděno u pacienta v ozařovací poloze s adekvátními fixačními pomůckami. Fúze s plánovacím CT umožňuje velmi přesné zakreslení primárního tumoru a případných metastatických lymfatických uzlin (gross tumor volume GTV). Spolu s moderními ozařovacími technikami a verifikačními systémy vede implementace FDG-PET k cílenému ozáření nádoru při maximálním šetření zdravých tkání (obrázek č. 2) Využití PET při sledování FDG-PET/CT se uplatňuje v hodnocení léčebné odpovědi lokálně pokročilých HNSCC. Léčba těchto nádorů je vždy multimodální. Pacienti podstupují radikální operační výkon s následnou radioterapií či chemoradioterapií (CHRT) nebo primární CHRT. FDG-PET/CT dokáže lépe oproti konvenčním metodám odlišit poléčebné změny od perzistujícího onemocnění, ale i posoudit metabolickou aktivitu jako marker nádorové viability. V metaanalýze 51 studií s pacienty byla prokázána senzitivita, specificita, pozitivní prediktivní hodnota (positive predictive value PPV) a negativní predik- 9

10 DIAGNOSTIKA tivní hodnota (negative predictive value NPV) FDG-PET pro záchyt reziduálního tumoru 94 %, 82 %, 75 %, resp. 95 % (15). Vysoká NPV při negativní PET znamená absenci viabilní neoplazie, zatímco relativně nízká PPV poukazuje na falešně pozitivní výsledky v poléčebném terénu. Důležité je správné načasování FDG-PET. Bylo prokázáno, že provedení FDG-PET po 12 týdnech po ukončení terapie vykazuje větší senzitivitu než vyšetření provedené dříve (80 vs. 73 %), (15). V dalším sledování se ale PET nedoporučuje k rutinnímu využití. Měla by být indikována pouze v případě symptomatologie, podezření na recidivu či generalizaci nebo u nádorů špatně dostupných klinickému vyšetření. FDG-PET/CT se začíná uplatňovat i v managementu lokálně pokročilého uzlinového postižení u HNSCC, který byl dosud velmi variabilní. V retrospektivních studiích bylo prokázáno, že až 40 % pacientů, kteří podstoupili záchrannou krční disekci, mělo histopatologicky potvrzenou perzistenci nádorového onemocnění. Provedení blokové krční disekce ovlivňovalo v těchto případech i celkové přežití (16). Na druhé straně s narůstající precizností zobrazovacích metod bylo prokázáno, že méně než 10 % pacientů, kteří dosáhnou celkové remise po CHRT dle zobrazovacích metod, má prokázanou recidivu (17). Implementace FDG-PET/CT do léčebného algoritmu umožnila nejen morfologické, ale i funkční zobrazení nádoru. Vynechání blokové disekce u lokálně pokročilého HNSCC po primární CHRT u PET/CT negativních pacientů potvrdila metaanalýza studií (16, 18). Definitivní potvrzení tohoto konceptu pro klinickou praxi prokázala studie Mehanny a kol. (19). V prospektivní, randomizované studii autoři hodnotili dostatečnost sledování pomocí FDG-PET/CT v léčbě lokálně pokročilého HNSCC. Do studie bylo zařazeno v letech 2007 až 2012 celkem 564 pacientů s HNSCC a metastatickým uzlinovým postižením N2 nebo N3 (TNM, 7. vydání) dle klinického vyšetření nebo radiodiagnostických metod (CT, MR). Do ramene s plánovanou krční disekcí bylo randomizováno 282 pacientů a 282 pacientů bylo sledováno pomocí PET. Onemocnění N2a mělo 17 % pacientů a N2b 61 %. Orofaryngeální karcinom mělo 84 % a 75 % mělo p16 pozitivní karcinom. Střední doba sledování byla 36 měsíců. V rameni s plánovanou krční disekcí podstoupilo plánovanou operaci 221 pacientů, v rameni s PET/CT bylo k operaci zařazeno pouze 54 pacientů s PET pozitivním nebo nejasným nálezem. Sledování pomocí PET znamenalo signifikantní snížení plánovaných krčních disekcí v této skupině (54 vs. 221), procento chirurgických komplikací bylo v obou skupinách srovnatelné (42 vs. 38 %). Dvouleté celkové přežití bylo 84,9 % (95% CI, 80,7 89,1) ve skupině sledované PET a 81,5 % ve skupině s plánovanou disekcí (95% CI, 76,9 86,3). Riziko úmrtí bylo mírně sníženo ve skupině pacientů sledovaných PET (horní hranice 95 % CI pro HR < 1,50; p = 0,004). Kvalita života hodnocená tradičním dotazníkovým systémem byla v obou ramenech srovnatelná, finanční náročnost byla vyšší v rameni s plánovanou disekcí. Na základě této studie autoři podporují využití PET/CT ve sledování pacientů s lokálně pokročilým HNSCC. Záchranná bloková disekce by měla být provedena u PET akumulujících nálezů nebo u nejasných nálezů (neakumulující perzistující nález či nejasně akumulující lymfatické uzliny). Zároveň ale připouštějí možnost odložené disekce u pacientů s HPV pozitivními tumory s nejasnou akumulací. Vzhledem k malému procentu zastoupení N3 uzlinového postižení ve studii by její závěry měly být implementovány u těchto pacientů s opatrností. Závěry Mehannovy studie byly potvrzeny na letošním 7. kongresu ICHNO. Zhou a kol. (20, 21) hodnotili v retrospektivní studii uvedení PET-Neck protokolu do reálné praxe. V letech bylo léčeno primární chemoradioterapií 187 pacientů s lokálně pokročilým HNSCC. Orofaryngeální karcinom mělo diagnostikováno 80 % z nich, 80 % karcinomů bylo HPV pozitivních, 85 % pacientů mělo metastatické postižení lymfatických uzlin N2-3 rozsahu. Za 12 týdnů po ukončení terapie bylo indikováno FDG-PET/CT vyšetření. Střední doba sledování byla 37 měsíců. Dvouleté přežití bylo 83 %, přičemž 59 % pacientů dosáhlo kompletní remise (CR) a 18 % pacientů inkompletní remise. U 42 pacientů (23 %) byl nález na PET nejasný, ale pouze 4 z nich podstoupili záchrannou disekci s pozitivním nálezem. Celkové přežití ale bylo zcela srovnatelné u skupiny s CR a nejasným nálezem na PET. U HPV pozitivních pacientů byla v této studii prokázána vysoká NPV (92,9 %) a naopak velmi nízká PPV (30 %) PET/CT pro reziduální postižení lymfatických uzlin. Vzhledem k tomu, že HPV pozitivní nádory reagují na léčbu pomaleji, může být i u nejasných nálezů na PET disekce odložena. Závěr FDG-PET/CT je velmi důležitá zobrazovací metoda v managementu pacientů s HNSCC. Uplatňuje se nejen v diagnostice a stagingu lokálně pokročilých HNSCC, ale i v detekci nádorů neznámého primárního origa. Během léčby se využívá pro zpřesnění definice nádorového objemu při 10

