STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle ustanovení 39g až 39l a 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle ustanovení 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: APOTEX EUROPE B.V Darwinweg 20, 2333 CR Leiden, Nizozemsko Zastoupena: Apotex (ČR), spol. s r. o. IČ: Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika F-CAU / Strana 1 (celkem 16)

2 Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM Sukls202812/2009 PharmDr. Lenka Vostalová ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako správní orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Kód SÚKL Název Doplněk názvu APO-AZITHROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG podané dne společností APOTEX EUROPE B.V Darwinweg 20, 2333 CR Leiden, Nizozemsko Zastoupena: Apotex (ČR), spol. s r. o. IČ: Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 F-CAU / Strana 2 (celkem 16)

3 po provedeném správním řízení léčivý přípravek Kód SÚKL Název Doplněk názvu APO-AZITHROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG držitele rozhodnutí o registraci APOTEX EUROPE B.V Darwinweg 20, 2333 CR Leiden, Nizozemsko Zastoupena: Apotex (ČR), spol. s r. o. IČ: Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. e) a v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje do referenční skupiny 55/1 - makrolidy p.o., a na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. a) a vsouladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění a na návrh žadatele tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění tak, že činí 117,74 Kč a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. b) mu nestanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. sukls202812/2009, stěmito účastníky řízení: APOTEX EUROPE B.V Darwinweg 20, 2333 CR Leiden, Nizozemsko Zastoupena: Apotex (ČR), spol. s r. o. IČ: Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: F-CAU / Strana 3 (celkem 16)

4 Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti APOTEX EUROPE B.V Darwinweg 20, 2333 CR Leiden, Nizozemsko Zastoupena: Apotex (ČR), spol. s r. o. IČ: Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Kód SÚKL Název Doplněk názvu APO-AZITHROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS202812/2009. F-CAU / Strana 4 (celkem 16)

5 Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. S ohledem na ustanovení 39l odst. 1 v návaznosti na ustanovení 39l odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle ustanovení 140 odst. 1 správního řádu bylo na základě usnesení sp.zn.sukls225685/2009, č.j. SUKL39296/2010 ze dne toto správní řízení spojeno s revizním správním řízením sp.zn.. SUKLS225685/2009. Dne Ústav obdržel žádost účastníka řízení o vyloučení řízení o žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu APO-AZITHROMYCIN 500mg POR TBL FLM 3X500MG ze společného řízení vedeného pod sp. zn. SUKLS225685/2009. Účastník řízení je držitelem rozhodnutí o registraci k výše specifikovanému léčivému přípravku. Dne bylo na základě usnesení SUKLS225685/2009, č.j.sukl113406/2011 vyloučeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu APO-AZITHROMYCIN 500mg POR TBL FLM 3X500MG z revizního správního řízení vedeného Ústavem pod sp. zn. SUKLS225685/2009. Správní řízení je dále vedeno pod sp. zn. SUKLS202812/2009. Dne byla v tomto správním řízení vydána hodnotící zpráva č.j. sukl131168/2011. Téhož dne bylo Ústavu doručeno podání společnosti APOTEX EUROPE B.V., ve kterém se vzdává svého práva na vyjádření k podkladům pro rozhodnutí. Téhož dne bylo Ústavu doručeno vzdání se práva na vyjádření k podkladům pro rozhodnutí od Svazu zdravotních pojišťoven ČR. Dne se práva na vyjádření k podkladům pro rozhodnutí vzdal i další z účastníků řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR. Zároveň byla Ústavu doručena kopie smlouvy o dohodnuté nejvyšší ceně předmětného přípravku ve výši 117,74 Kč za balení, jež odpovídá následnému požadavku na změnu navrhované výše úhrady ze žádosti prostřednictvím následného podání účastníka řízení APOTEX EUROPE B.V.. Dne zaslal účastník řízení APOTEX EUROPE B.V. Ústavu žádost o povolení změny obsahu podání spočívající ve snížení navrhované úhrady za balení předmětného přípravku z 197 Kč na 117,74 Kč. Téhož dne své podání doplnil o vyčíslení újmy, která by mu při nepovolení změny vznikla. Dne Ústav usnesením č.j. sukl135421/2011 změnu obsahu žádosti povolil. Ústav konstatuje, že nepovolením změny by žadateli vznikla újma v odhadované výši Kč. Ústav dospěl k názoru, že povolení změny je ve veřejném zájmu na dostupnosti a zajištění finanční stability systému veřejného zdravotního pojištění. Navrhovaná výše úhrady za balení je ve výši DNC, kterou držitel rozhodnutí o registraci dobrovolně uzavřel v rámci smlouvy s Všeobecnou zdravotní pojišťovnou ČR. Povolením změny dojde ke snížení úhrady předmětného přípravku. Tím budou sníženy výdaje veřejného zdravotního pojištění, což je v zájmu plátce (jak Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR tak Svazu zdravotních F-CAU / Strana 5 (celkem 16)

6 pojišťoven ČR). Držitel rozhodnutí o registraci je ochoten dodávat předmětný přípravek na trh v ČR za dohodnutou cenu, za kterou bude zároveň plně hrazen. Tím je zajištěna dostupnost přípravku pro pacienty. S ohledem na výše uvedené zohlednil Ústav změnu výše úhrady za balení přímo v rozhodnutí. Postup stanovení základní úhrady se tímto nemění. Následně dne bylo Ústavu doručeno opětovné vzdání se práva na vyjádření k podkladům pro rozhodnutí od účastníka řízení APOTEX EUROPE B.V. Ústav shromáždil pro rozhodnutí m.j. tyto podklady: 1. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index [online]. Dostupný z WWW: 2. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika : SÚKL, Dostupný z WWW: 3. Kategorizace antibiotik a antimykotik. Stanovisko a příloha ke stanovisku Subkomise pro antibiotickou politiku ČLK JEP (SKAP ) - pro stanovování cen a úhrad ze zdravotního pojištění. Prim MUDr Vlastimil Jindrák, Praha Význam azithromycinu v léčbě infekcí dolních dýchacích cest.mudr.p.kostiuk, CSc., Edukafarm, Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcí v primární péči, ČLS JEP. 6. Konsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika.rndr. P.Urbášková, CSc. a kol., SKAP ČLP JEP. 7. Klinické zkušenosti s aplikací makrolidů v léčbě infekčních onemocnění respiračního traktu, LL 44/1999, ZDN. 8. Makrolidy/azalidy v současnosti, Prof.MUDr.J.Havlík, Edukafarm, Racionální antibiotická terapie respiračních a kožních infekcí, MUDr.Karen, Ústav vzal při rozhodování v úvahu následující skutečnosti: Indikace, pro kterou je žádána úhrada Návrh žadatele: APO-AZITROMYCIN je indikován k léčbě bakteriálních infekcí vyvolaných mikroorganismy, které jsou citlivé na azitromycin: - Infekce dolních cest dýchacích: akutní bronchitidy a mírná až středně vážná komunitní pneumonie; - Infekce horních cest dýchacích:sinusitida, faringitida a tonzilitida; - Akutní otitida media; - Infekce kůže a měkkých tkání až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel; - Nekomplikovaná uretritida a cervicitida způsobená Clamydia trachomatis Stanovisko Ústavu Návrh žadatele odpovídá znění SPC přípravku APO-AZITROMYCIN 500MG. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Stanovisko Ústavu: Makrolidy jsou velmi užívanou skupinou antibiotik v ambulantní péči. Důvodem je relativně nízký výskyt nežádoucích účinků a zejména široké spektrum účinku, které zahrnuje většinu typických a atypických původců komunitních respiračních infekcí. Generický název makrolidů je odvozen z F-CAU / Strana 6 (celkem 16)

7 chemické struktury tvořené makrocyklickým laktonovým kruhem, na který se připojují jeden nebo více cukrů. Prvním makrolidem a prototypem celé skupiny (tzv class drug ) byl erythromycin, izolovaný z metabolického produktu kultur Streptomyces erythreus. V současné době jsou v klinickém používání makrolidy se 14 členným laktonovým kruhem (erythromycin a jeho deriváty roxithromycin, clarithromycin a azalid azithromycin) a se 16 členným laktonovým kruhem (josamycin a spiramycin). S výjimkou novějších makrolidů klarithromycinu a azithromycinu, které mají navíc specifický účinek na Mycobacterium avium complex, je spektrum účinku makrolidů in vitro téměř identické a u grampozitivních koků shodné také se spektrem účinku určitých chemicky nepodobných látek, se kterými tvoří skupinu MLS B antibiotik (makrolidy, linkosamidy a streptogramin B ). Makrolidy vytvářejí klinicky významné lékové interakce, jejich schopnost inhibovat cytochrom P450-3A4 klesá v řadě erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, spiramycin a azithromycin. Azithromycin je první azalidové antibiotikum ze skupiny makrolidů. Mechanismem jeho účinku je vazba na 50S ribosomální podjednotku v buňce citlivých mikroorganismů Následkem vazby antibiotika na podjednotku ribosomu dochází k zástavě růstu bakterie. Azithromycin velmi dobře proniká do většiny tkání i fagocytujících buněk. Ve tkáních dosahuje koncentrací až padesátkrát vyšších, než jsou koncentrace plazmatické. Ve tkáních postižených infekcí dosahuje vyšších koncentrací než ve tkáních bez infekce. Terapeutické koncentrace azithromycinu ve tkáních přetrvávají po dobu pěti až sedmi dnů po podání poslední dávky. Zajímavou vlastností azithromycinu je jeho vstup do fagocytů, které migrují do tkání postižených infekcí. Důsledkem tohoto jevu je vysoká koncentrace antibiotika v infikované tkáni. Je ze tkání uvolňován pomalu, proto pro dosažení dlouhodobě účinné antibakteriální koncentrace postačuje jeho krátkodobé podávání. Azithromycin se vyznačuje širokým antimikrobiálním spektrem. Byla prokázána jeho účinnost proti většině kmenů gramnegativních, grampozitivních, anaerobních, intracelulárních a dalších mikroorganismů. Azithromycin je (kromě jiných patogenních bakterií) účinný proti nejčastějším původcům bakteriálních infekcí dolních dýchacích cest, typickým či atypickým, např. - Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Staphylococcus aureus. K dalším prospěšným vlastnostem azithromycinu patří, že i v subinhibičních koncentracích působí proti bakteriální adhezi k epitelu. Azithromycin se uplatňuje v léčbě respiračních infekcí, infekcí kůže a měkkých tkání, urogenitálních infekcí a v dalších indikacích. 4 Azithromycin Není lékem volby. Indikace alternativní: Alternativa erythromycinu u komunitních a atypických pneumonií, respiračních chlamydiových a mykoplasmatických infekcí, tonzilofaryngitidy způsobené Arcanobacterium haemolyticum, bacilární angiomatózy. Alternativa erythromycinu u empirické léčby pneumonie v komunitě v období zvýšeného výskytu mykoplasmových nebo chlamydiových infekcí, zejména u mladých dospělých, s výjimkou nemocných se závažným základním onemocněním nebo imunokompromitovaných osob, kde použití monoterapie může být nedostatečné. Alternativa penicilinu (při přecitlivělosti k penicilinům) u streptokokové tonzilofaryngitidy a nekomplikovaných infekcí měkkých tkání způsobených S. pyogenes. Alternativa amoxicilinu (při přecitlivělosti k penicilinům) u infekcí dýchacích cest. Alternativa clarithromycinu u infekcí způsobených Helicobacter pylori vtrojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a dalším antibiotikem. Alternativa tetracyklinu u chlamydiové nebo mykoplasmatické uretritidy nebo cervikovaginitidy a chlamydiových infekcí pánve. Alternativa ceftriaxonu u chancroidu. Alternativa rifabutinu pro prevenci diseminace infekce Mycobacterium avium komplex u pacientů s pokročilým AIDS. F-CAU / Strana 7 (celkem 16)

8 Azithromycin je potenciálním slabým inhibitorem cytochromu CYP3A4, proto kombinace s léčivy, která jsou tímto cytochromem metabolizována, mohou vést ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace. Azithromycin je dobře tolerován s nízkou incidencí nežádoucích účinků. 5,6 Účinnost azithromycinu v různých indikacích byla ověřována v celé řadě klinických studií. Pokud jde o respirační infekce, existuje několik studií. Například v léčbě pacientů s infekcemi dolních cest dýchacích bylo prokázána účinnost i při třídenním podávání. Byla prokázána jeho účinnost i v léčbě akutních exacerbací chronické obstrukční plicní choroby způsobených citlivými bakteriemi (azithromycin v dávce 500 mg první den a 250 mg další 4 dny). Léčba azithromycinem byla účinná (ať už 3 dny s denní dávkou 500 mg, nebo první den v dávce 500 mg a 4 další dny 250 mg) u atypické pneumonie, způsobené nejčastěji Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci a Coxiella burnetii. Jiná studie ukázala, že v léčbě pneumonie (např. Klebsiella pneumoniae nebo Mycoplasma pneumoniae) u dětí byla 5denní léčba azithromycinem stejně účinná jako 10denní terapie amoxicilin/klavulanátem a erythromycin estolátem. Byla publikována studie o poměru účinnosti a nákladů desetidenní terapie azithromycinem ve srovnání s cefalosporiny II. generace u pacientů s komunitní pneumonií. Výsledky ukázaly, že oba typy léčby přinášejí obdobné klinické zlepšení, ale farmakoeonomické srovnání ukázalo, že léčba azithromycinem (jehož spektrum je srovnatelné s cefalosporiny II. generace, přičemž navíc pokrývá i spektrum typické pro makrolidy) je podstatně méně nákladná, je tedy výhodná z farmakoekonomického hlediska.zajímavé jsou v této souvislosti výsledky metaanalýzy publikované v rámci databáze Cochrane (2008), v které byly hodnoceno 15 klinických studií srovnávajících léčbu azithromycinem s amoxicilinem či amoxicilem/kyselinou klavulanovou u pacientů s infekcí dolních dýchacích cest, pokud jde o účinnost, nežádoucí účinky a eradikaci patogenů. Analýza ukázala, že v několika adekvátně uspořádaných studiích byla prokázána vyšší účinnost azithromycinu. Pokud jde o eradikaci, nebyl mezi oběma typy léčby rozdíl, ale u azithromycinu byl nižší výskyt nežádoucích účinků. K respiračním infekcím se může přidružovat i postižení voblasti ORL, kde má azithromycin také prokázanou účinnost. V této souvislosti lze uvést např. metaanalýzu studií užití azithromycinu u otitis media, která ukázala, že azithromycin podávaný po dobu 3 až 5 dní je účinností ekvivalentní jiným antibiotikům podávaným 10 dní, přičemž krátkodobá léčba azithromycinem je méně často doprovázena nežádoucími účinky. Obdobné výsledky přinesla studie srovnávající 3- a 6 denní podávání azithromycinu a 10denní aplikaci amoxicilin/klavulanátu při akutní bakteriální sinusitidě. 4,7,8,9 Erythromycin Lék první volby pro mykoplasmatické pneumonie, legionellové pneumonie (případně v kombinaci s rifampicinem, či flurochinolony), infekce způsobené kampylobaktery, chlamydiové pneumonie a konjunktivitidy u novorozenců a malých kojenců, profylaxi a léčbu černého kašle a záškrtu, bacilární angiomatózu, nestreptokokovou faryngitidu způsobenou Arcanobacterium haemolyticum, erythrasma způsobené Corynebacterium minutissimum. Obvyklá perorální dávka je u dospělých a dětí s tělesnou hmotností vyšší než 45 kg 1-2 g/den ( mg každých 6 hodin). V současné době není v ČR registrován žádný přípravek pro perorální podání obsahující léčivou látku erythromycin. Roxithromycin Není lékem volby. Indikace alternativní: Alternativa erythromycinu u respiračních chlamydiových a mykoplasmatických infekcí a tonzilofaryngitidy způsobené Arcanobacterium haemolyticum. Alternativa erythromycinu u empirické léčby pneumonie v komunitě v období zvýšeného výskytu mykoplasmových nebo chlamydiových infekcí, zejména u mladých dospělých, s výjimkou nemocných se F-CAU / Strana 8 (celkem 16)

9 závažným základním onemocněním nebo imunokompromitovaných osob, kde použití monoterapie může být nedostatečné. Alternativa penicilinu (při přecitlivělosti k penicilinům) u streptokokové tonzilofaryngitidy a nekomplikovaných infekcí měkkých tkání způsobených S. pyogenes. Alternativa amoxicilinu (při přecitlivělosti k penicilinům) u infekcí dýchacích cest. Alternativa tetracyklinu u chlamydiové nebo mykoplasmatické uretritidy nebo cervikovaginitidy a chlamydiových infekcí pánve. Ačkoliv je roxithromycin slabý inhibitor CYP 3A4, v některých případech nemůže být vyloučena možná významná klinická inhibice, proto současné podávání s ostatními léčivými přípravky s úzkým terapeutickým oknem metabolizovanými CYP 3A4 (např. cyklosporin, deriváty ergotaminových alkaloidů, terfenadin, cisaprid, pimozid, astemizol) není doporučeno. Roxitromycin je dobře tolerován, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea, bolesti v epigastriu, méně často se může objevit zarudnutí, vyrážka, kopřivka zvýšení jaterních transamináz a/nebo alkalické fosfatázy a/nebo bilirubinu. Spiramycin Lék volby pro léčbu (profylaxi) primární toxoplasmózy v těhotenství a kongenitální toxoplasmózy novorozence v kombinaci s pyrimethaminem a sulfadiazinem. Makrolid volby u infekcí astmatických pacientů léčených teophylinem a u pacientů s transplantací ledvin užívajících cyklosporin. Spiramycin v kombinaci s levodopou vede k inhibici absorpce karbidopy s následným snížením hladin levodopy. Je možná interakce s námelovými alkaloidy, při současném podání je riziko periferního vazospasmu a může se zvýšit biologická dostupnost digoxinu Spiramycin prakticky neinhibuje cytochrom CYP3A4, proto interakce léčivy metabolizovanými tímto enzymem je nepravděpodobná. Spiramycin je obvykle velmi dobře snášen, ale mohou se ojediněle vyskytnout zažívací potíže jako je nauzea, bolesti břicha (zejména v epigastriu), zvracení, průjmy a kožní alergické vyrážky. Klarithromycin Infekce způsobené Helicobacter pylori vtrojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a dalším antibiotikem. Diseminovaná mykobakterióza v kombinaci s dalšími nejméně dvěmi tuberkulostatiky (rifabutin/etambutol/clofazimin/amikacin). Clarithromycin je poměrně silným inhibitorem cytochromu CYP3A4, proto kombinace s léčivy, která jsou tímto cytochromem metabolizována, mohou vést ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace. Zvláště rizikové jsou interakce s léčivy prodlužujícími QT interval na EKG (pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, thioridazin, disopyramid, moxifloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, dolasetron) nebo statiny (lavastatin, simvastatatin, atorvastatin). Dále byla klinicky významná léková interakce popsána u midazolamu, carbamazepinu, ergotaminu, theophylinu, cyclosporinu a warfarinu. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky klarithromycinu v klinických studiích byly potíže postihující gastrointestinální ústrojí, např. nauzea, dyspepsie, bolesti břicha, zvracení a průjmy. Mezi jiné nežádoucí účinky patřily bolesti hlavy, pachuť v ústech a přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů. Vliv makrolidů na mikroflóru člověka i prostředí se sčítá. V zájmu zachování jejich účinnosti je proto nezbytné striktní dodržování specifických indikací. Vysoká a neuvážená spotřeba makrolidů s sebou v řadě zemí přinesla vzestup rezistence běžných patogenů na makrolidy. Znehodnocení antibiotik této skupiny rychlým nástupem rezistence lze odvrátit pouze zpřesněním indikací makrolidů. 6 Jako referenční indikace byla zvolena atypická pneumonie způsobená Mycoplasma pneumoniae nebo Chlamydia pneumoniae. F-CAU / Strana 9 (celkem 16)

10 Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek zařazený do referenční skupiny 55/1. Stanovisko Ústavu: Léčivý přípravek je zařazený do referenční skupiny 55/1. Odůvodnění: Léčivý přípravek APO-AZITROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG obsahuje léčivou látku azithromycin (ATC J01FA10). Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č.skupiny 55/1 Makrolidy, tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto přípravek APO-AZITROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG kód SÚKL do referenční skupiny 55/1 Makrolidy p.o zařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen vyhláška č. 92/2008 Sb. ), resp. dle přílohy k této vyhlášce považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 5 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani v příloze k vyhlášce č.92/2008 Sb. Jedná se o generický přípravek zařazený do referenční skupiny. Stanovení ODTD F-CAU / Strana 10 (celkem 16)

11 Návrh žadatele: Žadatel navrhuje obvyklou denní terapeutickou dávku 500 mg. Stanovisko Ústavu: Léčivá látka Obvyklá denní terapeutická dávka (g/den) ATC Definovaná denní dávka (g/den) Spiramycin 3 J01FA02 3 Roxithromycin 0,3 J01FA06 0,3 Clarithromycin 0,5 J01FA09 0,5 Azithromycin 0,15 J01FA10 0,3 Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) ve skupině 55/1 makrolidy p.o. vychází z definovaných denních dávek doporučených WHO (DDD) doporučeného dávkování uvedeného v SPC a doporučeného dávkování v klinické praxi, vycházejícího ze stanoviska Subkomise pro antibiotickou politiku ČLS JEP (Konsensus používání antibiotik II., Makrolidová antibiotika). 1,3,6 Jako referenční indikace byla zvolena atypická pneumonie způsobená Mycoplasma pneumoniae nebo Chlamydia pneumoniae. Lékem volby v této indikaci je erytromycin, nicméně včeské republice není registrován žádný přípravek pro perorální podání stouto léčivou látkou. Ostatní antibiotika předmětné referenční skupiny jsou v této indikaci alternativou erytromycinu. Stanovení ODTD v této skupině naráží na problém odlišné délky podávání jednotlivých přípravků (léčivých látek). Z toho důvodu bylo nutné přistoupit k úpravě podle rozdílů v délce léčby v souladu s 18, odst. 7 a 8 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Účelem stanovení ODTD je stanovení ekvivalentu, pro který je základní úhrada pro celou referenční skupinu shodná. V případě antibiotik zařazených do předmětné referenční skupiny je racionální, aby byla shodná výše úhrady za jeden cyklus léčby, nezávisle na tom, jak dlouho je přípravek podáván. Nabízí se tedy, aby ekvivalentem byla celková dávka antibiotika podaná v průběhu jednoho léčebného cyklu. Vzhledem k tomu, že však zákon vyžaduje stanovení obvyklé DENNÍ dávky, postupoval Ústav tak, že u jednotlivých látek stanovil množství obvykle podané v průběhu jednoho léčebného cyklu a tuto dávku vydělil HYPOTETICKOU dobou podání, kterou stanovil na 10 dní. Je zřejmé, že se nejedná (alespoň u některých přípravků) o skutečnou doporučenou délku podávání, ale o přepočet učiněný v souladu s 18, odst. 7 a 8 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Definovaná denní dávka spiramycinu jsou 3 g/den a obvyklá denní dávka dle SPC registrovaných přípravků je 6 až 9 M.I.U. denně (2-3 g), která se rozděluje do 2 či 3 dílčích dávek v intervalu 12 ev. 8 hodin. Toto dávkování odpovídá i doporučením odborné společnosti. Obvyklé dávkování dle SPC ani obvyklé dávkování v klinické praxi není vyšší než DDD. Denní dávka je tedy 3 g/den, rozděleně ve třech dávkách. Obvyklá délka podávání v referenční indikaci je 10dní. Celková dávka podaná v rámci léčebného cyklu je 30g. Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku pro spiramycin v souladu s 18 odst. 1, 7 a 8 vyhlášky č. 92/2008 Sb. na 3 g/den podávané rozděleně ve třech dávkách. Definovaná denní dávka roxitromycinu je 300mg/den a obvyklá denní dávka dle SPC registrovaných přípravků a doporučení odborné společnosti je mg 2 denně. Denní dávka je tedy 300 mg/den rozděleně ve dvou dávkách. Obvyklá délka podávání v referenční indikaci je 10dní. Celková dávka podaná v rámci léčebného cyklu je 3g. Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku pro roxitromycin v souladu s 18 odst. 1, 7 a 8 vyhlášky č. 92/2008 Sb. 300mg/den podávaných ve dvou denních dávkách. Definovaná denní dávka klaritromycinu je 500mg/den a obvyklá denní dávka dle SPC registrovaných přípravků a doporučení odborné společnosti je pro referenční indikaci je mg dvakrát denně. U retardovaných forem je obvyklá dávka 500mg jednou denně. F-CAU / Strana 11 (celkem 16)

12 Denní dávka je tedy 500 mg/den podávaná ve dvou dílčích dávkách, v případě retardované formy v jedné dávce. Obvyklá délka podávání v referenční indikaci je 10dní. Celková dávka podaná v rámci léčebného cyklu je 5g. Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku klaritromycinu v souladu s 18 odst. 1, 7 a 8 vyhlášky č. 92/2008 Sb. 500mg/den podávaných ve dvou dílčích dávkách, v případě retardované formy v jedné dávce. Definovaná denní dávka azitromycinu je 0,3 g/den a obvyklá denní dávka dle SPC registrovaných přípravků a doporučení odborné společnosti je pro referenční indikaci je 500 mg první den a 250 mg den, případně 500mg den, vždy v jediné denní dávce. Obvyklá délka podávání v referenční indikaci je 5 dní. Celková dávka podaná v rámci léčebného cyklu je 1500mg. Úpravou dle 18 odst. 7 a 8 vyhlášky č. 92/2008 Sb. vydělením celkové dávky hypotetickou délkou podávání 10 dní dostáváme hodnotu 150mg/den. Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku klaritromycinu v souladu s 18 odst. 2, 7 a 8 vyhlášky č. 92/2008 Sb. 150mg/den. Dětským pacientům je možno dávkovat léčivé přípravky v tekuté lékové formě, pro které je především tato léková forma určena, v adekvátním objemu v závislosti na váze. Z toho důvodu není nutné stanovit zvláštní ODTD pro populaci dětských pacientů Základní úhrada Návrh žadatele: Žadatel navrhuje úhradu 65,67 Kč/ODTD. Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil základní úhradu vsouladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v posledním rozhodnutém správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, které nabylo právní moci před Jelikož rozhodnutí v revizním správním řízení doposud nenabylo právní moci, považuje Ústav v souladu s ustanovením odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. za základní úhradu tu, která byla stanovena v posledním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, které nabylo právní moci před Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS132398/2008. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo moci dne Jedná se o poslední pravomocně rozhodnuté správní řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady před a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 25,32 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí resp. v hodnotící zprávě správního řízení SUKLS132398/2008, které jsou součástí spisu. Ustanovení 1 zákona č. 76/2011 Sb. stanoví, že základní úhrada stanovená v posledním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady před se do provedení první revize snižuje o 7%. Proto Ústav snížil základní úhradu následovně: Základní úhrada: 23,5476 Kč za ODTD (25,32Kč*0,93) Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č ) takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy azithromycin (ODTD 150 mg) 150mg 23,5476 Kč F-CAU / Strana 12 (celkem 16)

13 500mg 78,4920 Kč (23,5476*500/150) Ústav dále ve vztahu k předmětnému přípravku posuzoval skutečnosti uvedené v ustanovení 39c odst. 8 písm. a) až c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. S následujícím zjištěním: a) K tomu, aby přípravek mohl ovlivnit výši základní úhrady při postupu dle ustanovení 39c odst. 2 a následujících zákona o veřejném zdravotním pojištění, je nutné, aby byl dostupný ve smyslu 3%ního objemu prodeje v rámci téže léčivé látky, byl 1. až 3. generikem nebo měl uzavřeno písemné ujednání o dohodnuté nejvyšší ceně. Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek APO-AZITHROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG má uzavřenou DNC, je jeho cena způsobilá ovlivnit výši základní úhrady. Ústav dále konstatuje, že v současné době probíhá revize ostatních přípravků referenční skupiny 55/1, kde bude uzavřená DNC zohledněna při stanovení základní úhrady. Zahájení zkrácené revize by tedy bránila překážka litispendence. b) Ústav ověřil, že nejméně nákladný přípravek ROXITHROMYCIN RATHIOPHARM 300mg PRO TBL FLM 10X300 MG KÓD SÚKL ve skupině č. 134 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je stále uváděn na trh. Jedná se zároveň o plně hrazený přípravek. Proto není nutné zabezpečit plnou úhradu jiného přípravku. c) Ústav konstatuje, že na léčivé přípravky referenční skupiny 55/1 byla vypsána cenová soutěž, která byla vedena pod sp.zn. sukls180950/2009. Tato cenová soutěž byla následně zrušena, jelikož nabídky nevedly k úspoře prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Nepožaduje. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 92/2008 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Předmětný léčivý přípravky jsou určeny k léčbě akutních onemocnění. Přípravky neobsahují dvojnásobek denních terapeutických dávek obvykle potřebných k léčbě onemocnění, proto jejich úhrada za balení nebude v souladu s ustanovením 17 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. snížena o 15%. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Nepožaduje. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza) Žadatel nepředložil údaje o nákladové efektivitě a dopadu na rozpočet. Stanovisko Ústavu: F-CAU / Strana 13 (celkem 16)

14 Farmakoekonomické hodnocení léčivého přípravku APO-AZITHROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG v souladu s ustanovením 39f odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění není Ústavem požadováno, protože Ústav nestanovuje předmětnému léčivému přípravku vyšší úhradu ani méně omezující podmínky úhrady než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné přípravky, kterým již byly výše a podmínky úhrady stanoveny. Jedná se například o léčivé přípravky: název léčivého přípravku doplněk názvu kód SÚKL KLARITHROMYCIN MYLAN POR TBL FLM 14X250MG MG KLARITHROMYCIN MYLAN POR TBL FLM 14X500MG MG kterým Ústav pravomocně stanovil výši a podmínky úhrady v rámci individuálního správního řízení vedené pod sp.zn. SUKLS /2008. a léčivé přípravky: název léčivého přípravku doplněk názvu kód SÚKL SUMAMED POR CPS DUR 6X250MG SUMAMED 125 MG POR TBL FLM 6X125MG SUMAMED 500 MG POR TBL FLM 3X500MG SUMAMED 500 MG INFUZE INF PLV SOL 5X500MG SUMAMED FORTE SIRUP POR PLV SUS 1X15ML SUMAMED FORTE SIRUP POR PLV SUS 1X30ML SUMAMED FORTE SIRUP POR PLV SUS 1X37,5ML SUMAMED SIRUP POR PLV SUS 1X20ML SUMAMED STD POR TBL FLM 2X500MG které mají výši a podmínky úhrady stanoveny podle předchozí právní úpravy. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění Ústav stanovil základní úhradu léčivého přípravku APO-AZITHROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG na základě správního řízení na žádost vedeného pod sp.zn. SUKLS132398/2008. Dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění bude pozitivní, neboť úhrada posuzovaného léčivého přípravku je stanovena podle návrhu žadatele v nižší výši, než jaká byla stanovena v řízení na žádost a nedochází ani k rozšíření jeho podmínek úhrady oproti současnému stavu, resp. oproti podmínkám úhrady v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků K výroku Ústav zařadil v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním léčivý přípravek Kód SÚKL Název Doplněk názvu APO-AZITHROMYCIN 500MG POR TBL FLM 3X500MG do referenční skupiny 55/1 makrolidy p.o. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzované potraviny pro zvláštní lékařské účely v souladu s ustanovením 39c odst.1 zákona o veřejném F-CAU / Strana 14 (celkem 16)

15 zdravotním pojištění. Konstatuje, že předmětný přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím - referenční skupina 55/1 makrolidy p.o., tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto uvedený přípravek do referenční skupiny 55/1 zařazuje. Stanovil mu na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. e) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění a na návrh žadatele úhradu tak, že činí že činí 117,74 Kč. Jak je uvedeno v části stanovení základní úhrady tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená úhrada předmětného léčivého přípravku (235,48 Kč) je vyšší než návrh žadatele, který činí 117,74 Kč, proto je rozhodný návrh žadatele. Nestanovil mu na základě ustanovení 15 odst. 7 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění žádné podmínek úhrady. Léčivé přípravky s obsahem léčivé látky azithromycin, ani ostatní přípravky referenční skupiny 55/1 nemají stanoveny žádné podmínky úhrady. Předmětný léčivý přípravek je určen pro perorální podání v rámci domácí léčby. Dle stanoviska SKAP není výdej léčivé látky vázaný na souhlas antibiotického střediska. 3 Rovněž žadatel žádné podmínky úhrady nenavrhoval Správní orgán v průběhu správního řízení neshledal žádné důvody pro uplatnění mimořádného postupu v případě odkladného účinku odvolání. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. P o u č e n í o o d v o l á n í Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Otisk úředního razítka Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem Vyhotoveno dne MUDr. Mgr. Jindřich Kotrba v.r. vedoucí sekce cenové a úhradové regulace Státního ústavu pro kontrolu léčiv Za správnost : Tamara Robesonová F-CAU / Strana 15 (celkem 16)

16 F-CAU / Strana 16 (celkem 16)