Kardiotoxicita chemoterapie a možnosti její detekce. Radek Pudil 1. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Transkript

1 Kardiotoxicita chemoterapie a možnosti její detekce Radek Pudil 1. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sympozium FONS, Pardubice, září 2014

2 Významný pokrok chemoterapie, která prodloužila život nemocným s malignitou Benefit této terapie může být limitován rozvojem akutní nebo chronické toxicity Proto má včasná detekce projevů kardiotoxicity mimořádný význam pro nemocného

3 Kardiovaskulární toxicita chemoterapeutik Srdeční selhání antracykliny/antrachinolony cyklofosmamid, trastuzumab a ostatní inhibitory thyrozinkináz na bázi monoklonálních protilátek Ischemie/trombembolismus antimetabolity (fluorouracil) antimikrotubulární látky (paclitaxel) cisplatina talidomid Hypertenze bevacizumab, cisplatina, sunitinib, sorafenib Ostatní účinky - tamponáda/fibróza - hemorhagická myokarditis - bradyarytmie - Raynaudův fenomen - autonomní neuropatie - QT/VT - plicní fibróza busulfan cyklofosfamid paclitaxel vinblastin, bleomycin vinkristin arzénové preparáty bleomycin, methotrexat, busulfan, cyklofosfamid

4 Jaký je výskyt kardiotoxicity v praxi? Yeh et al.jacc 2009, 53:

5 Prognóza pacientů se srdečním selháváním v důsledku chemoterapie Felker G et al. N Engl J Med ; 342(15):

6 Kardiotoxicita: Původní definice: vznik srdečního selhání v souvislosti s protinádorovou terapií Široké spektrum účinků protinádorové terapie na kardiovaskulární systém symptomatická/asymptomatická dysfunkce myokardu hypertenze arytmie a poruchy vedení vzruchů ischemie myokardu/akutní koronární syndromy náhlá srdeční smrt postižení perikardu trombembolismus (žilní i arteriální)

7 Srdeční selhání v důsledku chemoterapie cancer therapeutics-related cardiac dysfunction (CTRCD)

8 Typ I ireverzibilní (doxorubicin) nekróza/apoptóza mechanismy: ROS (karbonylace proteinů, peroxidace lipidů a poškození DNA) topoizomeráza 2 (poškození DNA) Průběh: akutní 1% pacientů, ihned během/po podání preparátu kontraktility myokardu, tachykardie, SVT, VT, srdeční selhání, akutní koronární syndrom subakutní/chronický měsíce až rok, poškození myo/perikardu do 2,5% léčených pozdní > 1 rok od ukončení terapie (často za let) do 5% léčených

9 Typ II může být reverzibilní monoklonální protilátky (trastuzumab, bevacizumab) inhibitory thyrozinkinázy (sunitinib, imatinid, dasatinib) Mechanismus: nejasný porucha nitrobuněčné signalizace k poruše funkce a zvýšenému zániku myocytů zvýšená tvorba reaktivních kyslíkových radikálů přímé poškození endotelu Výsledek: srdeční selhání, angioedém, arytmie? potenciální reverzibilita účinku

10 Diagnostika kardiotoxicity v praxi Diagnostika podle doporučení odborných společností: ejekční frakce LK: o 5% u symptomatických nemocných na EF pod 55% o 10% u asymptomatických nemocných na EF pod 55% V době klinické manifestace došlo již k plnému rozvoji morfologických i funkčních změn!

11 Diagnostika kardiotoxicity v praxi Základní cíl: včasná diagnostika s možností prevence rozvoje a zahájení včasné terapie projevů Základní kroky: identifikace osob ve zvýšeném riziku kardiotoxicity včasná diagnostika projevů kardiotoxicity

12 Identifikace osob ve zvýšeném riziku věk let kardiotoxicity pacienti se: srdečním selháním jakékoliv etiologie, ICHS, arter. hypertenzí, diabetem mellitem, arytmiemi, onemocněním chlopní předchozí terapie antracykliny (>300mg/m 2 ) předchozí iradiace mediastina/hrudi