11 DIAGNOSTIKA plánování radioterapie. Dvanáct týdnů po léčbě jej můžeme využít k hodnocení léčebné odpovědi a v případě negativního PET nálezu se vyhnout plánované krční disekci. PET/CT indikujeme i v případě suspekce na rekurenci v rámci follow-up. MUDr. Michaela Jirkovská Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha michaela.jirkovska@fnmotol.cz Literatura 1. FITZMAURICE C, ALLEN C, BARBER RM, et al. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups,1990 to JAMA Oncol 2017; 3: p HANNAH A, SCOTT AM, TOCHON-DANGUY H, et al. Evaluation of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography with histopathologic correlation in the initial staging of head and neck cancer. Ann Surg 2002; 236(2): p NABILI V, ZAIA B, BLACKWELL KE, et al. Positron emission tomography: poor sensitivity for occult tonsillar cancer. Am J Otolaryngol 2007; 28: p SCHWARTZ DL, FORD E, RAJENDRAN J, et al. FDG-PET/CT imaging for preradiotherapy staging of head-and-neck squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: p ROH JL, YEO NK, KIM JS, et al. Utility of 2-[18F] fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography and positron emission tomography/computed tomography imaging in the preoperative staging of head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2007; 43: p DE BREE R, DEURLOO EE, SNOW GB, LEEMANS CR. Screening for distant metastases in patients with head and neck cancer. Laryngoscope 2000; 110: p MANCA G, VANZI E, RUBELLO D, et al. (18)F-FDG PET/CT quantification in head and neck squamous cell cancer: principles, technical issues and clinical applications. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 43: p KRABBE CA, PRUIM J, VAN DER LAAN BF, et al. FDG-PET and detection of distant metastases and simultaneous tumors in head and neck squamous cell carcinoma: a comparison with chest radiography and chest CT. Oral Oncol 2009; 45: p XU GZ, GUAN DJ, HE ZY. (18)FDG-PET/CT for detecting distant metastases and second primary cancers in patients with head and neck cancer: a meta-analysis. Oral Oncol 2011; 47: p GAO S, LI S, YANG X, TANG Q. 18FDG PET-CT for distant metastases in patients with recurrent head and neck cancer after definitive treatment: a meta-analysis. Oral Oncol 2014; 50: p ZHU L, WANG N. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography as a diagnostic tool in patients with cervical nodal metastases of unknown primary site: a meta-analysis. Surg Oncol 2013; 22: p BERTHON B, EVANS M, MARSHALL C, et al. Head and neck target delineation using a novel PET automatic segmentation algorithm. Radiother Oncol 2017; 122: p VINOD SK, MIN M, JAMESON MG, HOLLOWAY LC. A review of interventions to reduce inter-observer variability in volume delineation in radiation oncology. J Med Imaging Radiat Oncol 2016; 60: p RASMUSSEN JH, VOGELIUS IR, AZNAR MC, et al. Spatio-temporal stability of pre-treatment 18F-fluorodeoxyglucose uptake in head and neck squamous cell carcinomas sufficient for dose painting. Acta Oncol 2015; 54: p GUPTA T, MASTER Z, KANNAN S, et al. Diagnostic performance of post-treatment FDG PET or FDG PET/CT imaging in head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38: p STENSON KM, HARAF DJ, PELZER H, et al. The role of cervical lymphadenectomy after aggressive concomitant chemoradiotherapy: the feasibility of selective neck dissection. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 126: p LIAUW SL, MANCUSO AA, AMDUR RJ, et al. Postradiotherapy neck dissection for lymph node-positive head and neck cancer: the use of computed tomography to manage the neck. J Clin Oncol 2006; 24: p ISLES MG, MCCONKEY C, MEHANNA HM. A systematic review and meta-analysis of the role of positron emission tomography in the follow up of head and neck squamous cell carcinoma following radiotherapy or chemoradiotherapy. Clin Otolaryngol 2008; 33: p MEHANNA H, WONG WL, MCCONKEY CC, et al. PET-CT surveillance versus nech dissection in advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2016; 374: p ZHOU S et al. Real life application of the PET-Neck protocol for post radiotherapy surveillance in advanced HNSCC, ICHNO RULACH R et al. 12 week PET-CTs have a low PPV for nodal residual disease in HPV positive oropharygeal cancers, ICHNO

12 POST ICHNO A ASCO Kontroverze u rekurentních a metastatických skvamózních karcinomů hlavy a krku Postřehy z konferencí ICHNO 2019 a ASCO 2019 Milan Vošmik Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové Souhrn U rekurentních a metastatických skvamózních karcinomů hlavy a krku je nutné stále zvažovat léčbu lokální chirurgickou nebo radiační, jejíž léčebný záměr může být stále kurativní. V případě nemožnosti lokální léčby je zvažována systémová terapie s paliativním záměrem. Pro kombinaci chemoterapie a biologické léčby, případně pro imunologickou léčbu, máme v poslední době data ve smyslu prodlužování celkového přežití. Pro pacienty, pro které není lokální ani systémová terapie vhodná, je základem přístup symptomatický. Klíčová slova: rekurentní a metastatický karcinom, skvamózní karcinom hlavy a krku, chirurgický výkon, radioterapie, systémová léčba Vycházíme-li ze základního rozdělení skvamózních nádorů hlavy a krku na stadia časná (obecně T1-T2 N0M0), stadia lokálně a regionálně pokročilá (obecně T3-T4 nebo TXN + M0) a metastatická (TXNX M1), pak se následující text týká vlastně všech těchto kategorií. Už proto, že nezanedbatelná část časných, a zejména lokálně a regionálně pokročilých, stadií relabuje lokálně či regionálně, anebo vzdáleně, přičemž pravděpodobnost tohoto relapsu se mění v závislosti na lokalitě primárního nádoru, rozsahu onemocnění, použité léčbě či dalších rizikových faktorech, plynoucích z vlastností onemocnění. Přestože nemáme k dispozici aktuální přesná čísla o počtu rekurentních a metastatických skvamózních karcinomů hlavy a krku (RM SCCHN), předpokládáme, že v rámci České republiky hovoříme o řádu stovek pacientů ročně. U velké části těchto pacientů je samozřejmě a logicky zvažována a aplikována lokální léčba, ať již chirurgický přístup nebo radioterapie, protože tyto modality mají přes obecně špatnou celkovou prognózu stále možný kurativní potenciál. Chirurgická léčba bývá zvažována jako první, nicméně mezi rizika chirurgického přístupu u RM SCCHN patří riziko mutilace a zhoršení kvality života, zvláště u rozsáhlejších lokálních recidiv, riziko neradikálního výkonu, pokud není u předoperační obrazové dokumentace např. jasný skutečný rozsah recidivy a prorůstání do okolních struktur, a vyšší riziko pooperačních komplikací, a to zejména u pacientů po předchozí onkologické léčbě ve smyslu radioterapie či chemoradioterapie. Prospektivní studie Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami uvádí závažné komplikace po záchranném operačním výkonu až 29 % u rekurentních stadií III a IV. Metanalýza 32 publikovaných studií ve stejném článku hovoří o riziku závažných poléčebných komplikací 27 % (1). Navíc riziko další recidivy stále trvá. Studie MD Anderson CC u rekurentních karcinomů orofaryngu uvádí na jednu stranu nejlepší přežití po chirurgickém výkonu (tříleté celkové přežití 49 %), ovšem současně upozorňuje, že u dvou třetin pacientů se přesto objevila po operaci další recidiva (2). Chirurgický výkon je nutné zvažovat i u solitárního metastatického, případně oligometastatického onemocnění. Radioterapie je u RM SCCHN zvažována v dříve neozařovaném terénu, a to zejména pokud pacient není vhodný k operačnímu řešení, nebo pokud by operace způsobila mutilace a zhoršení kvality života pacienta. Pokud již pacient byl dříve ozařován, hovoříme o reiradiaci, která má svá vlastní doporučení indikací. O reiradiacích byla publikována řada původních prací. Jejich nevýhodou je poměrná nesourodost a relativně malé počty pacientů v jednotlivých studiích. Řada studií z poslední doby využívá moderní technologické 12

