7. Neuroendokrinní tumory

Transkript

1 7. Neuroendokrinní tumory Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu poměrně vzácných nádorů, které se liší od běžných epitelových nádorů histogenetickým původem, mikroskopickým obrazem i biologickým chováním. Charakteristickou vlastností NET je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Histogeneticky mají NET blízký vztah k rozptýleným endokrinním buňkám difúzního neuroendokrinního systému a k buňkám Langerhansových ostrůvků pankreatu, nebo podle dnešních představ spíše k prekurzorům těchto buněk. Mohou se vyskytovat sporadicky nebo formou MEN (typ MEN 1, MEN2). Tyto nádory jsou extrémně vzácné, proto prakticky neexistují randomizované klinické studie stran jejich terapie. I. Gastroenteropankreatické NET Incidence Gastroenteropankreatické NET (GEP-NET) představují heterogenní skupinu nádorů s lokalizací primárního tumoru v oblasti žaludku, pankreatu, tenkém a tlustém střevě. Incidence GEP-NET se uvádí v rozmezí 2,5 5/ /rok. Největší skupinou jsou NET tenkého střeva (tzv. midgut karcinoidy) s incidencí 2,4/ /rok. GEP-NET se mohou vyskytnout v kterémkoliv věku, nejvyšší incidence je uváděna od 50. dekády výše. Výjimkou jsou karcinoidy appendixu, u nichž je nejvyšší incidence uváděna ve věku do 30 let. Histologická klasifikace Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory by měly být patologem zařazeny podle WHO klasifikace V tabulce jsou uvedeny 3 hlavní kategorie ve vztahu k předchozí klasifikaci WHO WHO Dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor (karcinoid) M-8240/1 Well-differentiated endocrine tumour (WDET) 2. Dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom (maligní karcinoid) M-8240/3 Well-differentiated endocrine carcinoma (WDEC) 3. Nízce (špatně) diferencovaný neuroendokrinní karcinom (malobuněčný karcinom) M- 8041/3 Poorly differentiated endocrine carcinoma (PDEC) WHO2010 Neuroendokrinní tumor NET G1 (karcinoid) Neuroendokrinní tumor NET G2 Neuroendokrinní karcinom NEC (velkobuněčný nebo malobuněčný) Klinický obraz, diagnostika Klinický obraz závisí na lokalizaci primárního tumoru, rozsahu onemocnění a funkčním stavu. Tzv. funkční NET jsou charakteristické přítomností klinických příznaků (např. karcinoidový

2 syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův syndrom), jež jsou podmíněny produkcí peptidů a aminů nádorovými buňkami do krevního oběhu. Většina NET jsou tzv. nefunkční nádory, tyto jsou diagnostikovány zpravidla v pozdním stadiu, nejčastěji na základě příznaků způsobených masou primárního tumoru či metastáz. Rozdělení heterogenní skupiny GEP-NET na základě lokalizace primárního tumoru a funkčního stavu viz tabulka 2: Karcinoidy (cca 2/3 všech GEP-NET) s karcinoidním syndromem (cca 10%) bez vyjádřeného karcinoidového syndromu (cca 90%) Pankreatické NET (cca 1/3 všech GEP-NET) nefunkční (15-30%) funkční (70-85%) * Gastrinom (produkce gastrinu, způsobující Zollinger-Ellisonův sy) * Insulinom (produkce insulinu) * Glukagonom (produkce glukagonu) * VIP-om (produkce VIP) * PP-om (produkce pankreatického polypeptidu) * Somatostatinom (produkce somatostatinu) * Tumor způsobující vodní průjmy, achlorhydrii, hyperkalémii * CRH-om (produkce kortikoliberinu) * Kalcitoninom (produkce kalcitoninu) * GHRH-om (produkce gonadoliberinu) * Neurotensinom (produkce neurotensinu) * ACTH-om (produkce ACTH) * GRF-om (produkce somatoliberinu) * Tumor uvolňující parathormon Diagnóza je stanovena na základě histologického vyšetření vzorku odebraného z primárního tumoru nebo z metastázy (viz podrobně výše). Společným charakteristickým imunohistochemickým znakem GEP-NET je pozitivita chromograninu A (CgA), synaptophyzinu a neuron-specifické enolázy (NSE). Z cirkulujících markerů je nejdůležitější CgA, specifickým markerem pro pacienty s vyjádřeným karcinoidním syndromem je stanovení 5-HIOK v moči. U ostatních forem funkčních GEP-NET je možno stanovit další markery v závislosti na klinických příznacích (viz tabulka 2). Prognóza Nejpočetněji zastoupenou skupinou jsou pacienti s tzv. klasickým maligním karcinoidem (midgut karcinoidy), u nichž jsou v cca 40% přítomny příznaky karcinoidového syndromu. Pro tuto podskupinu se 5tileté přežití pohybuje okolo 60% (celkově), z toho pro lokalizované onemocnění 64%, pro metastatické onemocnění 50%. Pacienti s pankreatickým NET jsou často (>70%) diagnostikováni v době pokročilého (metastatického) onemocnění, s výjimkou insulinomů (benigní v 85-90% případů). Pětileté přežití se pohybuje celkově kolem 80%, z toho mezi % pro lokalizované onemocnění a 20% pro metastatické onemocnění. TNM klasifikace, staging Elektronická verze TNM klasifikace 7. vydání je dostupná na adrese:

3 Klasifikace karcinoidu apendixu (NET G1,2) je uvedena na straně 81 Klasifikace karcinoidů žaludku, tenkého a tlustého střeva (NET G1,2) je uvedena na straně 83 Vyšetřovací metody Základní vyšetřovací metodou je anamnéza, kompletní fyzikální vyšetření, stanovenívýkonnostního stavu (PS), dále základní hematologické a biochemické laboratorní vyšetření. Zobrazovací metody sonografické vyšetření včetně endosonografie, případně UZ tenkého střeva endoskopické vyšetřovací metody rtg vyšetření včetně kontrastních metod (enteroklýza) Octreoscan (scintigrafické zobrazení somatostatinových receptorů) CT vyšetření, magnetická rezonance PET přínosný pouze u nízce (špatně) diferencovaného neuroendokrinního karcinomu echo srdce zvláště u pacientů s vyjádřeným karcinoidním syndromem (diagnostika případného kardiálního postižení) scintigrafie skeletu (při klinické symptomatologii) Laboratorní diagnostika a) nespecifické markery chromogranin A (CgA) neuron-specifická enoláza (NSE) serotonin b) specifické markery stanovení 5-HIOK v moči/24 hodin (metabolity serotoninu, tj kys. 5 hydroxyindoloctová) u pacientů s vyjádřeným karcinoidním syndromem u ostatních funkčních forem GEP-NET stanovení specifického markeru v závislosti na klinických příznacích (viz výše tabulka 2) Terapie Volba léčebné strategie závisí na rozsahu onemocnění, histologii (gradingu) a funkčním stavu (přítomnost/absence klinických příznaků v důsledku nadprodukce hormonálně aktivních látek). A. Lokalizovaný NET Jedinou kurativní léčebnou metodou je radikální chirurgický výkon, adjuvantní terapie není indikována. B. Metastatické onemocnění lokální metody léčby chirurgie hraje důležitou roli při redukci nádorové masy (maximální debulking). Transplantace jater pro difusní postižení dobře diferencovanými nádory s nízkou proliferací je na zvážení u vybraných pacientů s difúzním neresekabilním metastatickým postižením jater a/nebo s život ohrožující symptomatologií v důsledku hormonální nadprodukce refrakterní k systémové terapii, u nichž bylo vyloučeno extrahepatické onemocnění. Indikace k transplantaci jater u NET nejsou stejně jednotné jako v případě hepatocelulárního karcinomu. Je nutné individuální posouzení každého případu. RFA, MWA, (chemo)embolizace jaterních metastáz radioterapie na místa symptomatických metastáz (zejména CNS, skelet)

