Michal Vrablík 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Transkript

1 Ateroskleróza a nová hypolipidemika Michal Vrablík 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha I. sympozium PS Kardio 35, Kurdějov

2 Cévní onemocnění jsou většinou způsobena aterosklerózou Pěnové buňky Tukové proužky Intermediární léze Aterom Fibrózní plát Komplikovaná léze/ruptura Od první dekády Od třetí dekády Od čtvrté dekády Máte aterosklerózu vy?

3 Ateroskleróza = zánětlivé postižení cévní stěny C Weber, H Noels, Nature Med 2011

4 Normální endotel Abnormální endotel Reguluje cévní tonus Snižuje adhezi trombocytů a leukocytů Inhibuje migraci a proliferaci buněk hladké svaloviny Antitrombotické působky Endoteliální dysfunkce Harrison s Internal Medicine 2012 vazokonstrikce adheze trombo a leukocytů depozice lipidů migrace a ve stěně cév proliferace hladké svaloviny

5 Buňka hladkého svalu v cévní stěně - zásadní pro vaskulární riziko (nejen) u pacientů s CKD Persy, D Haese, Trends in Mol Med 2009,

6 Ateroskleróza a arterioskleróza rozdílná patofyziologie Různé spouštěcí faktory Moody WE, et al. Heart 2013;99:

7 Co je hlavní faktor vzniku a progrese aterosklerózy?

8 Rizikové faktory ApoB VLDL LDL Liver ApoA-I Reverzní transport cholesterolu HDL Ateroskleróza je choroba LDL cholesterolu

9 Cíle léčby Cílové hodnoty sérových lipidů podle rizika dle EAS/ESC 2011 Nízké riziko Středně zvýšené riziko Vysoké riziko Velmi vysoké riziko TC (mmol/l) LDLc (mmol/l) - < 3,0 < 2,5 < 1,8 nebo snížení o 50% Non- HDLc (mmol/l) - - < 3,3 < 2,6 TG (mmol/l) < 1,7 apob (g/l) - - < 1 < 0,8 Perk J et al., Eur Heart J 2012; 33:

10 Snižování LDL-cholesterolu a riziko vaskulárních příhod Zkušenost > účastníků statinových studií Všechny vaskulární příhody Koronární příhody Event risk reduction LDLc redukce (mmol/l) Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005, 366:

11 Základní kritérium účinnosti statinů je vliv na LDLcholesterol, proto preference atorva a rosuvastatinu

12 Nedávné důkazy: IMPROVE-IT: statin + ezetimib = nižší LDL-c = nižší KV riziko Úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu,dokumentovaná nestabilní AP vyžadující hospitalizaci, koronární revaskularizace ( 30 d), CMP HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 příhod NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 příhod 7-letá četnost příhod

13 Nedávné důkazy: IMPROVE-IT: statin + ezetimib = nižší LDL-c = nižší KV riziko u DM2!!! Úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu,dokumentovaná nestabilní AP vyžadující hospitalizaci, koronární revaskularizace ( 30 d), CMP Giugliano et al, ESC kongres, Londýn, září letá četnost příhod

14 Další možnosti ovlivnění DLP:evacetrapib, anacetrapib, mipomersen, bempedoneová kyselina, antisense apociii, alipogene triparvovec, HDL mimetika A samozřejmě monoklonální protilátky proti PCSK9

15 Inhibitory CETP Budeme zvědaví na výsledky probíhajících projektů Cetrapib Dalcetrapib Anacetrapib Evacetrapib Název studie Dal- OUTCOMES REVEAL ACCELERATE Výrobce ROCHE MSD Elli-Lilly Dávka (mg/d) Populace ICHS + recentní AKS ICHS/ ekvivalent Počet ICHS + AKS/ riziko Plán ukončení 5/2013 1/2017 9/12-6/2016

16 Inhibitory CETP Budeme zvědaví na výsledky probíhajících projektů Cetrapib Anacetrapib Evacetrapib Název studie REVEAL ACCELERATE Výrobce MSD Elli-Lilly Dávka (mg/d) Populace ICHS/ ekvivalent Počet ICHS + AKS/ riziko Plán ukončení 1/2017 9/12-6/2016

17 Má inhibice CETP ještě naději? Máme se těšit na evacetrapib a anacetrapib? Nissen S. 81. kongres EAS, Lyon, 6/2013

18 Antisense terapie

19 Antisense molekuly: společnost ISIS

20 Isis- ApoCIII RX efekt po přidání k fibrátu, 1x týdně s.c.

21 Mipomersen: antisense apob mrna souhrn výsledků 3 studií u pacientů s FH

22 Výskyt koronárních příhod u FH pacientů léčených mipomersenem 1 rok

23 MoAB x PCSK9 = PCSK9 inhibitory Celé to začalo před 12 lety Nově identifikovaný enzym vysoce exprimovaný v játrech 9. člen rodiny proteinových konvertáz 3. příčina ADH LDLR mutace apob mutace

24 Monoklonální protilátky proti PCSK9: mechanismus účinku 1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. J Lipid Res. 2007;48: Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177

25 Monoklonální protilátky proti PCSK9: mechanismus účinku 1. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:

26 PCSK9 inhibice: obrovské testování ve fázi 3 více než 70 tisíc pacientů Evolokumab: Alirokumab: Bokocizumab: 140mg - 420mg s.c./2-4týdny mg s.c./2týdny mg s.c./2týdny

27 Srovnání populací sledovaných ve studiích s PCSK9 inhibitory Lipid Lowering PROFICIO Evolocumab ODYSSEY Alirocumab SPIRE Bococizumab HeFH ü ü ü HoFH ü CVD / CVD RE ü ü ü Statin Intolerance and/or Monotherapy ü ü ü Imaging ü CV Outcomes Fourier Outcomes 1 2 Prior MI / Post ACS ü ü ü ü Prior Stroke ü ü ü PVD ü ü ü Diabetes without CHD ü ü CKD without CHD ü ü Statin Intolerance ü ü ü

28 Dramatické snížení LDL-c při použití PCSK9 inhibitorů Evolocumab: LDLc snížení za 52 týdnů (DESCARTES) Alirocumab: LDLc snížení za 24 týdnů (ODYSSEY LONG TERM) Blom D et al. N Engl J Med Robinson J et al. N Engl J Med. 2015

29 Uniformní reakce na léčbu Snížení LDL-c u FH ve studii RUTHEFORD Raal F. Lancet 2014

30 Mohou PCSK9 moab snížit KV riziko ještě níže? 30 LDL-C Goal* Patient receives first statin 35% reduction in LDL-C CV Event Rate (%) ? Adding PCSK9i 60% reduction in LDL-C Patient adds ezetimibe 15% reduction in LDL-C Patient titrates statin 8% reduction in LDL-C High-Risk Patient First Diagnosed 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) LDL-C achieved mg/dl (mmol/l) *LDL-Cholesterol goal for High Risk and Very High Risk patients as defined by ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Adapted from Reiner Z et al. Eur Heart J 2011;32:

31 Vize budoucnosti: dramatické snížení LDL-c při použití nových léčebných možností = dramatické snížení KV rizika? Evolocumab: pokles výskytu KV příhod o 53% (OSLER) Sabatine M et al. N Engl J Med Alirocumab: pokles výskytu KV příhod o 54% (ODYSSEY LONG TERM) Robinson J et al. N Engl J Med. 2015

32 Sledujte vývoj názorů s námi na akcích ČSAT