13 POST ICHNO A ASCO postupy, jakými jsou radioterapie s modulovanou intenzitou, radioterapie řízená obrazem, stereotaktická radioterapie, brachyterapie, protonová léčba atd. Také pokud se týká frakcio načních režimů či kombinace se systémovou terapií, jsou jednotlivé studie velmi nesourodé. Proto se rozptyl dvouletého přežití pohybuje od 8 do 80 % (3 11). V současné době nemáme k dispozici výsledky randomizované studie fáze III, neboť dvě studie, jejichž cílem bylo zhodnocení přínosu reiradiace v této indikaci (RTOG 04-21, GORTEC 98-03), byly ukončeny předčasně. Studie fáze II (RTOG a RTOG 99-11) popisovaly dvouleté celkové přežití 15 %, resp. 26 %, ovšem s vysokým počtem komplikací, a to až 85 % stupňů 3 5 ve druhé zmíněné studii, která kombinovala RT v neobvyklém režimu (ozařování dvakrát denně pouze 1., 3., 5. a 7. týden do celkové dávky 60 Gy ve 40 frakcích) s konkomitantní cisplatinou a paklitaxelem (12, 13). Chen, Phillips a Lee formulovali pro reiradiace RM SCCHN následující doporučení (14): Při indikaci reiradiace je nutné pečlivě zvažovat: biologický a funkční stav pacienta a věk; lokalitu primárního nádoru (lepší prognóza je např. u nádorů nosohltanu); interval od primární radioterapie (delší interval je spojen s nižším rizikem závažných komplikací a vyšší pravděpodobností lokální kontroly, většina studií indikovala reiradiaci minimálně 6 měsíců po předchozí radioterapii); dozimetrická rizika, tj. dávku a její rozložení při předchozí a aktuálně zvažované radioterapii (zejména je nutné odhadnout rizika pro míchu, optické struktury, karotidy, mozek, mandibulu a další rizikové struktury). Z hlediska provedení reiradiace je doporučeno: používat moderní techniky radioterapie (IMRT, IGRT, stereotaktickou radioterapii, brachyterapii etc.); aplikovat kurativní dávky 60 Gy; používat normofrakcionační nebo hyperfrakcionační režimy; neindikovat plánovaná přerušení léčby (split-course). Podobně jako bylo zmíněno u chirurgie, je nutné u solitárního metastatického a oligometastatického onemocnění zvažovat možnosti stereotaktické radioterapie, které mohou nabídnout dlouhodobě lepší léčebné výsledky než samotná systémová terapie. Tabulka č. 1: Faktory, které aktuálně ovlivňují výběr léčby RM SCCHN Faktory, které aktuálně ovlivňují výběr léčby RM SCCHN typ relapsu (lokální, regionální, vzdálený) místo relapsu počet ložisek (lokální/regionální relaps, počet vzdálených metastáz) velikost a rozsah relapsu předchozí léčba (operace, radioterapie, chemoterapie) operabilita celkový biologický stav a věk preference pacienta Zdroj: Archiv autora Faktory, které posuzujeme před aplikací jakékoliv léčby RM SCCHN, jsou uvedeny v tabulce č. 1. Pokud na základě zhodnocení všech faktorů a parametrů usoudíme, že pacient není vhodný k lokálním metodám léčby s kurativním záměrem, zvažujeme systémovou protinádorovou terapii, jejíž význam je ale samozřejmě paliativní. Historickým standardem byla samostatná chemoterapie ať již v monoterapii (cisplatina, methotrexát), nebo v kombinaci (nejčastěji cisplatina + 5-fuorouracil). Přínos chemoterapie je obecně stále kontroverzní a dodnes není jasné, zda samotná chemoterapie proti symptomatické léčbě vůbec statisticky zlepšuje celkové přežití pacientů. Nejužívanější režim cisplatina + 5-fluorouracil je historicky preferován pouze na základě lepší celkové odpovědi proti jiným režimům či kombinacím (15, 16). První velkou randomizovanou studií fáze III, která vůbec prokázala jakýkoliv statisticky významný přínos v prodloužení celkového přežití u pacientů s RM SCCHN, byla studie EXTREME, která porovnávala přidání cetuximabu k 6 cyklům chemoterapie cisplatina + 5-fluorouracil nebo karboplatina + 5 fluorouracil, a to současně a následně ve formě udržovací léčby, proti chemoterapii samotné (17). Přidání cetuximabu prodloužilo medián přežití bez známek progrese z 3,3 na 5,6 měsíce (HR 0,54; 95% CI 0,43 0,67; p < 0,001) a celkové přežití z 7,4 na 10,1 měsíce (HR 0,80; 95% CI 0,64 0,99; p = 0,04). Z nežádoucích účinků byla nepřekvapivě léčba cetuximabem spojena s vyšším rizikem infuzních a kožních reakcí, v rameni s cetuximabem bylo také zaznamenáno více septických stavů, což ovšem mohlo být spojeno 13

14 POST ICHNO A ASCO Tabulka č. 2: Vysvětlení zkratek CPS a TPS CPS TPS Combined Positive Score Tumor Positive Score Zdroj: Archiv autora imunohistochemický průkaz PD-L1 na nádorových i imunitních buňkách, číselný údaj odpovídá % imunohistochemický průkaz PD-L1 pouze na nádorových buňkách, číselný údaj odpovídá % s chybou malých čísel (9 vs. 1 případ, resp. 4 % vs. < 1 %, p = 0,02). Tím se stala celosvětově kombinace cetuximabu, platinového derivátu a 5-fluorouracilu standardem 1. linie léčby RM SCCHN. V České republice je ovšem cetuximab hrazen pouze u pacientů, u kterých primární nádor vycházel z dutiny ústní, kde subanalýza studie prokázala největší přínos. U ostatních pacientů je možné v České republice podání cetuximabu v této indikaci pouze na základě předchozího schválení revizním lékařem příslušné zdravotní pojišťovny. Zajímavou a efektivní alternativou režimu EXTREME se letos stává kombinace TPEx. Na ASCO 2019 byly prezentovány výsledky studie TPExtreme, která randomizovala 539 pacientů do standardního ramene cisplatina + 5-fluorouracil (6 cyklů) + cetuximab proti experimentálnímu rameni s režimem docetaxel + cisplatina (4 cykly, povinně podpora G-CSF) + cetuximab (18). Medián celkového přežití nebyl statisticky významně prodloužen (13,4 proti 14,5 měsíce; HR 0,87; 95% CI 0,71 1,05, p = 0,15). Statisticky neočekávaný byl medián celkového přežití ve standardním rameni, kdy hodnota 13,4 měsíce byla vyšší než 10,1 měsíce ve studii EXTREME. Důvodem mohl být fakt, že ve studii TPExtreme ovšem nebyla primárně jako alternativa plánována karboplatina místo cisplatiny, záměna byla možná až v případě toxicity. Režim TPEx byl spojen s nižší toxicitou toxicita stupně 4 byla 50 % proti 34 %. Dodržení léčebného protokolu bylo také vyšší v rameni TPEx. Praktickou výhodou tohoto režimu je snížení počtu cyklů chemoterapie z 6 na 4 a výměna 96hodinové kontinuální infuze 5-fluorouracilu za docetaxel, byť s nutností podání G-CSF. Ve 2. linii po selhání platinové derivátu se v současné době celosvětově začíná používat anti-pd-1 terapie, a to na základě výsledků randomizovaných studií fáze III, studie Check- Mate 141 s nivolumabem a studie Keynote 040 s pembrolizumabem. Obě studie prokázaly benefit anti-pd-1 protilátek proti léčbě vybrané zkoušejícím (docetaxel v monoterapii, methotrexát v monoterapii nebo cetuximab v monoterapii). Ve studii CheckMate 141 bylo v celkové populaci v rameni s nivolumabem jednoleté celkové přežití 36 % proti 17 % v experimentálním rameni (HR 0,70; 95% CI 0,51 0,96) (19), dvouleté celkové přežití 17 % proti 6 % v experimentálním rameni (HR 0,68; 95% CI 0,54 0,86) (20). Studie Keynote 040 v rameni s pembrolizumabem přinesla jednoleté celkové přežití 37 % proti 27 % (HR 0,80; 95% CI 0,65 0,98, p = 0,016) ve standardním rameni pro celkovou populaci. Ve studii Keynote byl jednoznačný trend vyšší efektivity imunoterapie při PD-L1 pozitivitě. Pro nádory s CPS 1 (Combined Positive Score vysvětlení viz tabulka č. 2) je jednoleté celkové přežití 40 % proti 26 % (HR 0,74; 95% CI 0,58 0,93, p = 0,005) a pro TPS 50 (Tumor Positive Score vysvětlení viz tabulka č. 2) je jednoleté celkové přežití dokonce 47 % proti 25 % (HR 0,53; 95% CI 0,35 0,81, p = 0,001) (21). Na základě výsledků těchto studií je možné podávat pembrolizumab i nivolumab ve 2. linii po selhání platinového derivátu RM SCCHN také v Evropě. European Medicines Agency (EMA) schválila nivolumab v této indikaci bez požadavku na průkaz PD-L1 pozitivity, pembrolizumab pak pro TPS 50. K datu odeslání tohoto článku ovšem nebyla v České republice pro uvedené léky stanovena úhrada, proto je nutné při jejich indikaci mít schválenou úhradu revizním lékařem zdravotní pojišťovny. Na konferenci ESMO 2018 byly předneseny předběžné a na konferenci ASCO 2019 definitivní výsledky studie Keynote 048, která porovnává přínos anti-pd-1 imunoterapie v 1. linii RM SCCHN (22, 23). Tato studie randomizovala téměř 900 pacientů do tří ramen: monoterapie pembrolizumabem, kombinace pembrolizumabu s chemoterapií (cisplatina nebo karboplatina + 5-fluorouracil) a standardní režim cetuximab + cisplatina nebo karboplatina + 5-fluorouracil (režim EXTREME). Podle definitivních výsledků pembrolizumab v monoterapii proti standardnímu rameni má statisticky signifikantní přínos pro pacienty s nádory CPS 1, u kterých medián, dvou- a tříleté celkové přežití byly 12,3 proti 10,3 měsíce, 29 proti 17 %, a 22 proti 8 %, resp. (HR 0,74; 95% CI 0,61 0,90) a CPS 20, kde vyšly medián, dvou- a tříleté celkové přežití dokonce 14,8 proti 10,7 měsíce, 35 proti 19 % a 29 proti 9 %, resp. (HR 0,58; 95% CI 0,44 0,78). Kombinovaná léčba pembrolizumabem + chemoterapií byla efektivnější v celkové populaci, přičemž medián, dvou- a tříleté celkové přežití byly 13,0 proti 10,7 měsíce, 29 proti 19 % a 23 proti 10 %, resp. (HR 0,72; 95% CI 0,76 0,89), u nádorů s CPS 1, kde tyto hodnoty byly 13,6 proti 10,4 měsíce, 31 proti 17 % a 26 proti 6,5 %, resp. (HR 0,65; 95% CI 0,53 0,80) a zejména u nádorů 14

