Souãasné moïnosti léãby osteoartrózy

Transkript

1 Souãasné moïnosti léãby osteoartrózy MUDr. Radka Svobodová Revmatologick ústav, Praha Souhrn Svobodová R.. Remedia 2010; 20: Osteoartróza (OA) je heterogenní skupinou degenerativních kloubních onemocnění, která mají podobný klinický a morfologický obraz. Z hlediska počtu nemocných představuje OA nejčastější kloubní onemocnění. Ve své podstatě se jedná o fokální proces degenerativní přestavby kloubní chrupavky s reaktivními změnami v přilehlých měkkých tkáních a subchondrální kosti. Terapie OA vychází částečně ze znalosti rizikových faktorů vzniku a progrese a dále z výsledků velkých klinických studií, provedených v posledních letech. Jsou zde popsána dvě zásadní doporučení pro léčbu gonartrózy a koxartrózy, která byla částečně vytvořena na základě průkazných zjištění v rámci medicíny založené na důkazech. Jde o Doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) a Doporučení Organizace pro výzkum artrózy (OARSI). Komplexní léčba OA zahrnuje nefarmakologická opatření a farmakoterapii. Klíčová slova: osteoartróza bolest nefarmakologická opatření farmakoterapie. Summary Svobodova R. Current therapeutic options for the treatment of osteoarthritis. Remedia 2010; 20: Osteoarthritis (OA) is a heterogeneous group of degenerative joint diseases with similar clinical and morphological features. OA is the most common joint disease. It is characterized by a focal process of joint cartilage degeneration with reactive changes in adjacent soft tissues and in the subchondral bone. The treatment of OA is based in part on the knowledge of risk factors for OA development and progression and also on the results of large clinical trials conducted in the last years. Two substantial recommendations are presented for the management of hip and knee OA, derived in part from evidence-based medicine. These recommendations were issued by the European League Against Rheumatism (EULAR) and Osteoarthritis Reasearch Society International (OARSI). Complex management of OA includes non-pharmacological measures and pharmacotherapy. Key words: osteoarthritis pain non-pharmacological measures pharmacotherapy. Úvod Osteoartróza (OA) pfiedstavuje heterogenní skupinu kloubních onemocnûní s podobn m klinick m a morfologick m obrazem, jeï jsou závaïnou pfiíãinou chronické muskuloskeletální bolesti, zhor ení funkce a disability lidí star ího vûku [1]. Jedná se o nejãastûj í kloubní onemocnûní postihuje aï 12 % populace a s vûkem jeho v skyt stoupá. V populaci star í 65 let trpí bolestmi kyãelních nebo kolenních kloubû aï 40 % osob. Nejãastûj í lokalizací OA jsou kolenní klouby, následují klouby kyãelní, drobné klouby rukou a klouby na pátefii, ale v principu mûïe b t osteoartrózou postiïen kter koliv kloub [2]. Pfii osteoartróze dochází k poru e rovnováhy mezi anabolick mi a degradaãními pochody ve prospûch degradace, coï vede k destrukci chrupavky. Kromû degradace v ak dochází i k reaktivním zmûnám v pfiilehl ch kloubních tkáních v subchondrální kosti (hyperemie, kostní hypertenze, tvorba osteofytû, vznik mikrofraktur, kostních pseudocyst), v synoviální membránû (synovitida s tvorbou v potku a distenzí kloubního pouzdra), meniscích, vazech i pfiilehl ch svalov ch skupinách. V chrupavce dochází k poru e metabolismu mezibunûãné hmoty chrupavky a ke zhor ení její kvality. V dûsledku zv ené degradace a nedostateãné novotvorby se sniïuje mnoïství a molekulová hmotnost proteoglykanû, je po kozena kolagenní síè, zvy uje se obsah vody. Tyto zásadní zmûny nejsou ale samy o sobû zdrojem bolesti, neboè chrupavka nemá nervové zásobení. Bolest zaãne pacient pocièovat právû teprve pfii postiïení okolních kloubních tkání (tab. 1, obr. 1). Právû bolest a pozdûji ztuhlost, omezená hybnost a instabilita v postiïeném kloubu jsou hlavními pfiíznaky osteoartrózy, které pfiivádûjí pacienta do ordinace lékafie. Terapie osteoartrózy vychází tedy ãásteãnû ze znalosti rizikov ch faktorû vzniku a progrese onemocnûní a dále z v sledkû velk ch klinick ch studií proveden ch v posledních letech. Terapie OA by mûla Tab. 1 synovitida P ÍâINY BOLESTI U OSTEOARTRÓZY napnutí kloubního pouzdra elevace periostu bolest úponû (entezopatie) bolest inzerce ligamenta svalov hypertonus zv en nitrokloubní tlak kostní mikrofraktury podle [50] Pavelka, et al., b t komplexní a individuálnû navrïená s ohledem na lokalizaci artrózy, stadium choroby, pfiíznaky zánûtu (v potek), stupeà bolesti a disability, rizikové faktory progrese gonartrózy a koxartrózy (vûk, obezita, nepfiíznivé mechanické faktory, fyzická aktivita). Dále je nutné vzít v úvahu spolupráci pacienta, pfiidruïená interní onemocnûní a soubûïnou terapii. Léčba osteoartrózy kolenních a kyčelních kloubů by se mûla tedy zamûfiit na dosaïení následujících cílû: zmen ení bolesti a ztuhlosti, uchování a zlep ení pohyblivosti, zmen ení fyzické disability a hendikepu, zlep ení kvality Ïivota závislé na zdraví, omezení progrese kloubní destrukce a vzdûlávání a informování pacientû o charakteru onemocnûní a principech léãby. V nedávné dobû byla pfiepracována a novelizována evropská a mezinárodní doporuãení pro léãbu OA, která vycházejí ze zku eností zúãastnûn ch odborníkû. Evropská liga proti revmatismu (European League Against Rheumatism EULAR) vydala v roce 2003 na základû principû zaloïen ch na dûkazech Doporuãení pro léãbu gonartrózy [3] (tab. 2). Mezinárodní organizace pro v zkum osteoartrózy (OsteoArthritis Research Society International OARSI) vydala svá nová doporuãení pro léãbu gonartrózy a koxartrózy v roce 2008 [4]. Pracovní skupina OARSI se skládala ze 16 expertû pocházejících z 6 zemí 2 kontinentû a mezi odborníky byli zastoupeni praktiãtí lékafii, 380

