fyziologie buněčných systémů

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "fyziologie buněčných systémů"

Vladimíra Procházková
před 4 lety
Počet zobrazení:

1 fyziologie buněčných systémů A. Kozubík Biofyzikální ústav AVČR, v.v.i., (Oddělení cytokinetiky) Ústav experimentální biologie, PřF MU (Oddělení fyziologie a imunologie živočichů) Brno

2 Zpětné vazby

3 Zpětné vazby Pozitivní zp. vazba

4 Pozitivní zpětná vazba

5 Polyklonální charakter kostních buněk - Přirovnání kmenové buňky ke stromu: a kmenová buňka v embryonální podobě b kmenová buňka v dospělosti a b b

6 Attractor cílový pohyb

7 Spolupůsobení regulátorů růstu na diferenciaci

8 Spolupůsobení regulátorů růstu rozdílné chemické povahy na proliferaci

9 early Děje v buněčné diferenciaci growth factors receptor later cell 3. kinases/2nd messengers 11. nucleus 4. regulators genes replitase 5. hnrna 13. S G mrna proteins (enzymes) 17. M 8. amino acids 18. cytokinesis

10 Efekty inhibitorů metabolismu AA význam rovnováhy v přísunu prekursorových PUFAs a v produkci jednotlivých jejich metabolitů

11 Signal transmission systems R R G G AC PLC PKC PLA2 ATP camp PI IP3 DAG arachidonic acid (AA) R receptor prostaglandins (PG) G G-protein leukotrienes

12 positive effect on cell proliferation an example Ca 2+ Ca 2+ EGF Ca 2+ EGF AA 5HETE LTA4 LTC4 DAG PIP2 Tyr-K PLA2 5-LOX PKC PLC Ca 2+ Tyr-K + Nuclear responses

13 Negative effect on cell proliferation an example Phorbol esters CSF-1 GM - CSF IL- 3 PGE 2 PKC GM - CSF R adenylyl cyclase PKC CSF-1R (c- fms) IL- 3R camp tyr-p EFFECTOR e.g. G protein, kinase RESPONSE +? - PKA DNA synthesis cell cycle phases G0 G1 S

14 Negativní účinek PGE2 na proliferaci k. buněk IL- 3 Phorbol esters CSF-1 GM - CSF + Indomethacin PGE 2 PKC GM - CSF R adenylyl cyclase PKC CSF-1R (c- fms) IL- 3R camp tyr-p EFFEKTOR e.g. G protein, kinase - PKA ODPOVĚĎ +? DNA syntéza Fáze buněčného cyklu G0 G1 S

15 Zpětné vazby Negativní zp. Vazba na systémové úrovni (tkáně a organismus)

16 Fosfolipidový metabolismus a působení ioniz. radiace (škodlivých faktorů životního prostředí)

18 MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS PLA 2 COOH CYCLOOXYGENASES EPOXYGENASES (P450) LIPOXYGENASES PGG 2 LTA 4 PGH 2 EPOXYACIDS, DIOLS, etc. OH LTB 4 LTC 4 TXA 2 PGI 2 PGD 2 PGE 2 TXB 2 O PGE 2 : COOH C 5 H 11 LTC 4 : S COOH CH 2 CH CO NH CH 2 COOH NH COCH 2 CH 2 CHCOOH NH 2 LTD 4 LTE 4 LTF 4 OH OH

19 Arachidonic acid: metabolic pathways possible modulations and its INDOMETHACIN DICLOPHENAC MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS ARACHIDONIC ACID ETYA abbreviations: ETYA = 5,8,11,14 -eicosatetraynoic acid ESC = esculetin NDGA = nordihydroguaiaretic acid FLAP = 5-lipoxygenase activating protein 9- HE = 9-hydroxyellipticin HETEs = hydroxyeicosatetraenoic acids HPETEs = hydroperoxyeicosatetraenoic acids EETs = epoxyeicosatrienoic acids SKF525A = proadifen CYCLOOXYGENASES 12-LIPOXYGENASE 12-HETEs 12-HPETEs SKF525A, 9-HE NDGA ESC PROSTAGLANDINS THROMBOXANES PROSTACYCLINS P450-MONOOXYGENASES FLAP 5-LIPOXYGENASE LEUKOTRIENES EETs HETEs DIOLS MK (15-LIPOXYGENASE) dříve - dnes

20 MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS? ARACHIDONIC ACID? CYCLOOXYGENASES P LIPOXYGENASE 12 HPETs 12 HETEs? ESC PROSTAGLANDINS THROMBOXANES PROSTACYCLINS EETs HETEs diols 5 - LIPOXYGENASE LEUKOTRIENES FLAP MK-886 (15 - LIPOXYGENASE)

21 % kontroly % kontroly % kontroly % kontroly PRODUKTY LIPOXYGENÁZ A CYKLOOXYGENÁZ VORE et al., J. Immunol. : 11, , 1989 Esculetin Indomethacin , koncentrace (mm) koncentrace (mm) Ibuprofen NDGA , koncentrace (mm) koncentrace (mm)

22 některá OBECNÁ VÝCHODISKA, DŮLEŽITÁ PRO POSTIŽENÍ CHOVÁNÍ A SMĚROVÁNÍ BUNĚČNÝCH POPULACÍ, Z NICHŽ LZE VYCHÁZET, MOHOU BÝT TATO: - Zachování rovnováhy v nejširším slova smyslu mezi produkcí buněk (intenzitou proliferace) a jejich úbytkem (např. smrtí apoptózou) je podmínkou pro zachování homeostázy na tkáňové úrovni. - Proto změny v intenzitě proliferace, diferenciace a apoptózy po působení jakýchkoli podnětů, jež mohou tyto procesy ovlivnit, lze chápat jako integrální ukazatele porušení této homeostázy. - Vhodný způsob detekce těch změn, které vedou k trvalejšímu porušení rovnováhy mezi produkcí a úbytkem buněk může celkově odrážet nejen poruchy, které jsou základem tzv. proliferativních chorob (nádorových onemocnění), ale být i ukazatelem procesů vedoucích k obnově porušené rovnováhy. - Parametry, jimiž lze postihnout tyto tendence, by proto měly být předmětem zájmu nejen teoreticky orientovaných pracovníků, ale i laboratoří zabývajících se účinky škodlivých látek vnějšího prostředí, šlechtitelských a zejména klinicky orientovaných laboratoří.

23 Aplikace NDGA terapeutickém režimu a její dávkově závislé účinky na regeneraci ESC a GM-CFC

24 Periferní krev Efekty dalších inhibitorů Kostní dřeň

25 Příklad aplikace inhibitorů metabolismu AA v protektivním režimu

26 Dílčí shrnutí (MOŽNÉ MECHANISMY) Radiorezistence kmenových a prekurzorových buněk není oblivněna!!! Efekty inhibitorů mohou být tedy způsobeny zásahy do biosyntézy eikosanoidů a jejich regulačními účinky na krvetvorbu

27 Příklad aplikace inhibitorů metabolismu AA v terapeutickém režimu

28 Inhibitory cyklooxygenáz stimulují (+) a lipoxygenáz inhibují (-) granulopoézu i lymfopoézu

29 Major eicosanoid biosynthetic pathways. The metabolites of the major pathways are indicated in color: COX (purple), 5-LOX (orange), 15-LOX (green), 12 HETE yellow), 12-LOX CYP epoxygenase (red), CYP ω-hydroxylase (cyan), and nonenzymatic oxidation (gray) J Lipid Res June; 50(6):

30 Temporal genomic and lipidomic changes in eicosanoid biosynthesis in RAW264.7 macrophages in response to Kdo 2 -Lipid A stimulation. Greater intensity of red indicates increasing levels, greater intensity of green indicates decreasing levels, and gray represents J Lipid Res June; 50(6):

31 ESC No control indomethacin cystamine Indomethacin + cystamine Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, dose (6.5Gy)

32 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 control indomethacin cystamine Indomethan + cystamine Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, days after dose irradiation (6.5 Gy) 6.5 Gy

33 Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, control indomethacin cystamine Indomethacin + cystamine days after irradiation 6.5 Gy

34 leukocyty / ml x 10 3 Dosažení dynamické rovnováhy v systému po podnětech rozdílné intenzity kontroly indomethacin cystamin indomethacin + cystamin 5 4,5 4 3,5 3 ESC No , ,5 1 0,5 kontroly indomethacin cystamin indomethan + cystamin Dny po ozáření 6,5 Gy dose (Gy) Vlastní výsledky Posílení inhibitorů COX Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, Dny po ozáření 6,5 Gy Zátěž nižší intenzity Kontrola Cystamin Hmotnost slezity (mg) Indomethacin Cystamin + Indomethacin kontroly indomethacin cystamin indomethacin + cystamin Silně poškozený systém Kombinovaná léčba Dny po ozáření 6,5 Gy 34

35 Zpětné vazby Negativní zp. vazba (obecnější východiska)

36 36

37 37

38 Negativní zpětná vazba + - Žádaná hodnota Akční veličina!!! Výstup systému Regulační odchylka Reakce na vychýlení Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980)

39 Zpětná vazba negativní: Působení na vyšších úrovních organizace systémů

40 HDP představuje veškerou finální produkci v peněžních jednotkách (celkový objem výrobků a služeb) za určité období (zpravidla 1 rok) národními výrobními faktory dané země, bez ohledu na to, ve kterém státě působí. Je odrazem sumy vnějších a vnitřních faktorů schopných ovlivnit ekonomiku Nevypovídá nic o kvalitě života, finální produkce - taková produkce, která je vyrobena a prodána, aby byla spotřebována domáctnostmi, státem, použita jako investice nebo vyvezena jako export

41 Nominální mzda SŠ profesora 13528,- Kč 13528,-Kč (3,4x) ,- Kč ROK

42 mzda v % Vývoj reálných mezd (relace k roku 1989) ,-Kč ,-Kč 8 3,6 6 5,9 4 4,2 3,9 2 2,2 2,5 1,9 1,2 0,3 0-0,5 0,1-0,7-1, , ,3 6,8 6 4,5 3,2 0,8-2, * 2009 * hrubá mzda čistá mzda

43 Výsledky voleb do senátu ČR (%) LN

44 Vývoj HDP meziročně v % - reálné oscilace Změna HDP v % ,9 6,3 6,8 6 4,2 4,5 3,9 3,6 3,2 2,2 2,5 1,9 1,2 0,3-0,5 0,1 0,8-0,7-1,1-2,3-11, * 2009 * 2010 * predikce dle MFČR

45 Vývoj inflace meziročně v % Inflace v % ,5 18, , ,2 7,9 8, , , , , ,8 2,2 1, ,4 3,

46 Vývoj inflace meziročně v %

47 Vývoj HDP meziročně v %

48 Porušení funkcí negativní zpětné vazby (důsledky,. obecnější platnost.!!!)

49 Důsledky převahy pozitivní zpětné vazby

50 Fakta - dynamika a některé příčiny zadlužování 50 Deficity 0 Krachy bank Masivní příjmy z privatizací 1,1 1,1 1,1-1,6 KRIZE?? Státní rozpočet (v mld. Kč) ,6-87,7 povodně ,6-19, sanace bank cca mld Kč??? Plýtvání rok ??

51 Očekávané tendence 2009/ Kritické období nároky % 0 Propad HDP???? -10 Stres Propad možností?? Propad možností??

52 Příklad extrémně regulačně nevyváženého vnitřně rozporného systému (očekávánému zachování růstu Neodpovídají prostředky a zdroje)

53 Vyváženost tendencí 53

55 Tendence k nestabilitě 55

56 56

57 Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avic

58 Hledání OPTIMA

59 Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Av

60 % hynutí po ozáření nevyvážená regulace tendence k retenci Na tendence ke ztrátám Na 100 vyvážená regulace (biol. optimum) 50 Na / K poměr v moči According to: Pospíšil 1977?

63 ,1 - celkové náklady potřebné k navození změny stavu (reakce) 3,3 - celkové náklady potřebné k utlumení (reakce)

Podobné dokumenty

Zdravotní rizika (význam rovnováh) A. Kozubík

Zdravotní rizika (význam rovnováh) A. Kozubík Biofyzikální ústav AVČR, v.v.i., (Oddělení cytokinetiky) Ústav experimentální biologie, PřF MU (Oddělení fyziologie a imunologie živočichů) Brno Zpětné vazby