15 POST ICHNO A ASCO s CPS 20 s hodnotami celkového přežití 14,7 vs. 11 měsíců, 35 proti 19 % a 33 proti 8 %, resp. (HR 0,72; 95% CI 0,76 0,89). Závažná toxicita (stupně 3 5) byla celkově hodnocena jako srovnatelná pro ramena pembrolizumab + chemoterapie a pembrolizumab + chemoterapie (83 % a 85 %, resp.), nižší byla v rameni s pembrolizumabem samotným (55 %). Na základě těchto definitivních výsledků studie Keynote 048 lze jistě očekávat, že anti-pd-1 terapie bude v dohledné době schválena EMA pro 1. linii léčby RM SCCHN. V rámci diskuzí na 7 th International Congress on Innovative Approaches in Head and Neck Oncology (ICHNO), který se konal letos v březnu v Barceloně, se v této souvislosti rozběhly diskuze o možných sekvencích jednotlivých účinných kombinací. Zatímco v rámci mezinárodních doporučení byla dosud situace poměrně jasná, byť v České republice léčiva z kategorie cílené léčby či imunoterapie, až na výjimku cetuximabu pro nádory dutiny ústní, hrazena nejsou, po zveřejnění výsledků studie Keynote 048 se stává situace mnohem komplikovanější. O tom, kdy a zda bude nyní lépe indikovat kombinaci anti- -PD-1 s chemoterapií a kdy bychom měli preferovat imunoterapii samotnou, již v současné době běží odborné diskuze. Lze předpokládat, že svou roli budou hrát i celkový stav pacienta a věk. Další otázkou bude, jak vysoká PD-L1 pozitivita bude brána jako dostačující pro indikaci pembrolizumabu (CPS 1 nebo CPS 20), neboť předpokládáme, že podobně jako v případě pembrolizumabu ve 2. linii na základě Keynote 048 nebude indikace anti-pd-1 terapie schválena pro všechny nemocné, ale jen pro nemocné s nádory PD-L1 pozitivními. U takto vyselektované podskupiny pak bude další kontroverzí výběr nejvhodnějšího schématu pro 2. linii. Pokud bude pacient s RM SCCHN léčen v 1. linii pembrolizumabem v monoterapii, bude se v případě neúčinnosti imunoterapie nabízet stávající standard pro 1. linii, tj. kombinace cetuximab + cisplatina + 5-fluorouracil. Z hlediska stanovení úhrady pro nádory dutiny ústní by v současné době neměl být problém, pro ostatní lokality ovšem bude platit stejná situace jako v současné době pro cetuximab v 1. linii, tedy možnost jeho podání pouze na základě schválení revizního lékaře zdravotní pojišťovny. Pokud bude anti-pd-1 terapie v 1. linii kombinována s chemoterapií na bázi cisplatiny, bude ovšem problém složitější. Ve 2. linii by mohla být indikována systémová terapie na bázi taxanů, pro kombinaci s cetuximabem však v současné době není schválení. Všechna výše uvedená schémata je ovšem možné aplikovat u pacientů v dobrém biologickém stavu a dobře spolupracujících. Už proto, že každý ze zmíněných postupů je spojen s rizikem nežádoucích účinků, které vzácně mohou být až fatální. To se týká hlavně zmíněné imunoterapie, jejíž podání může vést k autoimunitním projevům, a proto by zmíněná schémata měla být podávána pouze v centrech, která mají s touto léčbou zkušenosti. Pacienti, kteří nejsou vhodní k paliativní systémové léčbě, budou naopak nejvíce profitovat z léčby symptomatické. Závěr V léčbě rekurentních a metastatických skvamózních karcinomů hlavy a krku je nutné primárně zvažovat možnosti léčby s kurativním záměrem chirurgický výkon a ozařování. V případě nemožnosti aplikovat lokální léčbu je obvykle zvažována systémová terapie s paliativním záměrem, pro kterou máme v poslední době data ve smyslu prodloužení celkového přežití. Pro pacienty, pro které není lokální ani systémová terapie vhodná, je základem symptomatická léčba. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové milan.vosmik@fnhk.cz Literatura 1. GOODWIN WJ Jr. Salvage surgery for patients with recurrent squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: when do the ends justify the means? Laryngoscope 2000; 110: p ZAFEREO ME, HANASONO MM, ROSENTHAL DI, et al. The role of salvage surgery in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the oropharynx. Cancer 2009; 115: p YAMAZAKI H, OGITA M, KODANI N, et al. Frequency, outcome and prognostic factors of carotid blowout syndrome after hypofractionated re-irradiation of head and neck cancer using CyberKnife: a multi-institutional study. Radiother Oncol 2013; 107: p PEPONI E, BALTA S, TASIOU I, et al. Reirradiation for recurrent head and neck carcinoma. J BUON 2012; 17: p VORMITTAG L, LEMAIRE C, RADONJIC D, et al. Re-irradiation combined with capecitabine in locally recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. A prospective phase II trial. Strahlenther Onkol 2012; 188: p MOUTTET-AUDOUARD R, GRAS L, COMET B, et al. Evidence based and new developments in re-irradiation for recurrent or second primary head and neck cancers. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2012; 20: p PLATTEAUX N, DIRIX P, VANSTRAELEN B, et al. Outcome after re-irradiation of head and neck cancer patients. Strahlenther Onkol 2011; p. 187: p STRNAD V, LOTTER M, KREPPNER S, et al. Re-irradiation with interstitial pulsed-dose-rate brachytherapy for unresectable recurrent head and neck carcinoma. Brachytherapy 2014; 13: p