13 Možnosti detekce projevů kardiotoxicity v praxi? klinické symptomy (obvykle pozdě) echokardiografie elektrokardiogram biomarkery radiologie (CT, MR. SPECT) endomyokardiální biopsie

14 Možnosti detekce projevů kardiotoxicity v praxi? klinické symptomy (obvykle pozdě) echokardiografie (časně) elektrokardiogram biomarkery (velmi časně) radiologie (CT, MR. SPECT) endomyokardiální biopsie

15 Klinické symptomy kardiotoxicity srdeční selhání ischemie myokardu hypertenze prodloužení QTc arytmie (brady/tachykardie) Detekovány zpravidla pozdě, často až po vzniku ireverzibilních známek poškození myokardu!

16 echokardiografie Zobrazovací metody radionuklidová ventrikulografie (MUGA - multi gated aquisition scan) magnetická rezonance

17 echokardiografie Zobrazovací metody radionuklidová ventrikulografie (MUGA - multi gated aquisition scan) magnetická rezonance

18 Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity Vyšetření systolické funkce levé komory ejekční frakce levé komory, frakční zkrácení (2D, 3D, M-mode)

19 Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity Vyšetření diastolické funkce komor transmitrální nebo tkáňově dopplerovské vyšetření (mitrál. či trikuspidálního annulu)

20 Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity Vyšetření funkce pravé komory TAPSE (globální funkce PK) MPI (myocardial performance index)

21 Detekce kardiotoxicity pomocí echokardiografie - vlastní data Pudil R, Horacek JM, Strasova A, Jebavy L, Vojacek J. Exp Oncol. 2008;30(2):160-2.

22 Ekg analýza Ecg parameter Day 0 Day 6 Month 6 RR (ms) ± ± ± PQ duration (ms) ± ± ± 20.1 QRS duration (ms) 84.6 ± ± ± 9.1 QT interval (ms) ± ± ± 34.4 QTc interval (ms) ± ± ± 18.4 * QTc dispersion (ms) 32.8 ± ± 19.8 ** 41.0 ± 17.1 ** QTc > 440 ms n (%) 1 (3.8) 3 (11.5) 9 (34.6) QTc dispersion > 50 ms 2 (7.6) 6 (23.1) 5 (19.2) Pudil R, Horacek JM, Horackova J, Jebavy L, Vojacek J. Leuk Res Jun;32(6):998-9.

23 Ekg analýza PQ duration (ms) QRS duration (ms) 440 QT interval (ms) QTc interval (ms) Day 0 Day 6 Month Day 0 Day 6 Month QTc dispersion (ms) QTc dispersion Day 0 Day 6 Month 6 Pudil R, Horacek JM, Horackova J, Jebavy L, Vojacek J. Leuk Res Jun;32(6):998-9.

24 Je echokardiografie dostačující v identifikaci časných fází projevů kardiotoxicity?

25 Role troponinu v identifikaci časných fází projevů kardiotoxicity 703 pacientů léčených vysokodávkovanou chemoterapií troponin I nabrán před, po, 1, 3, 6 a 12 měsíců široké spektrum pacientů Cardinale D et al. Circulation 2004, 109:

26 Jsou kardiomarkery schopné detekovat kardiotoxicitu i u typu II? 251 pacientů léčených trastuzumabem stanoveny hladiny TnI Cardinale D et al. JCO September 1, 2010, 28 (25):

27 Role natriuretických peptidů - porovnání EF a BNP PloS One 2014 May 6;9(5):e doi: /journal.pone

28 Kardiomarkery v diagnostice kardiotoxicity význam pro diagnostiku velmi časných fází poruchy funkce LK v porovnání s ECHOKG a ostatními metodami jsou schopny zachytit časnější fáze význam pro stratifikaci rizika identifikace osob v riziku rozvoje kardiotoxicity kromě srdečních troponinů existují i data o natriuretických peptidech a tzv. nových kardiomarkerech

29 Děkuji za pozornost...

30 Možnosti terapeutického ovlivnění kardiotoxicity J Natl Cancer Inst 2010;102:14 25