4 Systémová terapie U funkčních nádorů (karcinoidový syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův sy, méně u insulinomu) je nutná bioterapie: Analoga somatostatinu: oktreotid (Sandostatin LAR) nebo lanreotid (Somatuline Autogel) v intervalu obvykle 4 týdny (interval u Somatuline Autogel 120 mg může být 4 8 týdnů). Terapii oktreotidem je vhodné zahájit nedepotním oktreotidem s.c., který je vhodný i při karcinoidové krizi v kont. infúzi. Při terapii lanreotidem lze léčbu zahájit přímo depotní formou lanreotidu. Dávky analog upravovat podle efektu léčby. Při nedostatečném tlumení symptomů je třeba zvýšit dávky (Sandostatin LAR z 20 na 30 mg, Somatuline Autogel z 60 na 120 mg). Po dosažení maximálních dávek, při nedostatečnosti léčby, je nutné zkrátit aplikační intervaly (ze 4 na 3 event. 2 týdny), event. přidat nedepotní oktreotid. Antiproliferativní efekt analog somatostatinu byl prokázán u Sandostatinu LAR 30 mg (prodloužení TTP, dosažení SD a PR ve studii PROMID). Účinnost byla dokumentována jak u hormonálně funkčních, tak u nefunkčních nádorů. Na základě této studie lze indikovat Sandostatin LAR 30 mg jako protinádorovou léčbu u pacientů s dobře diferencovanými pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva (midgut) nebo neznámou lokalizací primárního nádoru, pokud je předpoklad, že origo je v oblasti midgut*. Antiproliferativní efekt přípravku Somatuline Autogel 120 mg byl prokázán v mezinárodní multicentrické studii CLARINET. Výsledky studie poukazují na signifikantní snížení rizika progrese onemocnění nebo smrti (PFS). Antiproliferativní efekt u lanreotidu byl potvrzen u pacientů s nefunkčními GEP NET grade G1, ale i G2 (proliferační index Ki67 < 10 %), se střední ( 25 %) a vysokou (> 25 %) jaterní tumorózní náloží. Interferon alfa 2a, 2b**: obvykle 5 mil. jednotek 3 týdně s.c., rovněž tlumí dobře hypersekreční syndromy,antiproliferativní efekt až po delším podávání. V individuálních případech lze kombinovat podání analoga somatostatinu a interferonu alfa při rezistenci na některý z těchto léků. Systémová chemoterapie Streptozotocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace. T.č. streptozotocin v ČR bez registrace, capecitabin a temozolomid nemají registraci pro tuto indikaci. U nádorů pankreatu dobrá odpověď, RR % (v některých souborech i více), medián OS 2 roky. U nádorů tenkého střeva horší výsledky, medián OS 11 měsíců. Chemoterapii rezervovat pouze pro rychle progredující nádory. Asymptomatické nádory často dlouhodobě stabilní i bez terapie. Biologická léčba Sunitinib* může být indikován k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dobře diferencovaným NET pankreatu lokálně pokročilým nebo metastatickým, musí být dokumentována progrese nemoci (dynamika růstu). Dávkování: sunitinib 37,5 mg/den p.o. kontinuálně do progrese Raymondova studie fáze III prokázala efekt sunitinibu v dávce 37,5 mg kontinuálně versus placebo v prodloužení času do progrese 11,4 versus 5,5 měsíce [HR=0,418 (95% CI 0,263, 0,662) p=0,0001] u dobře diferencovaných progredujících pankreatických NET předléčených analogy somatostatinu a chemoterapií při akceptabilní toxicitě léčby. Aktuálně v MOU probíhá nábor do jednoramenné klinické studie IV. fáze se sunitinibem u pankreatických neuroendokrinních tumorů.

5 Everolimus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických NET u dospělých pacientů s progresí onemocnění. (Progresí se rozumí radiologicky dokumentovaná dynamika růstu nádoru nezávisle na předchozí léčbě, tedy i u dosud neléčených pacientů) Dávkování: everolimus (Afinitor) v dávce 10 mg/den p.o. Ve studii fáze III (Yao et al.) byla prokázána účinnost everolimu v dávce 10 mg oproti placebu v prodloužení času do progrese onemocnění 11 versus 4,6 měsíce [ HR=0,35 (95% CI 0,27;0,45), p < 0,0001] u dobře nebo středně diferencovaných NET předléčených i nepředléčených analogy somatostatinu a chemoterapií při dobré snášenlivosti léčby. Everolimus je v této indikaci podáván jako VILP. Příklad léčebných režimů: FED 5-fluorouracil 500 mg/m2 i.v. den 1-3 epirubicin 30 mg i.v. den 1-3 dakarbazin 200 mg/m2 i.v.den 1-3, interval 3-4 týdny FU + streptozotocin 5-fluorouracil 400 mg/m2 i.v. bolus den 1-5 streptozotocin 500 mg/m2 i.v. inf. den 1-5, interval 6 týdnů Sledování po léčbě - po radikálním chirurgickém výkonu každé 3-6 měsíců (snaha o záchyt chirurgicky odstranitelné recidivy): klinické vyšetření, markery. Zobrazovací vyšetření (UZ, CT nebo MR) každých 6 měsíců po dobu 3 let, dále každoročně. U špatně diferencovaných neuroendokrinních karcinomů je chemoterapie metodou první volby, jedná se o vysoce maligní onemocnění, udávaný RR pro standardní kombinaci cisplatina, etoposid je 67%, (dávky viz protokol Bronchogenní karcinom). V individuálních případech je nutné zvažovat léčbu radioizotopy (PRRT), která je zatím dostupná jen v zahraničí (např.německo, Holandsko). II. Plicní neuroendokrinní nádory Incidence Incidence plicních NET je 1,35/ /rok, ze všech NET je cca 25% lokalizováno v respiračním traktu. Plicní karcinoidy představují 1-2% všech plicních nádorů. Nejčastěji se vyskytují ve sporadické formě, ale mohou být také součástí syndromu MEN I. Histologická klasifikace Plicní NET se podle histologického obrazu dělí na: Typický karcinoid (TC) s vysoce ogranizovanou karcinoidní architekturou a řídkými mitózami

6 Atypický karcinoid (AC) vyšší mitotická aktivita, s fokálními nekrózami Velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC) někdy obtížné rozlišení od atypického karcinoidu; na rozdíl od něj více mitóz a rozsáhlejší resp. splývající nekrózy Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) nejméně diferencovaný plicní NET; charakteristické ovískové buňky, vysoký počet mitóz a rozsáhlé nekrózy. Diagnostika a léčba této formy onemocnění viz samostatný protokol. Klinický obraz, diagnostika Přibližně 70% všech plicních NET je lokalizováno do hlavních bronchů, 1/3 vyrůstá na periferii plic. Častěji se vyskytují v pravé plíci (61%), s maximem v oblasti středního laloku. Až 92% pacientů má v době diagnózy vyjádřeny klinické příznaky (hemoptýza, kašel, recidivující plicní infekty, teploty, hrudní dyskomfort a dušnost). Naproti tomu karcinoidní syndrom je vyjádřen vzácně (cca u 2% pacientů s touto diagnózou). Zřídka se může projevit u dříve asymptomatických pacientů karcinoidní krize po endobronchiální biopsii nebo chirurgické intervenci. U přibližně 2% pacientů může být vyjádřen Cushingův syndrom v důsledku nadprodukce ACTH. Diagnóza je stanovena na základě histologického vyšetření vzorku odebraného z primárního tumoru (event. z metastázy) bronchoskopicky, transthorakální biopsií atd. Součástí histologického vyšetření je vždy imunohistochemické stanovení neuroendokrinních markerů (CrgA, NSE, synaptophyzin). LCNEC a SCLC mohou exprimovat synaptophyzin a NSE, jen zřídka ale vykazují pozitivitu CrgA. Často je naopak vyjádřena mutace p53. Cytologie není dostatečná pro stanovení diagnózy NET. Prognóza Typické karcinoidy mají zpravidla indolentní průběh s nízkým rizikem rekurence, metastázy se po primární resekci objevují zřídka (7%). Pětileté přežití se pohybuje kolem 80%. U atypických karcinoidů se pětileté přežití pohybuje okolo 60%. Jak LCNEC, tak SCLC mají špatnou prognózu, pětileté přežití < 10%. TNM klasifikace, staging Neexistuje specifická TNM klasifikace pro plicní NET, tumory by měly být klasifikovány podle TNM klasifikace pro plicní nádory. Vyšetřovací metody - Anamnéza, fyzikální vyšetření, určení performance status - Základní hematologické a biochemické laboratorní vyšetření - RTG plic, CT plic a mediastina - Bronchoskopie - Octreoscan (až 80% typických karcinoidů exprimuje somatostatinové receptory) - PET ne rutinně (vysoké procento falešně negativních výsledků) - Markery: - CgA u typických karcinoidů - U hormonálně aktivních nádorů dle vyjádřené symptomatologie (5-HIOK v moči, kortizol v moči, ACTH v séru, event. somatoliberin (GHRH), insulin-like GF-1) - NSE Terapie Zásady léčby jsou podobné jako u GEP-NET.

7 Lokalizované onemocnění Radikální chirurgický výkon je jedinou kurativní metodou léčby jak pro typický, tak atypický karcinoid, adjuvantní léčba není indikována, pětileté přežití po radikálním chirurgickém výkonu se pohybuje mezi %. V případě LCNEC a SCLC je radikální primární léčba možná pouze u velmi malého procenta případů (T1-T2N0 v době diagnózy), zpravidla u periferních forem. Pokud není možný radikální chirurgický výkon, lze u symptomatických pacientů zvážit radioterapii. Metastatické onemocnění Podobně jako u GEP-NET: - paliativní cytoredukční výkony vč RFA a embolizace, je-li to technicky možné - radioterapie na místa symptomatických metastáz (zejména CNS, skelet) - u dobře diferencovaných tumorů se symptomy v důsledku hormonální nadprodukce analoga somatostatinu resp. interferon α - chemoterapie (zejména u rychle progredujících nádorů): - streptozotocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, capecitabin, temozolomid a jejich kombinace (viz výše GEP-NET) - pro špatně diferencované tumory cisplatina, etoposid Sledování po léčbě - po resekci pro typický i atypický karcinoid zobrazovací metody (CT, RTG) každoročně (snaha o časný záchyt chirurgicky odstranitelné rekurence). Klinické vyšetření, markery každé 3-6 měsíců. Podobně jako u jiných malignit je vyšší riziko vzniku duplicitního nádorového onemocnění. Literatura 1. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, 13. aktualizované a doplněné vydání (platnost od ) 2. Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory, o.s. 3. Öberg K, Knigge U,Kwekkeboom D et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors:esmo Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii124-vii NCCN Practice Guidelines in Oncology, Neuroendocrine Tumors v , dostupné na 5. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol Oct 1;27(28): Raymond E, Dahan L,Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreaticneuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011, 364: Yao JC, Shah MH Ito T et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011, 364: Autor MUDr. Jiří Tomášek 6/2014