16 POST ICHNO A ASCO 9. RIAZ N, HONG JC, SHERMAN EJ, et al. A nomogram to predict loco-regional control in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology after re-irradiation for head and neck cancer. Radiother Oncol 2014; 111: p Group study. J Clin Oncol 1992; 10: p DORNOFF N, WEIß C, RÖDEL F, et al. Re-irradiation with cetuximab 17. VERMORKEN JB, MESIA R, RIVERA F, et al. Platinum-based chemotherapy plus or cisplatin-based chemotherapy for recurrent squamous cell carcinoma cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: p of the head and neck. Strahlenther Onkol 2015; 191: p GUIGAY J, FAYETTE J, MESIA R, et al. TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme 11. CVEK J, KNYBEL L, SKACELIKOVA E, et al. Hyperfractionated stereotactic reirradiation regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma for recurrent head and neck cancer. Strahlenther Onkol 2016; 192: p (R/M HNSCC). ASCO Annual Meeting 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl; abstr 6002). 12. SPENCER SA, HARRIS J, WHEELER RH, et al. Final report of RTOG 9610, 19. FERRIS RL, BLUMENSCHEIN G JR, FAYETTE J, et al. Nivolumab for Recurrent a multi-institutional trial of reirradiation and chemotherapy for unresectable Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2016; 375: p recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2008; 20. FERRIS RL, BLUMENSCHEIN G Jr, FAYETTE J, et al. Nivolumab vs investigator s 30: p choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 13. LANGER CJ, HARRIS J, HORWITZ EM, et al. Phase II study of low-dose paclitaxel 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 and cisplatin in combination with split-course concomitant twice-daily reirradiation expression. Oral Oncol 2018; 81: p in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: results of Radiation 21. COHEN EEW, SOULIÈRES D, LE TOURNEAU C, et al.; KEYNOTE-040 investigators. Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 2007; 25: p Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent 14. CHEN AM, PHILLIPS TL, LEE NY. Practical considerations in the re-irradiation or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): of recurrent and second primary head-and-neck cancer: who, why, how, a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019; 393: p and how much? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: p BURTNESS B, HARRINGTON KJ, GREIL R, et al., KEYNOTE-048: Phase III study 15. JACOBS C, LYMAN G, VELEZ-GARCÍA E, et al. A phase III randomized study of first-line pembrolizumab (P) for recurrent/metastatic head and neck squamous comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination cell carcinoma (R/M HNSCC); ESMO meeting 2018; abstract LBA8_PR. for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 1992; 23. RISCHIN D, HARRINGTON KJ, GREIL R, et al. Protocol-specified final analysis 10: p of the phase 3 KEYNOTE-048 trial of pembrolizumab (pembro) as first-line therapy 16. FORASTIERE AA, METCH B, SCHULLER DE, et al. Randomized comparison for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate ASCO Annual Meeting 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl; abstr 6000). Dlouho očekávaná publikace konečně na trhu MALIGNÍ ONEMOCNĚNÍ, PSYCHIKA A STRES ě Včetn ntáře kome ologa psych KNIHA OBSAHUJE NAPŘ.: Rozhovor lékaře s pacientem o závažné diagnóze Vliv stresu na vznik maligního onemocnění Vyrovnání se s onemocněním rodinného příslušníka 16

17 REVIEW Novinky v léčbě nádorů slinných žláz Dagmar Brančíková Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno Souhrn Nádory slinných žláz patří mezi vzácné, ale agresivní malignity, relapsy a diseminace jsou poměrně časté. Uvádíme literární přehled nových poznatků o možnostech užití prediktivních a prognostických markerů k přesnějšímu zacílení léčby. Vhodným vyšetřením před zahájením léčby metastatického karcinomu slinné žlázy je HER2/neu, androgenní receptor a NTRK fúze. U skupiny pacientů s negativními výsledky lze zvážit chemoterapii, nejlepší data jsou s platinovými deriváty, antracykliny a taxany a v poslední době i s monoterapií eribulinem. Další možností jsou inhibitory tyrosinkináz, jako jsou lenvatinib a axitinib, ale zde vadí poměrně velká toxicita. Nádory slinných žláz jsou vhodnou skupinou pro genomické sekvenování a léčbu podle prediktorů. Klíčová slova: nádory slinných žláz, HER2/neu, androgenní receptor Úvod Nádory slinných žláz patří do skupiny nádorů vzácných, jejich incidence ale postupně stoupá. Dle databáze GLO- BOCAN z roku 2018 je ročně celosvětově diagnostikováno nových nemocných s karcinomem slinné žlázy (asi 0,3 % ze všech nových nádorů) a v důsledku tohoto onemocnění zemře pacientů (tedy 0,2 %) (Bray F, 2018). Tato statistika sama svědčí o tom, že úspěšná léčba se teprve hledá a onemocnění lze zařadit jako vysoce maligní, relativně chemo- i radiorezistentní. K faktorům zvyšujícím riziko incidence patří obezita, konzumace alkoholu více než 7 drinků za týden a předchozí expozice ozáření, preventivně zase působí konzumace zeleniny a ovoce a fyzická aktivita (Pan SY, 2017). Dle francouzské studie ICARE bylo potvrzeno zvýšené riziko vzniku onemocnění i u některých povolání: číšník (OR = 2,94; 1,11 7,78), dělník (OR = 3,02; 1,38 6,60), montér elektrických a elektronických zařízení (OR = 7,16; 2,02 25,38), instalatér (OR = 3,95; 1,33 11,67), svářeč (OR = 6,15; 1,76 21,48), kovotepec (OR = 2,9; 1,01 8,32), malíř pokojů (OR = 3,42; 1,01 11,49) (Loredana Radoï, 2018). Podíl metastatických nádorů je asi 25 % již v době diagnózy a 5leté přežití je v tomto případě udáváno jen 34 %, zatímco u lokalizovaných stadií pro nepokročilý karcinom je 5leté přežití 99 % a pro nádory lokálně pokročilé 67 % (Noone AM, 2018). U časných stadií zůstává stále standardem a nejúspěšnějším postupem chirurgické řešení, v případě tumorů lokálně pokročilých je efekt adjuvantní systémové léčby sporný. Systémová léčba nádorů diseminovaných nemá necíleně velký úspěch, v poslední době však byly zaznamenány i u tak vzácného onemocnění podskupiny s patologickými charakteristikami a znaky nádorů prostaty i prsu, a proto lze nyní léčbu přece jen zacílit podle několika prediktorů (Son E, 2018). Novinky v diagnostice se týkají jednak zobrazovacích metod a jejich nových kombinovaných technik, jednak patologických a molekulárně genetických charakteristik, které stanovují nové léčebné cíle u těchto podskupin tumorů slinných žláz. Zobrazovací metody Kromě osvědčených metod, používaných ke stanovení rozsahu choroby a sledování léčebného efektu, jakými jsou počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI), jsou již zkušenosti s novými metodami, jako je fúze s pozitronovou emisní tomografií (PET) u obou metod, a to CT PET scan a PET MR scan. Ve snaze zjistit, zda lze odlišit benigní a maligní léze u nádorů, především parotidy, bylo analyzováno vyšetření 18 F FDG-PET/CT v různých indikacích retrospektivně a bylo objeveno 525 patologických nálezů na parotidě a z toho se u 72 potvrdil maligní nádor. Senzitivita a specificita tohoto vyšetření byly vypočteny na 94,64 a 60 %. Tato studie podporuje hypotézu, že HF na 18 F FDG-PET/CT je 17