2 ortopedi, revmatologové a v zkumníci. Tato skupina provedla revizi databáze od roku 1945 do roku 2006 pomocí Delfské metody. V bûr doporuãení byl zaloïen na kritickém zhodnocení stávajících doporuãení, systematickém pfiehledu vûdeck ch dûkazû a na shodû zku eností tûchto odborníkû. Tímto zpûsobem bylo vydáno 25 doporuãení, která zahrnují nefarmakologické, farmakologické a chirurgické postupy (tab. 3). Dle prvního bodu tohoto dokumentu musí b t léãba osteoartrózy vïdy komplexní a vyïaduje kombinaci nefarmakologick ch a farmakologick ch postupû. Velikost úãinku pro úlevu od bolesti byla i u nefarmakologické léãby v randomizovan ch studiích signifikantnû vy í neï u placeba, ale jen mírná (ES 0,25; 95% CI: 0,16 0,34), pfii hodnocení farmakologick ch postupû pro úlevu od bolesti byla velikost stfiední (ES 0,39; 95% CI: 0,31 0,47). Nefarmakologické postupy V ichni pacienti by mûli b t dostateãnû informováni o charakteru onemocnûní, moïnostech jeho léãby a v znamu úpravy Ïivotního stylu, pravidelného cviãení, redukci hmotnosti a jin ch postupech vedoucích k odlehãení postiïen ch kloubû. Zpoãátku je tfieba se zamûfiit na samoléãení pacientem a na jeho aktivní pfiístup k terapii, je potfieba vûnovat pozornost a dostateãné úsilí motivaci pacienta ke spolupráci pfii nefarmakologické léãbû. Pacienti by mûli b t odesláni k fyzioterapeutovi, kter zhodnotí stav pacienta a poskytne instruktáï ke cviãení zamûfienému na sní- Ïení bolesti a zlep ení funkãní kapacity kloubu. PacientÛm by mûlo b t doporuãeno pravidelné cviãení (aerobní cviãení, cviãení na posilování svalstva a cviãení ke zlep ení rozsahu hybnosti v postiïeném kloubu). U nemocn ch s koxartrózou je vhodné téï cviãení ve vodû. Pacienti s nadváhou by se mûli pokusit o redukci hmotnosti a snaïit se ji udrïovat na co nejniï í úrovni. PouÏití opûrn ch pomûcek mûïe sníïit bolest v kloubu, pacienty je nutno instruovat o pouïití holí a berlí a jejich uchopení a manipulaci s kontralaterální konãetinou. U pacientû s bilaterálním postiïením jsou vhodná chodítka. U pacientû s gonartrózou s mírnou aï stfiednû závaïnou varózní ãi valgózní instabilitou kolenního kloubu mûïe ortéza zmírnit bolest, zlep it stabilitu kloubu a tak sníïit riziko pádu. V echny pacienty s koxartrózou a gonartrózou je tfieba pouãit o v bûru vhodné obuvi, vloïky do bot mohou sníïit bolest a zlep it chûzi. Nûkteré formy kryoterapie a termoterapie mohou mít krátkodob symptomatick efekt stejnû jako transkutánní elektrická nervová stimulace (TENS) a akupunktura. je indikována pfii nedostateãném efektu nefarmakologick ch opatfiení a je v podstatû doplàkem nefarmakologické léãby. Cílem farmakoterapie je zmírnit subjektivní potíïe spojené s OA (symptomatick efekt) a zpomalit dal í progresi onemocnûní (strukturální efekt). Z farmakologick ch modalit jsou doporuãeny: paracetamol, COX-2 selektivní i neselektivní nesteroidní antiflogistika (NSA), topicky pouïívaná NSA a kapsaicin, intraartikulární aplikace glukokortikoidû a kyseliny hyaluronové, glukosamin sulfát a chondroitin sulfát pro symptomatick i strukturální efekt u gonartrózy, diacerein pro strukturální efekt u bolestivé koxartrózy a u neovlivnitelné bolesti (refrakterní bolesti) opioidní analgetika. Obr. 1 Příčiny bolesti u osteoartrózy. 381

3 Tab. 2 DOPORUâENÍ EULAR PRO LÉâBU ARTRÓZY KOLENNÍCH KLOUBÒ 1. Optimální léãba artrózy kolenních kloubû vyïaduje kombinaci nefarmakologick ch a farmakologick ch zpûsobû léãby. 2. Terapie OA kolenních kloubû by mûla b t individualizována podle: rizikov ch faktorû gonartrózy, v eobecn ch rizikov ch faktorû OA, stupnû bolesti a disability, pfiíznakû zánûtu napfi. v potek, stupnû a lokalizace strukturálních zmûn. 3. Nefarmakologické zpûsoby léãby OA kolenních kloubû musí zahrnovat: edukaci, cviãení, opûrné pomûcky a redukci hmotnosti. 4. Paracetamol je perorálním analgetikem první volby; jestliïe je úãinn, lze jej aplikovat i dlouhodobû. 5. Topické pfiípravky (NSA, kapsaicin) jsou klinicky úãinné a bezpeãné. 6. NSA mají b t podávána u pacientû s nedostateãn m efektem paracetamolu. U pacientû se zv en m GIT rizikem je vhodné aplikovat neselektivní NSA + efektivní gastroprotektivní léãbu nebo selektivní COX-2 NSA. 7. Opioidní analgetika s paracetamolem nebo bez nûj jsou uïiteãn mi alternativami v léãbû pacientû, u kter ch jsou NSA (vãetnû COX-2 selektivních) kontraindikována, neúãinná nebo patnû tolerována. 8. SYSADOA (glukosamin sulfát, chondroitin sulfát, v taïek z avokáda a sóji, diacerein, kyselina hyaluronová) mají symptomatické úãinky a mohou modifikovat strukturu. 9. Intraartikulární injekce dlouhodobû pûsobících glukokortikoidû jsou indikovány pfii vzplanutí bolesti, zvlá tû v pfiítomnosti v potku. 10. Náhrada kloubû by mûla b t zváïena u pacientû s rentgenovû prûkaznou OA, ktefií mají refrakterní bolest a disabilitu. OA osteoartróza; SYSADOA symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis; NSA nesteroidní antiflogistika podle [3] Jordan, et al., 2003 V souãasné dobû je k symptomatické léãbû mírné aï stfiednû silné bolesti u gonartrózy a koxartrózy doporuãován jako lék první volby paracetamol v maximální dávce 4 g/den. Bylo publikováno nûkolik metaanal z, které srovnávaly úãinnost paracetamolu a NSA u OA [5, 6]. Zhang ve své metaanal ze z roku 2004 do el k závûrûm, Ïe paracetamol je úãinn v léãbû bolesti u OA (ES 0,21; 95% CI: 0,02 0,41) [6], ale novelizovaná revize Cochranovy databáze zahrnující sedm studií kontrolovan ch placebem [7] signifikantní sníïení bolesti neprokázala (ES 0,13; 95% CI: 0,04 0,22). Ani ve studii GUIDE, která byla publikována po kompletaci Cochranovy databáze v roce 2007, nebyl prokázán signifikantní efekt na redukci bolesti u gonartrózy [8]. ZároveÀ podle souãasn ch dostupn ch údajû se ukazuje, Ïe paracetamol nemá signifikantní úãinek na ztuhlost (ES 0,16; 95% CI: -0,05 0,37), ani na funkãní zdatnost (ES 0,09; 95% CI: -0,03 0,22) u pacientû s gonartrózou [9]. I pfies v e uvedená zji tûní by z bezpeãnostních dûvodû mûl b t paracetamol lékem první volby pfii bolesti u OA (a pokud je dostateãnû úãinn, mûl by b t podáván i dlouhodobû), ov em v dávce niï í neï 4 g/den a v maximální jednotlivé dávce 650 mg dle doporuãení amerického Úfiadu pro potraviny a léky. Vzhledem k jeho krátkému poloãasu je nutné ho aplikovat 4 6krát dennû. Paracetamol lze téï kombinovat s NSA nebo opioidy, je také relativnû velmi levn. Pfii nedostateãné odpovûdi nebo u bolesti spojené se zánûtem je tfieba zváïit jiné moïnosti farmakoterapie s ohledem na jejich úãinnost a bezpeãnost, komorbiditu pacienta a soubûïnou medikaci. Podáváme NSA v co nejniï ích dávkách a po co nejkrat í dobu. Nov systematick pfiehled terapie perorálními NSA, kter byl publikován v roce 2007 [10], zahrnuje data ze 27 studií kontrolovan ch placebem. Velikost úãinku NSA na bolest byla jen malá (ES 0,20; 95% CI: 0,22 0,35), ale pfiesto byla dvakrát vût í neï úãinnost paracetamolu (ES 0,14; 95% CI: 0,05 0,23) [7]. DÛkaz, Ïe NSA jsou úãinnûj í neï paracetamol v ovlivnûní bolesti, poskytuje i Zhangova metaanal za [6]. Autor dospûl k závûrûm, Ïe NSA jsou úãinnûj í neï paracetamol (ES 0,20; 95% CI: 0,1 0,3), a rovnûï poãet pacientû, ktefií preferují NSA, je vy í neï tûch, ktefií dávají pfiednost paracetamolu (RR 2,46; 95% CI: 1,5 4,12). NSA ale vyvolávají ãastûji gastrointestinální (GIT) neïádoucí úãinky (RR 1,35; 95% CI: 1,05 1,75). Metaanal za 10 velk ch, randomizovan ch, dvojitû slep ch studií s více neï 10 tisíci pacienty prokázala úãinnost NSA oproti placebu, nicménû velikost úãinku byla relativnû malá (ES 0,32; 95% CI: 0,24 0,39) [11]. U pacientû se zv en m rizikem zaïívacích neïádoucích úãinkû (vy í vûk, vfiedová choroba nebo NSA gastropatie v anamnéze, soubûïná terapie glukokortikoidy, antikoagulancii a inhibitory SSRI) je tedy tfieba podávat neselektivní NSA souãasnû s gastroprotektivy (inhibitory protonové pumpy, PPI) nebo indikovat selektivní inhibitory COX-2. Riziko hospitalizace pro GIT toxicitu u pacientû uïívajících neselektivní NSA bylo 2krát vût í neï u pacientû, ktefií dostávali COX-2 selektivní celekoxib (2,18; 95% CI: 1,82 2,61) nebo neselektivní NSA spoleãnû s PPI (2,21; 95% CI: 1,51 3,24) [12]. Recentní randomizované studie ukazují, Ïe zatímco léãba samotn m celekoxibem byla zatíïena 9% rizikem opakovaného GIT krvácení u pacientû s anamnézou GIT krvácení, souãasné uïití PPI toto riziko sniïuje [13]. Toto zji tûní bylo podpofieno daty z retrospektivní kohortové studie, ve které bylo riziko GIT krvácení sníïeno pfii souãasném podávání PPI a celekoxibu o 30 % u pacientû star ích 75 let [14]. Nedávná anal za ve státní zdravotní péãi v UK prokázala, Ïe souãasná tfiímûsíãní preskripce PPI s tradiãními i COX-2 selektivními inhibitory byla nákladovû efektivnûj í [15]. Kromû pomûrnû znaãné GIT toxicity mají NSA i neïádoucí úãinky na kardiovaskulární a renální systém [16] (tab. 4). Vy í v skyt kardiovaskulárních (KV) trombotick ch pfiíhod po aplikaci celekoxibu [17] a etorikoxibu není jednoznaãn [18]. Srovnávací metaanal za fiady studií nepotvrdila signifikantní rozdíl ve v skytu KV pfiíhod mezi COX-2 selektivními a neselektivními NSA [12]. Souãasné doporuãení EMA kontraindikuje pouïití koxibû u pacientû s ischemickou chorobou srdeãní (ICHS) nebo cévní mozkovou pfiíhodou a nabádá k velké opatrnosti u pacientû s rizikov mi faktory ICHS (hypertenze, hyperlipidemie, diabetes a koufiení, ischemická choroba konãetin) [19]. Doporučení pro aplikaci NSA u osteoartrózy lze shrnout do následujících bodů: 1. Podávat NSA aï v pfiípadû nedostateãného úãinku nefarmakologick ch opatfiení a paracetamolu. 2. PouÏívat NSA v nejniï ích úãinn ch dávkách po nejkrat í moïnou dobu (napfi. po dobu vzplanutí bolesti). 3. PouÏívat na principu on demand (jen v pfiípadû potfieby, nikoliv fixnû). Vybrat podle aktuální potfieby pro pacienta NSA s vhodn m biologick m poloãasem. 4. Respektovat GIT a KV rizika. U pacientû s GIT riziky pouïívat tzv. efektivní gastroprotektivní princip, tzn. buì aplikaci koxibû (u pacientû bez KV rizika), anebo kombinaci neselektivního NSA s inhibitory protonové pumpy. 382

4 V terapii bolesti lze v ak uïít i nûkter ch forem lokálních NSA, jejich aplikace je jednoduchá, bezpeãná a není zatíïena celkov mi neïádoucími úãinky. Lokální NSA byla doporuãována pro léãbu gonartrózy v 7 z 9 existujících doporuãení revidovan ch v roce 2006 a jsou souãástí i novûj ích doporuãení Národního centra chronick ch stavû (National Collaborating Centre for Chronic Conditions NICE) [20] a OARSI [4]. Dfiívûj í studie, které prokázaly, Ïe lokální NSA byla stejnû úãinná jako perorální NSA, ale bezpeãnûj í [21, 22], jsou znaãnû podpofieny nedávnou randomizovanou klinickou studií srovnávající lokální a perorální ibuprofen v léãbû chronické bolesti kolenních kloubû u star- ích nemocn ch [23]. Metaanal za kontrolovan ch studií v ak prokázala úãinnost lokálních NSA pouze u gonartrózy a OA rukou, nikoliv u koxartrózy [24]. Pfii neúãinnosti, intoleranci nebo kontraindikacích paracetamolu a NSA jsou podávána slab í nebo stfiednû silná opioidní analgetika. U pacientû s kontraindikací NSA mohou b t tato léãiva pouïívána i jako lék první volby [25]. Podávání opioidû je doporuãováno ve v ech v e uveden ch doporuãeních EULAR i OARSI, ale i dal í, pozdûj í metaanal za 18 randomizovan ch studií kontrolovan ch placebem, publikovaná v roce 2007, prokázala pomûrnû dobr efekt na sníïení bolesti (ES 0,79; 95% CI: 0,59 0,98), ale jen mal vliv na zlep ení funkce (0,31 95% CI: 0,24 0,39) [26]. Mezi jednotliv mi studiemi byly ale velké rozdíly podle typu uïitého opioidu a typu studie. Prospûch z uïívání opioidû byl limitován ãast mi neïádoucími úãinky, které zahrnovaly nauzeu (30 %), zácpu (23 %), závratû (20 %), somnolenci (18 %) a zvracení (13 %). Celkem 25 % pacientû ve skupinû s opiáty pfieru ilo léãbu pro neïádoucí úãinky oproti 7 % léãen ch placebem. Pfieru ení léãby v ak bylo ãastûj í, nastalo v 31 % pfii podávání siln ch opioidû (oxymorfon, oxykodon, fentanyl, deriváty morfinu), zatímco pfii uïívání slab ch opioidû (tramadol, tramadol/paracetamol, kodein, propofyxen) se objevilo v 19 %. Dal í metaanal za 6 studií kontrolovan ch placebem s opioidy (tramadol, morfin, kodein, oxykodon a oxymorfon) u 1057 pacientû s gonartrózou se stfiednû silnou bolestí (prûmûrná hodnota na vizuální analogové kále VAS = 64,3 mm) prokázala pouze malé sníïení bolesti (10,5 mm, 95% CI: 7,4 13,7) ve srovnání s placebem, které bylo maximální ve t dnu léãby [10]. Jiná metaanal za 44 randomizovan ch klinick ch studií pro chronickou nemaligní bolest, zahrnující 6019 pacientû, z nichï 80 % mûlo OA rukou, bolest zad nebo revmatoidní artritidu, prokázala, Ïe pouze silné opioidy byly signifikantnû mnohem úãinnûj í neï paracetamol nebo NSA (ES 0,34; 95% CI: 0,01 0,67) [27]. Silné opioidy by tedy mûly b t aplikovány jen v pfiípadû velmi silné bolesti nereagující na ostatní prostfiedky a pouze na ãasovû omezenou dobu. Pfiíkladem mûïe b t tzv. prûlomová bolest pfii finální destrukci kloubû u pacientû, ktefií ãekají na chirurgické fie ení endoprotézou nebo pfii kontraindikaci chirurgické léãby. Aplikace opioidû u OA by se mûla fiídit obecn mi návody pro aplikaci opioidû u chronické nemaligní bolesti. DoplÀkem komplexní terapie OA, která se provádí nejãastûji pfii zánûtlivé iritaci gonartrózy, je intraartikulární aplikace (i.a.) glukokortikoidů (GK). Lokální aplikace glukokortikoidû je souãástí v ech doporuãení pro léãbu kolenních kloubû. PfiestoÏe jsou glukokortikoidy pouïívány v této indikaci pfies padesát let, randomizovan ch studií bylo provedeno relativnû málo. Od roku 2006 byly publikovány pouze 2 metaanal zy [10, 28]. Velikost úãinku na sníïení bolesti nezávisle na poãtu aplikovan ch dávek nebo na hodnocené dobû po aplikaci byla 0,58 (0,34 0,82) [10]. Metaanal zu 13 studií kontrolovan ch placebem s glukokortikoidy aplikovan mi i.a. u gonartrózy provedl v rámci Cochranovy anal zy Bellamy a kol. [28]. Úãinek na sní- Ïení bolesti byl t den po jedné injekci GK relativnû velk (ES 0,72; 95% CI: 0,42 1,01), nicménû tento efekt klesl na 0,28 (-0,17 0,73) po 4 t dnech a na 0,21 (-0,17 0,59) po 6 t dnech. Zatímco tyto v sledky ukazují, Ïe by byly potfieba ãastûj í intervaly k udrïení úãinku, dlouhodobé studie s i.a. aplikací GK kaïdé 3 mûsíce po dobu 2 let prokázaly, Ïe sníïení bolesti bylo dosaïeno po prvním roce (ES 0,67; 95% CI: 0,18 1,17), ale uï ne po dvou letech (ES 0,25; 95% CI: 0,23 0,74). Aplikace glukokortikoidû i.a. nemûla signifikantní vliv na funkãní schopnosti (ES 0,20; 95% CI: -0,14 0,53), ani na ztuhlost (ES 0,25; 95% CI: -0,23 0,74). Efekt léãby i.a. GK u koxartrózy podporují pouze dvû randomizované klinické studie. Lokální aplikaci GK tedy lze doporuãit u pacientû s gonartrózou, u kter ch nebyl zaznamenán dostateãn úãinek perorální léãby (napfi. NSA), nebo u pacientû s pfiítomností v potku. Injekce by se nemûla opakovat ãastûji neï 4krát do roka. SYSADOA Pomalu působící léky OA (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis SYSADOA) jsou látky, které jsou schopny specifick m zásahem do metabolismu artrotické chrupavky zmírnit symptomy doprovázející OA, pfiedev ím bolest, ztuhlost a funkci. SYSADOA stimulují produkci proteoglykanû, kyseliny hyaluronové a kolagenu a inhibují katabolické enzymy, které se podílejí na biodegradaci mezibunûãné hmoty chrupavky. Vût ina má i protizánûtliv efekt, jehoï podstatou není inhibice prostaglandinû, jako je tomu u NSA, ale interakce s bunûãn mi receptory prozánûtliv ch elementû nebo inhibice prozánûtliv ch cytokinû (napfi. IL-1). Nespornou v hodou je etiopatogenetick pfiístup k léãbû OA, velmi dobrá tolerance a prakticky absence závaïn ch neïádoucích úãinkû. Nev hodou je pozvoln nástup úãinku Tab. 3 DOPORUâENÍ OARSI PRO LÉâBU OSTEOARTRÓZY KYâLE A KOLENE 1. komplexní léãba 2. nefarmakologické postupy edukace, úprava Ïivotního stylu, samoléãení pacienta a aktivní pfiístup k terapii, motivace ke spolupráci 3. telefonick kontakt 4. vy etfiení fyzioterapeutem 5. pravidelná cviãení 6. redukce hmotnosti 7. opûrné pomûcky 8. ortézy 9. vhodná zdravotní obuv 10. kryoterapie, termoterapie 11. TENS 12. akupunktura 13. paracetamol 14. NSA a koxiby 15. lokální NSA 16. i.a. glukokortikoidy 17. i.a. kyselina hyaluronová 18. glukosamin, chondroitin sulfát symptomatická terapie 19. glukosamin, chondroitin sulfát, diacerein strukturální efekt 20. opioidní analgetika 21. totální kloubní náhrady 22. unikompartmentální náhrady kolenního kloubu 23. korekãní osteotomie a preventivní chirurgické v kony 24. kloubní laváï a artroskopické oãi tûní (débridement) 25. artrodéza OARSI Osteoathritis Reasearch Society International; TENS transkutánní elektrická nervová stimulace; NSA nesteroidní antiflogistika podle [4] Zhang, et al.,

5 (2 8 t dnû podle typu léãiva), ale pak se jejich analgetická schopnost vyrovnává s NSA. DosaÏené zlep ení v ak pfietrvává po dobu 2 3 mûsícû po ukonãení léãby [29]. Do této skupiny lékû patfií glukosamin sulfát, chondroitin sulfát, diacerein a v taïek z avokáda a sojov ch bobû (ASU). U nûkter ch z nich byl prokázán i úãinek strukturální. Mechanismus úãinku spoãívá vût inou v pfiímé interakci tûchto léãiv s chondrocyty [30, 31]. Glukosamin Glukosamin (GS) existuje ve formû sulfátu a hydrochloridu. Vût ina randomizovan ch studií byla provedena s GS sulfátem. DÛkazy o úãinnosti GS ve formû nutritivních doplàkû jsou sporadiãtûj í. Metaanal za zahrnující 20 randomizovan ch dvojitû slep ch studií ukázala 28% zmírnûní bolesti (ES 0,61; 95% CI: 0,28 0,95) a 21% zlep- ení funkce (ES 0,07; 95% CI: 0,08 0,21) [32]. Po roce 2006 byl publikován jeden systematick pfiehled [33] a 3 nové randomizované klinické studie [8, 34, 35], které zkoumaly dûkazy pro symptomatick úãinek glukosaminu u OA. Metaanal za randomizovan ch klinick ch studií vãetnû tûch publikovan ch po roce 2006, v nichï byl podáván GS (sulfát nebo hydrochlorid), prokázala mírn symptomatick úãinek (ES 0,46; 95% CI: 0,23 0,69). Úãinek GS na sníïení bolesti byl signifikantní (ES 0,58; 95% CI: 0,30 0,87), ale nesignifikantní pfii aplikaci GS hydrochloridu (ES 0,02; 95% CI: -0,15 0,11). Údaje o moïném strukturu modifikujícím efektu glukosaminov ch produktû u pacientû s gonartrózou a koxartrózou zûstávají kontroverzní. Byly publikovány dvû randomizované tfiíleté klinické studie, v nichï bylo podáváno 1500 mg GS dennû (1 s gonartrózou a 1 s koxartrózou) [30, 36]. Strukturální efekt byl mal, ale signifikantní pro gonartrózu (ES 0,24; 95% CI: 0,04 0,43), ale ne pro koxartrózu (ES 0,03; 95% CI: -0,06 0,12) [36]. Tento efekt v ak bude nutné potvrdit v dal ích studiích s novûj ími zobrazovacími metodami. Chondroitin Chondroitin sulfát (CS) byl rovnûï zkou- en v fiadû studií a byla provedena fiada metaanal z a pfiehledn ch prací. Poslední metaanal za 20 studií s 3846 pacienty, která byla publikována v roce 2007 [37], prokázala pomûrnû velkou úlevu od bolesti (ES 0,75; 95% CI: 0,50 0,99). Studie, které zkoumaly, zda má chondroitin sulfát i strukturu modifikující efekt, byly systematicky revidovány v roce 2008 [38]. Do této anal zy byly zahrnuty 4 randomizované studie pacientû s gonartrózou. ShromáÏdûné v sledky potvrdily sice mal, ale signifikantní efekt CS na zpomalení rentgenové progrese za rok ve srovnání Tab. 4 gastrointestinální hepatální ledvinné hematologické koïní respiraãní NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY NESTEROIDNÍCH ANTIFLOGISTIK centrální nervov systém kardiovaskulární podle [51] AISLP 2010 s placebem (ES 0,26; 95% CI: 0,16 0,36). Jedna z tûchto studií byla v plném znûní publikována v roce 2009 a potvrdila strukturální efekt po více neï 2 letech [39]. Diacerein Diacerein je antrachinonov derivát, kter inhibuje syntézu IL-1 ve studiích in vitro [40], a má tedy pomalu pûsobící, perzistující symptomatick úãinek na kloubní chrupavku u pacientû s OA kolen [29] a kyãlí [41]. Efekt v tûchto studiích na redukci bolesti byl mal (ES 0,22; 95% CI: 0,01 0,42), zato signifikantním problémem byl prûjem (RR 3,98; 95% CI: 2,90 5,47). V roce 2006 byly publikovány dvû souhrnné práce [42, 43] a v roce 2007 nejnovûj í NSA kontrolovaná randomizovaná studie [44]. Aktualizovan ES pro úlevu od bolesti zaloïen na 6 studiích byl 0,24 (95% CI: 0,08 0,39) a relativní riziko prûjmu ve srovnání s placebem bylo 3,51 (2,55 4,83). Ve studii Dougadose a kol. byl prokazateln efekt na zpomalení progrese koxartrózy [45]. dyspepsie gastroezofageální reflux peptick vfied GIT perforace a krvácení onemocnûní tenkého stfieva cholestáza hepatocelulární transaminitida pfiechodné zv ení hladiny kreatininu hypernatremie akutní selhání ledvin intersticiální nekróza hyperkalemie analgetická nefropatie trombocytopenie neutropenie aplazie ãerven ch krvinek hemolytická anémie fotosenzitivita erythema multiforme urtika toxická epidermální nekrol za bronchospasmus pneumonitida bolest hlavy závratû zmûna osobnosti aseptická meningitida trombotické pfiíhody infarkt myokardu Výtažek z avokáda a sojových bobů (ASU) Symptomatická úãinnost ASU (300 mg podávan ch dennû po dobu 3 12 mûsícû) byla hodnocena v nedávném systematickém pfiehledu 4 randomizovan ch klinick ch studií zahrnujícím 272 pacientû s artrózou kyãle a 392 pacientû s artrózou kolene [46]. Zlep ení bolesti bylo mírné (ES 0,39; 95% CI: 0,01 0,76). Léãba ASU byla také spojena s mírn m zlep ením Lequesnova indexu (ES 0,45; 95% CI: 0,21 0,70). Po léãbû ASU bylo ve srovnání s placebem zaznamenáno zlep ení u dvojnásobného poãtu pacientû (RR 2,19; p = 0,007). SYSADOA shrnutí Pfiípravky ze skupiny SYSADOA jsou vût inou velmi dobfie tolerované, jejich podávání je provázeno minimálními neïádoucími úãinky a prakticky nevyvolávají závaïné neïádoucí úãinky. Tím se v raznû li í od NSA, coï je velmi v hodné zvlá È u star ích pacientû. Témûfi v echna SYSA- DOA mají vliv na metabolismus chrupavky, takïe lze pfiedpokládat, Ïe mají i tzv. chorobu modifikující efekt. Intraartikulární aplikace kyseliny hyaluronové a jejích derivátû Viskosuplementace tûmito pfiípravky je v léãbû osteoartrózy kolenních kloubû úãinná, pozitivnû ovlivàuje bolest, funkci i celkov stav pacienta a toto zlep ení není pozorováno pouze bezprostfiednû po apli- 384

6 kaci, ale pfietrvává 5 13 t dnû po poslední aplikaci [47]. Kyselina hyaluronová (KH) je nesulfatovan glykosaminoglykan, polymer disacharidov ch jednotek sloïen ch z N- -acetyl-d-glukosaminu a kyseliny D-glukuronové, kter se nachází v fiadû tkání, ale zvlá tû ve tkáních pojivov ch. Tato kyselina tvofií hlavní souãást synoviální tekutiny, v extracelulární matrix chrupavky (ECM) se podílí na agregaci proteoglykanov ch monomerû. KH má zásadní roli v zachování strukturální a funkãní integrity ECM a dal ích biologick ch tekutin. Má dûleïitou úlohu v homeostáze vody a v pojivov ch tkáních. Viskoelastická funkce synoviální tekutiny je pfiímo úmûrná koncentraci KH. Exogenní KH se váïe na receptory na fiadû bunûk (chondrocyty, synoviocyty, leukocyty) a má mnoho jin ch funkcí: vazbou na zánûtlivé buàky sniïuje jejich aktivitu, redukuje mnoïství zánûtliv ch mediátorû, inaktivuje volné kyslíkové radikály. Vazbou na chondrocyty pûsobí preventivnû proti degeneraci chrupavky. Chondrocyty stimuluje i pfiím vliv na nervová zakonãení. V léãiv ch pfiípravcích se KH vyskytuje jako sodná sûl (natrii hyaluronas). Externû aplikovaná do kloubû pfii OA se KH pouïívá jiï pfies 25 let. Bylo provedeno minimálnû 17 systematick ch pfiehledû a metaanal z ke stanovení úãinnosti KH i.a., vût ina z nich u pacientû s gonartrózou. Nejvût í a nejkomplexnûj í je pfiehled Cochranovy databáze z roku 2006 [47], kde bylo revidováno 76 studií, z nichï 15 pouïívalo jako srovnávací pfiípravky KH aplikovanou i.a. Bylo prokázáno sníïení bolesti oproti placebu v t dnu (ES 0,60; 95% CI: 0,37 0,83), zlep ení funkãní zdatnosti (ES 0,61; 95% CI: 0,35 0,87) a zkrácení doby ztuhlosti (ES 0,54; 95% CI: -0,17 1,26). Po aplikaci série 3 5 injekcí docházelo k maximální úlevû od bolesti mezi t dnem a tato redukce ãinila proti bazálním hodnotám %, u funkce pak redukce pfiedstavovala 9 32 %. Mezi studiemi v ak existuje velká heterogenita, coï je dáno nûkolika faktory; patfií k nim napfi. existence velkého mnoïství preparátû KH, které se li í molekulovou hmotností a pûvodem, dále pak typem studií, indikaãními kritérii a pouïit mi ukazateli úãinnosti. Novûj í metaanal za [48] 13 randomizovan ch klinick ch studií porovnávajících úãinnost i.a. KH s vyskou molekulární hmotností proti standardním pfiípravkûm obsahujícím KH neprokázala signifikantní úãinnost vysokomolekulárních pfiípravkû na sníïení bolesti (ES 0,27; 95% CI: -0,01 0,55), mezi tûmito studiemi v ak panovala znaãná heterogenita. Toto zji tûní je podpofieno nedávnou metaanal zou 7 klinick ch randomizovan ch studií u pacientû s OA kolen, ve kter ch bylo podávání KH porovnáváno s i.a. terapií GK [49]. Po léãbû GK do lo k nejvût ímu zmírnûní bolesti ve druhém t dnu (ES 0,39; 95% CI: 0,12 0,65). Léãba KH byla provázena zmírnûním bolesti po 8 t dnech (ES 0,22; 95% CI: -0,5 0,49) a statisticky v znamn rozdíl oproti GK byl zaznamenám v t dnu 12 (ES 0,35; 95% CI: 0,03 0,66) a 26 (ES 0,39; 95% CI: 0,18 0,59). Obecnû lze fiíci, Ïe monoterapie KH je indikována u bolestivé gonartrózy, u které kombinovaná léãba nefarmakologick mi postupy a analgetiky nebo NSA nepfiinesla dostateãn efekt. Kladné stanovisko k aplikaci KH i.a. zaujímá osm z devíti publikovan ch doporuãení vãetnû EULAR a OARSI [3, 4]. Chirurgické postupy V pokroãilej ích stadiích OA kolenních a kyãelních kloubû a pfii neúspûchu konzervativní léãby jsou indikovány chirurgické postupy. Z chirurgick ch modalit jsou doporuãeny totální kloubní náhrady, unikompartmentální náhrady kolenního kloubu, korekãní osteotomie a preventivní chirurgické v kony k záchranû povrchu kloubní chrupavky, kloubní laváï a artroskopické oãi tûní chrupavky (débridement) a artrodéza kloubu jako záchranné fie ení v pfiípadû selhání aloplastiky. Závûr Základem úspû né léãby OA je vãasná a pfiesná diagnostika, klasifikace onemocnûní a eventuálnû odstranûní pfiíãin sekundární OA. Nutné je peãlivé vyhodnocení subjektivních obtíïí pacienta, pfiedev ím bolesti a poruchy funkce. Terapie OA by mûla b t komplexní a individuálnû navrïená s ohledem na lokalizaci artrózy, stadium choroby, vûk, rizikové faktory, spolupráci pacienta, pfiidruïené interní choroby a soubûïnou medikaci. Komplexní léãba OA zahrnuje nefarmakologická opatfiení a farmakoterapii. Z farmakologick ch prostfiedkû existují doklady o úãinnosti paracetamolu, NSA, lokálnû aplikovan ch NSA a kapsaicinu, i.a. glukokortikoidû, slab ch a siln ch opioidû, kyseliny hyaluronové, glukosaminu, chondroitin sulfátu a diacereinu. Literatura [1] Peat G, Mc Camey R, Croft P. Knee pain and osteoarthritis in older adults: a review of community burden and current use of primary health care. Ann Rheum Dis 2001; 60: [2] Dawson J, Linsell L, Zondervan K, et al. Epidemiology of hip and knee pain and its impact on overall health status in older adults. Rheumatology 2004; 43: [3] Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: An evidence based approach to the manegment of knee OA. Ann Rheum Dis 2003; 62: [4] Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence- -based, expert konsensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16: [5] Pavelka K. Symptomatická léãba osteoartrózy: paracetamol nebo nesteroidní antirevmatika? âeská Revmatol 2004; 12: [6] Zhang W, Jones A, Doherty M, et al. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: [7] Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD [8] Herrero-Beaumont G, Ivorra JA, Del Carmen Trabado M, et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum 2007; 56: [9] Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through january Osteoarthritis and cartilage 2010; 18: [10] Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, et al. Short term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritis knee pain: a meta-analysis of randomised placebo controlled trials. Eur J Pain 2007; 11: [11] Bjordal JM, Ljungren AE, Klovning A, et al. Non steroidal antiinflammatory drugs, including cyclooxygenase 2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: metaanalysis of randomised placebo controled trials. BMJ 2004; 329: [12] Rahme E, Barkun A, Nedjar H, et al. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the erderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol 2008; 103: [13] Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007; 369: [14] Rahme E, Barkun AN, Toubouti Y, et al. Do proton-pump inhibitors confer additional gastrointestinal protection in patients given celecoxib? Arthritis Rheum 2007; 57: [15] Latimer N, Lord J, Grant LR, et al. Cost effectiveness of COX 2 selective inhibitors and traditional NSAIDs alone or in combination with a proton-pump inhibitor for people with osteoarthritis. BMJ 2009; 339: b2538. [16] Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase inhibitors and traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs increase risk of atherothrombosis? Metaanalysis of randomised trials. BMJ 2006; 332:

7 [17] Caldwell B, Aldington S, Weathearal M. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006; 99: [18] Cannon P, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006; 368: [19] EMEA/CHMP/410051/2006. EMEA/H/A-5.3/800 opinion of the committee for medicinal products for human use pursuant to article 5(3) of regulation (EC) No 726/2004, for nonselective non streriodal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). [20] National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: National clinical guideline for care and management in adults. London: Royal College of Physicians; 2008 (Ref. type: report). [21] Evans JM, MacDonald TM. Tolerability of topical NSAIDs in the elderly: do they really convey a safety advantage? Drugs Aging 1996; 9: [22] Tugwell PS, Wells GA, Shainhouse JZ. Equivalence study of a topical diclofenac solution (Pennsaid) compared with oral diclofenac in symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee: a randomised controlled trial. J Rheumatol 2004; 10: [23] Underwood M, Ashby D, Cross P, et al. Advice to use topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people: radndomised controlled trial and patient preference study. BMJ 2008; 336: [24] Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004; 329: 324. [25] Pavelka K. Opioidy v léãbû chronické bolesti u revmatick ch onemocnûní. Remedia 2005; 15: 4 5. [26] Avouac J, Gossec L, Dougados M. Efficacy and safety of opioids for osteoarthritis: a metaanalysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15: [27] Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, et al. Opioids for chronic noncancer pain: a meta-analysis of effectiveness and side effects. CMAJ 2006; 174: [28] Bellamy N, Campbel J, Robinson V, et al. Intraarticular corticosteroid for treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD [29] Pavelka K, Trã T, Karpat K, et al. The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study with primary end points at two months after the end of three-month treatment period. Arthritis Rheumatism 2007; 56, 12: [30] Pavelka K, Gatterová J, Olejárová M, et al. Glucosamine sulphate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3 year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002; 162: [31] Jung RW, Piba S, Beinat L, et al. Structure modification in osteoarthritis with intra-articular sodium hyaluronate of mol kda. Ann Rheum Dis 2001; 60 (Suppl. 1): 46. [32] Towheed TE, Maxwell L, Anastasiades TP, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD [33] Vlad SC, LaValley MP, McAlindon, et al. Glucosamine for pain in osteoarthritis: why do trial results differ? Arthritis Rheum 2007; 56: [34] Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Eng J Med 2006; 354: [35] Rozendaal RM, Koes BW, van Osch GJVM, et al. Effect of glucosamine sulfate on hip osteoarthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 148: [36] Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long- -term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: [37] Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Metaanalysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med 2007; 146: [38] Hochberg MC, Zhan M, Langenberg P. The rate of decline of join space with in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate. Curr Med Res Opin 2008, in press. [39] Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, et al. Long- -term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum 2009; 60: [40] Solignac M. Mechanisms of action of diacerein, the first inhibitor of interleukin-1 in osteoarthritis. Presse Medicale 2004; 33: t-2. [41] Nguyen M, Dougados M, Berdah L, Amor B. Diacerhein in the treatment of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1994; 37: [42] Fidelix TS, Soares BG, Trevisani VF. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD [43] Rintelen B, Neumann K, Leeb BF. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis. Arch Intern Med 2006; 166: [44] Louthrenoo W, Nilganuwong S, Aksaranugraha S, et al. Thai Study Group. the efficacy, safety and carry-over effect of diacerein in the treatment of painful knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, NSAID-controlled study. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15: [45] Dougados M, Nguyen M, Berdah L, et al. Evaluation of the structure-modifying effect of diacerhein in hip OA. Artrhitis Rheum 2001; 44: [46] Christensen R, Bartels EM, Astrup A, Bliddal H. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis (OA) patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16: [47] Bellamy N, Campbell J, Robinson V, et al. Viscosupplementation fot the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD [48] Reichenbach S, Blank S, Rutjes AW, et al. Hylan versus hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2007; 57: [49] Bannuru RR, Natov NS, Obadan IE, et al. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res 2009; 61: [50] Pavelka K, Adam M, Olejárová M. Osteoartróza. Kap. 35, str In Pavelka K, Rovensk J a kol. Klinická revmatologie. První vydání, Galén, [51] Automatizovan informaãní systém léãiv ch pfiípravkû. MV AISLP Souhrny údajû o pfiípravcích (SPC). 387