18 REVIEW poměrně spolehlivým parametrem pro rozlišení mezi benigním a maligním vychytáváním FDG v příušní žláze. Kromě toho, s vědomím že intratumorální heterogenita je prominentním rysem mnoha dalších malignit, může HF hrát roli také při rozlišování benigních versus maligních FDG-náchylných lézí v ostatních orgánech, jako jsou štítná žláza, plíce a nadledviny (Alipour R, 2018). Multiparametrické hodnocení se současným PET/MRI by mohlo být užitečným nástrojem pro posouzení odpovědi na chemoterapii (CHT) nebo radioterapii (RT) u pacientů s nádory hlavy a krku včetně slinných žláz. Kromě toho jsou tato vyšetření vhodná pro zhodnocení operability a přesnější zacílení radioterapie, eventuálně i stereotaktické radioterapie u metastatického onemocnění (Romeo V, 2018). Prognostické markery Nedávno byly stanoveny a WHO klasifikací uznány 4 nové diagnostické podtypy nádorů slinných žláz, a to sekreční karcinom mamárního typu (MASC), sekreční adenokarcinom drobných slinných žláz (CASG), sklerotizující polycystický adenom (SPA) a mucinózní/sekreční varianta myoepiteliomu. Sekreční karcinom mamárního typu je vysoce maligní karcinom slinných žláz, který vykazuje charakteristickou chromozomální translokaci, t(12; 15) (p13; q25), což vede k fúzi ETV6-NTRK3. Adenokarcinom kribriformní je odlišná nádorová entita, která se liší od polymorfního adenokarcinomu nízkého stupně lokalizací (tj. nejčastěji vznikajícího na jazyku), klinickým chováním, nálezem metastáz již v době stanovení diagnózy primárního nádoru a má často indolentní průběh. SPA je vzácný sklerotizující nádor slinných žláz charakterizovaný kombinací cystických duktálních struktur s fokálními zánětlivými infiltráty (Šteiner P, 2018). Kromě rozsahu tumoru, histologického typu, věku a interkurencí koreluje prognóza i s některými dalšími patologickými nálezy, jako jsou exprese PDL, výskyt TIL (tumor infiltrující lymfocyty) a lymfovaskulární invaze. Význam lymfovaskulární invaze: při analýze vzorků 454 pacientů s nálezem karcinomu slinné žlázy byla lymfovaskulární invaze nalezena až do 72,5 % tkáně a byla spojena se zvýšenou pravděpodobností výskytu metastáz lymfatických uzlin (OR = 2,58; 95% CI 1,61 4,12; p = 0,0001) a s úmrtím (OR = 3,09; 95% CI 1,82 5,26; p = 0,0001). Adenoidně cystické karcinomy AdCC vykazovaly vyšší pravděpodobnost výskytu lymfovaskulární invaze (OR = 5,51; 95% CI 1,87 16,21; p = 0,002) a pacienti s tímto nálezem měli signifikantně nižší celkové přežití OS (HR = 8,30; 95% CI 1,68 40,91; p = 0,009) a dobu bez nemoci DFS (HR = 3,76; 95% CI 1,13 12,53; p = 0,03). Přítomnost lymfovaskulární invaze se zdá být významným prediktorem špatné prognózy u pacientů s AdCC u hlavy a krku (Costa SFDS, 2019). Vliv exprese PD-L1 byl studován na skupině nádorů slinných žláz, které zahrnovaly adenoidní cystický karcinom (AdCC, 36,7 %), karcinom duktální (SDC, 26,7 %), mukoepidermoidní karcinom (MEC, 23,3 %) a karcinom ex pleomorfní adenom (CxPA, 13,3 %). Nadměrná exprese PD-L1 nebo PD-L2 byla pozorována u 36,7 % pacientů. Exprese PD-L2 byla spojena se sníženým přežíváním specifickým pro nemoc (DSS) a přežitím bez onemocnění (DFS) (p = 0,0266 a p = 0,0209). Současná nadměrná exprese PD-L1 a PD-L2 byla zjištěna ve 13,3 % případů a korelovala se sníženým přežíváním (p = 0,0113). Mezi non-adccs byly všechny případy, u kterých se vyvinuly vzdálené metastázy pozitivní na PD-L2 (p = 0,001). Pacienti, jejichž vzorky nádoru vykazovaly nízké TIL a byly pozitivní buď pro PD-L1, nebo L2, byli spojeni se špatným DFS. Ve studovaných případech SGC nebyl zjištěn žádný výskyt mikrosatelitní instability (MSI) (Nakano T, 2019). Prediktivní markery Nedávné studie genomických změn pomohly objasnit biologii a patogenezi tohoto agresivního onemocnění, a tím stanovit i potenciální léčebné cíle (Schmitt NC, 2017). Patří k nim HER2/neu stejně jako u nádorů prsu, androgenní receptor (AR), NTRK fúzní geny, c kit, PDGFR a defekty v PIK3CA. Stejně jako u nádorů prsu byl i u nádorů slinných žláz zjištěn výskyt nadměrné exprese počtu kopií ERBB2, také známý jako HER2/neu. Exprese ERBB2 byla hodnocena v desítkách studií SDC imunohistochemií a fluorescenční hybridizací in situ (FISH). Je nejčastěji pozorován u duktálního karcinomu slinné žlázy (SDC) ve %. Prognostický význam není jasný, ale predikce odpovědí na trastuzumab je zjevná z několika studií, kde by lék podáván současně s taxany (Jaehne M, 2005). Kombinace s pertuzumabem se jeví jako velmi slibná,7 z 8 pacientů (86 %) docílilo parciální nebo kompletní remise při léčbě kombinací pertuzumabu a trastuzumabu v nerandomizované studii II. fáze (Kurzrock R, 2017). Androgenní receptor (AR) + exprese tohoto receptoru je u nádorů slinných žláz velmi častá, výsledky léčby andro- 18

19 REVIEW Graf č. 1: Schéma léčebné rozvahy recidivujícího inoperabilního a metastatického nádoru slinné žlázy Zdroj: Archiv autorky genní deprivací jsou však rozporuplné (Williams L, 2015). Největší ze studií analyzovala 157 pacientů na léčbě androgenní deprivací a odpovědi PR + SD bylo docíleno u 45 % pacientů s mediánem 11 měsíců. Medián OS byl 29 měsíců, léčba je proto doporučována pro recidivující a metastatický karcinom s průkazem AR + (Boon E, 2016). Analytické metody k přesnému stanovení AR receptoru mají různou výpovědní hodnotu, u receptoru většinou chybí aktivační mutace. Pacienti mohou být léčeni stejně jako při kastračně senzitivním nádoru prostaty (LHRH analog + bikalutamid), ale nelze očekávat léčebnou odpověď ve stejném procentu (Mitani Y, 2014). Nadměrná exprese EGFR je pozorována u karcinomů slinných žláz často, a proto byly sledovány v léčbě cetuximab a gefitinib ve dvou negativních studiích fáze II. Do studie první bylo zařazeno 30 pacientů (23 ACC) bez objektivních odpovědí, které byly pozorovány u jednoho přípravku cetuximabu (Locati LD, 2009). Podobně jako u studie Jakobova u neselektované populace pacientů s pokročilými malignitami slinných žláz nebylo dosaženo žádné objektivní odpovědi na gefitinib (Jakob JA, 2015). Inhibitory tyrosinkináz C-kit receptor je exprimován ve 100 % u adenoidně cystických karcinomů, ale rozsáhlé testování léčby imatinib mesylátem v minimálně 8 studiích prokázalo jen 5 % parciálních remisí a 29 % stabilizací choroby. Overexprese receptoru c-kit wt zde není dostatečným prediktorem léčebné odpovědi (Hotte SJ, 2003). Z ostatních zkoušených látek (su- 19

20 REVIEW nitinib, sorafenib, axitinib) nebylo dosaženo lepších výsledků než u chemoterapie (Ashish V. Chintakuntlawar, 2016). Lepších výsledků bylo dosaženo ve studiích II. fáze s lenvatinibem, kdy ze 33 zařazených pacientů bylo u 5 (15,6 %) dosaženo parciální remise (PR) a u 24 (75 %) stabilizace choroby, včetně 16 (50 %) s minimální regresí nádoru (Tchekmedyian V, 2018). Podobná zkušenost je s axitinibem, kde bylo na stejně velkém souboru dosaženo 9 % parciálních remisí a 75,8 % stabilizace choroby v mediánu PFS 5,7 měsíce. Nevýznamně lepší byla skupina se zvýšeným počtem kopií axitinib-targeted genes PDGFR/KDR/KIT, kde bylo PFS 21,2 měsíce, jednalo se ale pouze o 3 pacienty (Ho AL, 2016). NTRK1/2/3 fúze se vyskytují nejčastěji u sekrečního karcinomu mamárního typu. Recidivující genové přesmyky, jako je ETV6-NTRK3, jsou kritickým mechanizmem onkogenní aktivace genů neurotrofických tyrosinových receptorových kináz, NTRK1, NTRK2 a NTRK3 u lidských nádorů. Kódují rodinu proteinů kinázy tropomyosinu (TrkA, TrkB a TrkC), které se podílejí na vývoji nervového systému. Fúze intaktní domény tyrosinkinázy NTRK1, NTRK2 nebo NTRK3 s řadou partnerů vede k deregulované aktivaci několika biochemických signálních drah, které podporují iniciaci a růst onkogenů (Drilon A, 2016). Léky, cílené v rámci precizní medicíny na tuto dráhu, jsou pan-trk inhibitory entrectinib a larotrectinib, ve studiích vykazovaly v léčbě těchto nádorů velmi dobrý efekt a odpověď až v 87 %. Zkušeností je ovšem zatím ještě málo (Drilon A, 2016). PD-L1 ve studii fáze 1b KEYNOTE-028 bylo zatím hodnoceno u 26 z 149 zařazených pacientů s PD-L1 pozitivitou nádoru, po předchozím předléčení bylo docíleno kontroly nemoci u 58 % pacientů s dobou trvání 3,5 20 měsíců, což jsou slibné výsledky (Cohen RB, 2018). Genomické profilování (CGP) prokázalo u recidivujícího a metastatického karcinomu slinné žlázy velmi málo aberací, které by mohly sloužit jako léčebné cíle. Při analýze série klinických případů byla DNA extrahována ze 40 µm sekcí fixovaných ve formalinu a zafixovaným parafinem (FFPE) pro 623 po sobě jdoucích SGC. CGP byl prováděn hybridizací, adaptovanou na ligaci (průměrná hloubka pokrytí > 500krát) až pro 315 genů souvisejících s rakovinou. Nádorová mutační zátěž byla stanovena na 1,1 Mb sekvenované DNA. Klinicky více indolentní SGC včetně sekrečního karcinomu mamárního typu, sekrečního adenokarcinomu drobných slinných žláz a sklerotizujícího polycystického adenomu (SPA) má výrazně nižší genomové změny, mutace TP53 a nižší zátěž nádorových mutací než obvykle agresivnější SGC (mukoepidermoidní karcinom, ACC, acinární karcinom). Agresivnější SGC jsou běžně řízeny ERBB2 PI3K cestou genomové změny (Ross, 2017). Významný počet nádorů měl mutace zahrnující cestu FGF- -PI3K-AKT, avšak AKT-inhibitor MK-2206 a inhibitor mtor everolimus nevykazovaly u pacientů s ACC žádné odpovědi (Kim DW, 2014). Podobně nelfinavir, inhibitor proteazomu, který se ukázal jako účinný při inhibici AKT, také neprokázal žádné objektivní odpovědi u pacientů s ACC. Ačkoliv ACC může mít epigenetickou dysregulaci jako patogenní mechanizmus, vorinostat, inhibitor histon deacetylázy, selhal v časné studii s hlášenou odpovědí 3 % (Ashish V. Chintakuntlawar, 2016). Chemoterapie Možnosti léčby u pacientů s inoperabilním nebo metastatickým nádorem jsou malé. Odpovědi na cytostatickou léčbu (cisplatina, karboplatina, paklitaxel, docetaxel, 5-fluorouracil, methotrexát, kapecitabin, gemcitabin a vinorelbin) jsou v rozsahu od 15 do 35 %, samostatně i v kombinacích. Délka trvání odpovědi byla 5 9 měsíců (Lagha AC, 2012). Z nových cytostatik byl ve studii II. fáze vyzkoušen eribulin s výsledkem odpovědi dle kritérií RECIST 3 u 29 zařazených pacientů, tj. 10 % (dvě parciální remise, jedna kompletní), klinická odpověď byla zaznamenána u 20 z 29 pacientů, tj. 69 %, nicméně medián PFS byl jen 3 měsíce, u skupiny s odpovědí byl medián doby trvání do progrese nebo neakceptovatelné toxicity 17,2 měsíce, což byl lepší výsledek než ve srovnávacím rameni s TKI inhibitorem (Keith DE, 2016). Závěr Také v léčbě nádorů slinných žláz se postupně uplatňují principy precizní medicíny. Změny se zatím týkají jen skupiny metastatických nádorů, ale i v léčbě lokálně pokročilých běží adjuvantní studie s trastuzumabem, jejichž výsledky zatím neznáme. Nové zobrazovací metody jsou velmi přínosné nejen pro stanovení operability, ale i pro monitoraci léčby, kde jsou jejich závěry, zejména v monitoraci imunoterapeutické léčby, postupně upřesňovány. Před započetím léčby metastatického karcinomu štítnice lze zatím doporučit test na AR a HER2/neu, případně NTRK fúzní geny vzhledem k pravděpodobnosti odpovědi na cílenou léčbu. Pokud nebude pozitivní výsledek, potom není jiné možnosti než indikovat cytostatika, z nichž nejlepší výsledky má dle studií II. fáze eribulin (po předléčení 1 5 liniemi cytostatik). 20

21 REVIEW Z tyrosinkinázových inhibitorů se nejlépe osvědčil axitinib a lenvatinib, ale zde není jasný prediktor. Zkušenosti s imunoterapií vypadají velmi slibně, nicméně zatím se jedná jen o studie fáze I. PDL stanovení je zatím především negativním prognostickým faktorem. MUDr. Dagmar Brančíková, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno Brancikova.Dagmar@fnbrno.cz Literatura 1. ASHISH V. Chintakuntlawar Systemic therapy for recurrent ormetastatic salivary gland malignancies. Cancers of the Head & Neck 2016; p BRAY F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018; p COHEN RB. Pembrolizumab for the Treatment of Advanced Salivary Gland Carcinoma: Findings of the Phase 1b KEYNOTE]. Am J Clin Oncol 2018; p COSTA SFDS. Prognostic importance of the lymphovascular invasion in head and neck adenoid cystic carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Oral Oncology 2019; p DRILON A. What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC). Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology 2016; 5 (27): p SON E. Cancers of the Major Salivary Gland. Journal of Oncology Practice 2018; p HITRE E. Cetuximab and platinum-based chemoradio- or chemotherapy of patients with epidermal growth factor receptor expressing adenoid cystic carcinoma: a phase II trial. J Cancer 2013; p HO AL. A phase II study of axitinib (AG ) in patients with incurable adenoid cystic carcinoma. Ann Oncol 2016; 27(10): p HOTTE SJ. Imatinib mesylate in patients with adenoid cystic cancers of the salivary glands expressing c-kit: a Princess Margaret Hospital phase II consortium study. J Clin Oncol; 2003; p JAEHNE M. Clinical and immunohistologic typing of salivary duct carcinoma: a report of 50 cases. Cancer 2005; p JAKOB JA. Phase II study of gefitinib in patients with advanced salivary gland cancers. Head Neck 2015; 37(5): p KEITH DE. Phase II trial of eribulin for recurrent or metastatic salivary gland cancers. Journal of Clinical Oncology 2016; 34: 15_suppl; p KIM DW. A multicenter phase II study of everolimus in patients with progressive unresectable adenoid cystic carcinoma. BMC Cancer 2014; 795 p. 14. KURZROCK R.Targeted therapy for advanced salivary cancer with HER2 or hedgehog alterations: Interim data from MyPathway. J Clin Oncol 2017; 35(15_suppl); 6086 p. 15. LI F. Discovery and Validation of Salivary Extracellular RNA Biomarkers for Noninvasive Detection of Gastric Cancer. Clinical Chemistry 2018; 64(10): p BOON E. Salivary duct carcinoma: Clinical outcomes and prognostic factors in 157 patients and results of androgen deprivation therapy in recurrent disease (n=31) Study of the Dutch head and neck society (DHNS). Journal of Clinical Oncology 2016; 34:15_suppl; 6016 p. 17. LAGHA AC. Systemic therapy in the management of metastatic or advanced salivary gland cancers. Head Neck Oncol 2012; p LOCATI LD. Cetuximab in recurrent and/or metastatic salivary gland carcinomas: a phase II study. Oral Oncol 2009; 45(7): p RADOÏ L. Risk factors for salivary gland cancers in France: Results from a case-control study, the ICARE study. Oral Oncology 2018; p NOONE AM. SEER Cancer Statistics Review, National Cancer Institute. Bethesda, MD. 2018; p ŠTEINER P. Metody detekce molekulárních prognostických a prediktivních markerů v diagnostice adenoidně cystického karcinomu slinných žláz. Česko-Slovenská patologie 2018; s ALIPOUR R. Utility of metabolic heterogeneity factor in differentiating malignant versus benign parotid uptake on 18 F FDG PET-CT. Am J Nucl Med Mol Imaging 2018; p ROSS JS. Comprehensive genomic profiles of metastatic and relapsed salivary gland carcinomas are associated with tumor type and reveal new routes to targeted therapies. Annals of Oncology 2017; p PAN SY. A Case-Control Study of Risk Factors for Salivary Gland Cancer in Canada. Journal of Cancer Epidemiology 2017; 12 p. 25. SCHMITT NC. Salivary duct carcinoma: An aggressive salivary gland malignancy with opportunities for targeted therapy. Oral Oncol 2017; 74; p NAKANO T. Prognostic value of programed death ligand-1 and ligand-2 co-expression in salivary gland carcinomas. Oral Oncology 2019; p ROMEO V. Simultaneous PET/MRI in assessing the response to chemo/ radiotherapy in head and neck carcinoma: initial experience. Medical Oncology 2018; p TCHEKMEDYIAN V. A phase II study of lenvatinib in patients with progressive, recurrent/metastatic adenoid cystic carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2018; (36)15_suppl; 6022 p. 29. WILLIAMS L. Differential expression of hormonal and growth factor receptors in salivary duct carcinomas: biologic significance and potential role in therapeutic stratification of patients. Am J Surg Pathol 2015; p MITANI Y. Alterations Associated with Androgen Receptor GeneActivation in Salivary Duct Carcinoma of Both Sexes: Potential Therapeutic Ramifications. Clinical Cancer Research 2014; p

22 AKTUÁLNĚ Akce Konference České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku Hotel Dvořák, Hradební 3037, Tábor Registrace registrace pasivní účasti do 1. října 2019 registrace aktivní účasti do 1. září 2019 formulář pro přihlášení na webu: Společná konference Delta Society, České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku a Austrian Head and Neck Society Káhira, Egypt Více informací a možnost přihlášení zde: Předběžný program čtvrtek :00 schůze výboru pátek :00 18:00 odborný program 20:00 24:00 neformální diskuzní večer sobota :00 12:30 odborný program 22

23 ANONCE 11. pražské mezioborové onkologické kolokvium WORLD INTERDISCIPLINARY ONCOLOGY COLLOQUIUM LÉKAŘI A SESTRY SPOLEČNĚ PROTI ZHOUBNÝM NÁDORŮM Clarion Congress Hotel Prague**** Freyova 33, Praha 9, Česká republika Informace budou průběžně zveřejňovány na POŘADATEL A ORGANIZÁTOR KOLOKVIA We Make Media, s. r. o. / tel.: info@pragueonco.cz /

24 POMÁHÁME, KDE JE POTŘEBA ERBITUX. ERBITUX 5 mg/ml infuzní roztok - Zkrácená informace o přípravku Léčivá látka: cetuximabum. Indikace: K léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mcrc) exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazujícím geny RAS divokého typu. Používá se v kombinaci s chemoterapií na základě irinotekanu, v první linii léčby v kombinaci s FOLFOX, a/nebo jako samostatná látka k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu a u pacientů, kteří nesnáší irinotekan. V kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku a/nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího onemocnění. Dávkování a způsob podání: ERBITUX je podáván 1x týdně. Úvodní dávka je 400 mg/m², následující týdenní dávky jsou každá 250 mg/m². Pacienti musí být premedikováni antihistaminiky a kortikosteroidy nejméně 1 hodinu před podáním cetuximabu. Kontraindikace: U pacientů se známou těžkou hypersenzitivní reakcí na cetuximab. Kombinace s chemoterapií zahrnující oxaliplatinu je u metastazujícího kolorektálního karcinomu kontraindikována u pacientů s mutovanými geny RAS nebo u pacientů, u nichž není mutační stav genů RAS znám. Nutno vzít v úvahu i kontraindikace pro současně užívané chemoterapeutické látky nebo radiační terapii. Zvláštní upozornění: Často se mohou objevit těžké reakce spojené s infuzí, včetně anafylaktických reakcí, které mohou ve vzácných případech vést až k úmrtí. Výskyt těžké reakce spojené s infuzí vyžaduje okamžité a trvalé přerušení léčby cetuximabem a může být nutná pohotovostní léčba. Příznaky se mohou objevit v průběhu první infuze a až několik hodin poté. Mezi příznaky patří bronchospazmus, kopřivka, zvýšení nebo snížení krevního tlaku, ztráta vědomí nebo šok. Nežádoucí účinky: Velmi časté ( 1/10): hypomagnesemie, zvýšení hladin jaterních enzymů, reakce spojené s infuzí. V kombinaci s lokální radiační terapií se objevily nežádoucí účinky jako mukozitida, radiační dermatitida a dysfagie nebo leukopenie, převážně ve formě lymfocytopenie. Mezi kožní reakce patří akneiformní vyrážka, poruchy nehtů (paronychium). Interakce: V kombinaci s infuzemi fluoropyrimidinů se zvyšuje četnost výskytu srdeční ischemie, včetně infarktu myokardu a městnavého srdečního selhání, stejně jako četnost výskytu syndromu ruka - noha. Léková forma a balení: Infuzní roztok. Balení obsahuje jednu 20 ml nebo 100 ml lahvičku s obsahem 5mg/ml cetuximabu. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 8 C). Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Registrační číslo: EU/1/04/281/003, EU/1/04/281/005. Datum poslední revize textu: 05/2019. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Úplnou informaci o přípravku obdržíte na adrese: Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4, Tel.: , Fax: CZ/ERBSCCHN/0619/0008 Merck spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4 tel.: fax: