STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS75637/2014 Vyřizuje/linka Mgr. Eva Forgáčová Datum Č. j. sukl156850/2014 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, , jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG podané dne společností: Novartis Europharm Limited IČ: Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Novartis s.r.o. IČ: Na Pankráci 1724/129, Praha 4 - Nusle po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9) a 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG F-CAU N/ Strana 1 (celkem 29)

2 na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39d v návaznosti na ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,33 Kč, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2 a 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. 2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39d v návaznosti na ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,47 Kč, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2 a 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Everolimus je hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně F-CAU N/ Strana 2 (celkem 29)

3 nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS75637/2014 s těmito účastníky řízení: Novartis Europharm Limited IČ: Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Novartis s.r.o. IČ: Na Pankráci 1724/129, Praha 4 Nusle Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová F-CAU N/ Strana 3 (celkem 29)

4 Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Novartis Europharm Limited IČ: Wimblehurst Road, RH12 5AB Horsham, West Sussex, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Novartis s.r.o. IČ: Na Pankráci 1724/129, Praha 4 Nusle o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: F-CAU N/ Strana 4 (celkem 29)

5 Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS75637/2014. Žadatel žádá o stanovení druhé dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Jedná se o léčivý přípravek vyhodnocený jako vysoce inovativní přípravek, který je na základě správního řízení sukls107926/2012 hrazen v režimu dočasné úhrady v indikaci pankreatických neuroendokrinních tumorů. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne byly do spisu vloženy cenové reference. Dne vložil Ústav do spisu plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené , bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti byly úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS75637/2014, č. j /2014 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne vydal Ústav druhou hodnotící zprávu z důvodu chybně uvedeného přepočtu úhrady za balení na úhradu pro konečného spotřebitele. Ústav o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS75637/2014, č. j. sukl139428/2014 ze dne a stanovil účastníkům řízení lhůtu k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí v délce 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit ]. Dostupná z WWW: < 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology; Complete ATC index [online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology [cit ]. Dostupné z WWW: < 3. Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem léčivé látky everolimus, ze dne , s nabytím právní moci dne , sp.zn. SUKLS107926/ Rozhodnutí ve správním řízení o změně maximální ceny léčivých přípravků, ze dne , s nabytím právní moci dne , sp.zn. SUKLS30019/2012. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 29)

6 5. Mandys V.: Neuroendokrinní nádory trávicího ústrojí histologická klasifikace, Farmakoterapie, Bednaříková M., Tomášek J.: Neuroendokrinní tumory; Diagnosticko-léčebné protokoly Masarykova onkologického ústavu; dostupné z: 7. Signorovitch J. et al.: Everolimus and sunitinib for advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a matching-adjusted indirect comparsion, Experimental Hematology & oncology 2013, 2:32, dostupné z 8. Barkmanová J.: Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory základy diagnostiky a léčby, Postgraduální medicína, 3/2014, dostupné z: medicina/gastroenteropankreaticke-neuroendokrinni-nadory-zaklady-diagnostiky-a-lecby NCCN Clinical practice guidelines in onkology Neuroendocrine tumors, Version Fabiánová J.: Celkové přežití pacientů s pokročilým neuroendokrinním tumorem pankreatu nepřímé porovnání výsledků léčby everolimem, sunitinibem a placebem, Farmakoterapie; 5/2012; dostupné z Raymond E. et al.: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl J Med 2011; 364;6 12. Bencsiková B.: Studie CLARINET průkaz antiproliferativního účinku lanreotidu, Klin Onkol 2013; 26(6): Jensen R. T.: ENETS Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: Functioning pancreatic endocrine tumor syndromes, Neuroendocrinology 2012; 95: Falconi et al.: ENETS Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors, Neuroendocrinology 2012; 95: Dokument FU(VILP)_AFINITOR_SUKLS75637_2014, založem do spisu dne Yao J. C. et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl J Med 2011; 364: NEUROENDOKRINNÍ NÁDORY, Modrá kniha onkologické společnosti, 18. Vydání, platné od ; str Tomášek J.: Možnosti farmakoterapie gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů, Farmakoterapie, Lombard-Bohas C et al. Updated Survival and Safety Data From RADIANT-3: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Trial of Everolimus in Patients With Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Poster Presented at the European Multidisciplinary Cancer Congress, September 2011, Stockholm, Sweden. 20. Rinke A. et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotid LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine tumors: a report from the PROMID study group 21. Öberg K et al. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, teratment and follow-up, Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124 vii130, Oberstein PE e al. Novel agents in the treatment of unresectable neuroendocrine tumors. Highlights from the 2011 ASCO Annual Meeting Chicago, IL, USA; June 3-7, F-CAU N/ Strana 6 (celkem 29)

7 23. Yao J. C. et al.: RADIANT-4: A randomized, double-blind, multicenter, phase III study of everolimus versus placebo in the treatment of patients with advanced non-functional NET of GI or lung origin, dostupné z Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Pankreatické neuroendokrinní tumory: Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Stanovisko Ústavu: Uvedené indikace odpovídají SPC předmětných léčivých přípravků AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG. 1 Léčivé přípravky AFINITOR mají dle SPC 1 mezi registrovanými indikacemi také renální karcinom: Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Další registrovanou indikací je hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu: Afinitor je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz. V trvalé úhradě jsou přípravky AFINITOR hrazeny dle stávajícího indikačního omezení maximálně ve 3. linii terapie (včetně terapie cytokiny) u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi podle RECIST kritérií během VEGF-cílené terapie sunitinibem nebo sorafenibem nebo po ní. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kriterií. S ohledem na obsah předložené žádosti je předmětem posouzení v tomto správním řízení pouze stanovení druhé dočasné úhrady v indikaci neuroendokrinní tumory pankreatu. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivé přípravky AFINITOR obsahují léčivou látku everolimus (ATC kód L01XE10). Léčivá látka everolimus není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. Přípravky s obsahem uvedené léčivé látky nejsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Everolimus je selektivním inhibitorem mtor (cílové místo rapamycinu u savců). mtor je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mtor komplexu-1 (mtorc1). Inhibice mtorc1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-s6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo. 1 F-CAU N/ Strana 7 (celkem 29)

8 Údaje o účinnosti a bezpečnosti everolimu vycházejí zejména z randomizované klinické studie fáze III RADIANT-3 porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC best supportive care) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem. Tato multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001). Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití. Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). 58% pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,3 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-146,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo. Po progresi onemocnění bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %), původně randomizovaných do placebové větve, převedeno na užívání Afinitoru. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik=0,89 [95% CI: 0,64, 1,23]). Tento výsledek byl díky možnosti přechodu pacientů s BSC po progresi do otevřené fáze s everolimem významně zkreslen. Subanalýzy, prezentované v roce 2011 v rámci American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting prokázaly, že z terapie everolimem profitovaly všechny skupiny pacientů, bez ohledu na to, zda byly dříve léčeny chemoterapií a/nebo analogy somatostatinu. Dobré výsledky studie RADIANT 3 vedly k právě probíhající studii RADIANT 4, která kromě efektu everolimu u mimopankreatických a plicních NEN bude zkoumat podrobněji markery VEGF cesty. 1,8,16,19,22,23 Klinická studie RADIANT 4 je randomizovaná, multicentrická, dvojitě-zaslepená studie fáze 3, porovnávající léčbu everolimem s nejlepší podpůrnou péčí (best supportive care, BSC) oproti podávání placeba s BSC v indikaci dobře diferencovaných pokročilých neuroendokrinních tumorů vycházejících z gastrointestinálního traktu nebo plic. Pacienti nesmí mít příznaky karcinoidního syndromu, a to ani v historii. Tato studie stále probíhá, zařazeno bylo 285 pacientů. Pacienti byli randomizovaní v poměru 2:1. Randomizace byla stratifikovaná dle předchozího podávání analog somatostatinu, origa tumoru a stupně výkonnosti (WHO performance status). Primárním cílem je zhodnocení PFS doba do progrese pomocí RECIST kritérií, obdobně jako v předchozí registrační studii RADIANT 3. Mezi sekundárními cíle patří zhodnocení celkového přežití (OS), bezpečnost, kvalita života a celková odpověď (ORR). Provedení první interim analýzy bylo plánované na první polovinu roku Nejčastějšími nežádoucími účinky everolimu jsou: stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, snížená tělesná hmotnost, periferní edém, astenie, svědění, epistaxe, hyperglykemie, hypercholesterolemie, bolest hlavy a zvracení. 1 Nejvíce nežádoucích účinků, spojených s léčbou hlášených ve studii RADIANT 3 bylo stupně 1-2. Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly hyperglykemie, stomatitida, průjem, z hematologických nežádoucích účinků pak anemie a trombocytopenie. Ani s dlouhodobým podáváním everolimu se neobjevil zvýšený výskyt nežádoucích účinků. 16,19 F-CAU N/ Strana 8 (celkem 29)

9 Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu poměrně vzácných nádorů, které se liší od běžných epitelových nádorů histogenetickým původem, mikroskopickým obrazem i biologickým chováním. Charakteristickou vlastností NET je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Tyto nádory jsou extrémně vzácné, prakticky neexistují randomizované klinické studie stran jejich terapie. 6 Lokalizací primárního tumoru gastroenteropankreatických NET (GEP-NET) je oblast žaludku, pankreatu, tenkého a tlustého střeva. Údaje o incidenci se v různých zdrojích mírně liší, incidence GEP-NET se uvádí nejčastěji 5,25/100000/rok (nicméně neustále stoupá), incidence pankreatických NET je dle literárních údajů 0,22-0,32/100000/rok. 10,21 Klinický obraz závisí na lokalizaci primárního tumoru, rozsahu onemocnění a funkčním stavu. Tzv. funkční NET jsou charakterizovány přítomností klinických příznaků (př. karcinoidový syndrom, glukogonomový syndrom, Zollinger-Ellisonův syndrom), jež jsou podmíněny produkcí peptidů a aminů nádorovými buňkami do krevního oběhu. Mezi funkční pankreatické NET patří např. gastrinom, insulinom, glukagonom, somatostatinom, VIP-om a řada dalších. Pacienti s pankreatickým NET jsou často (>70%) diagnostikováni v době pokročilého (metastatického) onemocnění, s výjimkou inzulinomů, jež jsou ve většině případů benigní. Pětileté přežití se pohybuje celkově okolo 80%, z toho mezi % pro lokalizované onemocnění a 20% pro metastatické onemocnění. 6 Neuroendokrinní nádory je možné dělit podle různých kritérií. Jednou z možností je klasifikace lokalizační, která vychází z embryonálního vývoje střeva a jež má úzký vztah ke klinické symptomatologii. Podle této klasifikace je možné NET dělit na nádory předního střeva (foregut), středního střeva (midgut) a zadního střeva (hindgut). K NET předního střeva patří nejen nádory trávicí trubice lokalizované v žaludku, duodenu a pankreatu, ale i neuroendokrinní nádory plic a thymu. Podstatné rozdíly v lokalizaci nádorů v orgánech odvozených od předního střeva se projevují pestrou klinickou symptomatologií nádorů a značně variabilní hormonální produkcí. Mezi nádory středního střeva patří nádory jejuna, ilea, appendixu a céka, které většinou odpovídají klasickému karcinoidu, často produkují serotonin. Od zadního střeva jsou odvozeny NET tračníku a rekta. Morfologicky jsou blízké nádorům středního střeva, často jsou však hormonálně neaktivní. 5 Histologická klasifikace většiny nádorů je založena především na mikroskopické struktuře a na cytologických vlastnostech nádorových buněk. Tento způsob klasifikace ovšem nelze zcela aplikovat na neuroendokrinní tumory. Histologická klasifikace NET zahrnuje nejen histomorfologický obraz, ale zohledňuje i pozitivitu markerů neuroendokrinní diferenciace. Definuje také hodnocení biologického chování NET na základě primární lokalizace nádorů a rozsahu jejich růstu. Při vydání WHO klasifikace v roce 2000 byly pro všechny oblasti trávicího ústrojí stanoveny 3 hlavní kategorie endokrinně aktivních nádorů: 1) Dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor (karcinoid) 2) Dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom (maligní karcinoid) 3) Nízce (špatně) diferencovaný neuroendokrinní karcinom (malobuněčný karcinom) Jako další typ nádoru byl zařazen: 4) Smíšený exokrinní-endokrinní karcinom Tato klasifikace nebyla zcela vyhovující, byla několikrát upravovaná. Jedním z mnoha důvodů k vydání nové klasifikace v roce 2010 byla také skutečnost, že mimo Evropu, zejména v USA nebyla většinově akceptována. Nová klasifikace WHO z roku 2010 uvádí 3 základní typy GEP-NEN: 1. Neuroendokrinní tumor - NET G1 (karcinoid) 2. Neuroendokrinní tumor - NET G2 F-CAU N/ Strana 9 (celkem 29)

10 3. Neuroendokrinní karcinom (NEC) - velkobuněčný NEC (G3) - malobuněčný NEC (G3) Dalším typem je pak: 4. Smíšený adenoneurokrinní karcinom (MANEC) Hodnocení stupně malignity nádoru (grade) vychází z počtu mitóz/10hpf a z Ki-67 indexu. 5,6 Dobře diferencované GEP-NET mají většinou indolentní charakter s pomalým růstem. Špatně diferencované endokrinní karcinomy mají zcela odlišný biologický charakter. Jsou vysoce agresivní, většinou chemosenzitivní. Svým chováním jsou blízké malobuněčnému karcinomu plic. Používají se pro ně také stejné chemoterapeutické režimy. 18 K postavení everolimu v terapii NET Ústav uvádí: Dle doporučených postupů České onkologické společnosti (ČOS) Modrá kniha 17 je u neuroendokrinních tumorů grade 1 a 2 metodou volby radikální chirurgický výkon, adjuvantní léčba se nepodává. Nemocným s pokročilým, zpravidla generalizovaným onemocněním je pak určena systémová léčba. U generalizovaných metastazujících nádorů je snaha o maximální chirurgickou cytoredukci, radiofrekvenční ablaci (RFA), embolizaci nebo chemoembolizaci jaternich metastáz. V přísně selektovaných případech přichází v úvahu transplantace jater při vyloučení extrahepatálních metastáz a resekovaném primárním nádoru. U funkčních nádorů (karcinoidový syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův syndrom, méně u insulinomu) je nutná bioterapie. Používají se analoga somatostatinu nebo interferon alfa. Mezi analoga somatostatinu patří oktreotid nebo lanreotid. Dle stávajícího indikačního omezení mají být depotní přípravky s obsahem oktreotidu a lanreotidu předepisovány k symptomatické léčbě neuroendokrinních sekrečních tumorů, pokud jsou na přípravek citlivé. Ve studii PROMID 20 a CLARINET 12 byl prokázán antiproliferativní efekt analog somatostatinu, a to jak u hormonálně funkčních, tak u nefunkčních nádorů. Studie PROMID prokázala efekt oktreotidu u pacientů s dobře diferencovanými pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva (midgut) nebo neznámou lokalizací primárního nádoru, pokud je předpoklad, že origo je v oblasti midgut. Ve studii CLARINET byl prokázán antiproliferativní efekt lanreotidu u pacientů s nefunkčními GEP NET grade G1 a G2. V těchto indikacích doposud léčivé přípravky s obsahem analog somatostatinu nemají v ČR stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Interferony patří k cytokinům s mnohostrannými biologickými účinky, terapeuticky se využívá antivirového, imunomodulačního a antiproliferačního účinku. Přípravky s obsahem inferferonu alfa-2a, 2b také dobře tlumí hypersekreční syndromy. Antiproliferační efekt je až po delším podávání. Dle platných SPC registrovaných přípravků s obsahem interferonu alfa-2a nebo 2b i dle stávajících podmínek úhrady je možné v indikaci neuroendokrinních tumorů použít pouze přípravek INTRONA (interferon alfa 2b). V individuálních případech lze analoga somatostatinu a interferon alfa kombinovat. 1,12,17,18,20 Systémová chemoterapie by měla být rezervovaná pouze pro rychle rostoucí nádory. Dle doporučených postupů České onkologické společnosti je možné použít streptozocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace. V současné době však léčivé přípravky s obsahem uvedených cytostatik nemají pro indikaci pnet stanovenu úhradu z prostředků veřejného F-CAU N/ Strana 10 (celkem 29)

11 zdravotního pojištění. Léčivé přípravky s obsahem streptozocinu nemají v České republice platnou registraci. V indikaci pnet se využívá cílená biologická léčba. Vedle everolimu je možné použít také sunitinib. Sunitinib působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrozinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Dle SPC registrovaných léčivých přípravků s obsahem sunitinibu patří mezi indikace těchto přípravků léčba neresekovatelných nebo metastatických dobře diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů s progresí onemocnění. Ve studii A byl porovnávaný sunitinib s placebem s indikaci pnet. Sunitinib prokázal statisticky významné prodloužení doby do progrese onemocnění. Na základě nepřímého porovnání výsledků klinických hodnocení s léčivou látkou everolimus a sunitinib v indikaci pnet dospěli autoři k závěru, že obě dvě léčiva vedla ke statisticky významnému prodloužení OS (overal survival, celkové přežití) i PFS ve srovnání s placebem. Při podávání everolimu byly delší OS i PFS ve srovnání se sunitinibem, rozdíl však nebyl signifikantní. 7,10 Výsledky nepřímého porovnání ukazují na obdobnou účinnost obou léčiv u pacientů s diagnózou pnet. Sunitinib nemá v tuto chvíli pro indikaci pnet stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Doporučené postupy ČOS k terapii neuroendokrinních pankreatických tumorů vychází ze zahraničních doporučených postupů, ve kterých je v indikaci pnet doporučeno, na základě randomizovaných klinických studií, použití biologické léčby sunitinibu a everolimu. 9,13,14,21 V terapii pnet se využívá také peptidová radionuklidová léčba. V České republice není v současné době dostupná, pacienti se mohou léčit pouze na zahraničních pracovištích. U pokročilého a metastazujícího G1 a G2 neuroendokrinního nádoru pankreatu dosud není stanovena optimální sekvence léčebných modalit. 17,18 Hlavní indikací analog somatostatinu a interferonu alfa jsou klinické projevy hormonálně aktivních nádorů. Přípravky Afinitor mají jiné klinické využití než přípravky obsahující somatostatinová analoga či interferon alfa, neboť se v souladu se stávajícím indikačním omezením podávají u pacientů s hormonálně nefunkčními tumory. Léčivé přípravky s obsahem sunitinibu mají odlišný mechanismus účinku. Výsledky klinických studií ukazují na obdobné postavení v terapii pnet jako léčivé přípravky s obsahem everolimu. Jak je ale uvedeno výše, léčivé přípravky s obsahem sunitinibu nemají pro indikaci léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů v současné době stanovenu úhradu ze zdravotného pojištění. Everolimus tedy nemá v indikaci léčby pnet žádnou zaměnitelnou terapii. Referenční indikací je neresekovatelný nebo metastatický neuroendokrinní karcinom pankreatu. Držitel registračního rozhodnutí předložil k žádosti o stanovení druhé dočasné úhrady výsledky léčby přípravkem AFINITOR u pacientů s pnet v České republice (Analytický report databáze VILP: Přípravek Afinitor u pnet). Data z reálné klinické praxe byla shromážděna v rámci projektu hodnocení používání tzv. vysoce inovativního přípravku (VILP) AFINITOR (Everolimus) ve smyslu ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění, data byla sbírána od , pro účely žádosti o druhou dočasnou úhradu byly předloženy výsledky do Pro výsledné hodnocení dat z databáze Afinitor byly stanoveny cílové parametry odpovídající registrační studii Radiant 3. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované radiologicky pomocí RECIST kritérií. Sekundárními cílovými parametry byla míra objektivní odpovědi, trvání odpovědi, bezpečnost léčby a celkové přežití. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 29)

12 S ohledem na epidemiologickou situaci sledovaného onemocnění byl odhadnut počet zařazených pacientů do doby prvního hodnocení na 20. Tento předpoklad byl podroben analýze síly testu, jejímž výsledkem je skutečnost, že při dosažené velikosti souboru n=20 pacientů, hladině testu α=0,05 a standardní síle testu 1-β=0,80 bude možné jako statisticky významný vyhodnotit rozdíl v primárním cílovém parametru (PFS) ve výši 5,5 měsíců. Menší rozdíl v mediánu přežití v podmínkách ČR a v populaci pacientů ve vybrané registrační studii nelze prokázat jako statisticky významný. Analyzovaný soubor nemocných s pankreatickým neuroendokrinním tumorem léčených Afinitorem v České republice představuje ke dni pacientů léčených ve 4 centrech. S ohledem na velikost zpracovávaného souboru jsou výsledky pouze popisné a nebyly statisticky testovány oproti registrační studii. Základní charakteristika pacientů léčených přípravkem Afinitor (N=16): N % Pohlaví muži 6 37,5 ženy 10 62,5 Rozsah primárního nádoru při dobře diferencovaný nádor 6 37,5 zahájení léčby Afinitorem dobře diferencovaný karcinom 8 50,0 smíšený exokrinní-endokrinní 2 12,5 karcinom WHO performance status , ,8 průměr medián rozmezí Věk při zahájení léčby (roky) Doba od diagnózy do zahájení léčby Afinitorem (měsíce) 40,9 31,8 1,6-104,3 75,0% pacientů mělo metastázy pouze na jednom místě, 18,8% pacientů na dvou místech; většina pacientů (93,8%) měla metastázami postižena játra. Předchozí systémová terapie nebyla hodnocena, přestože se držitel registračního rozhodnutí ke sledování tohoto parametru zavázal. Vstupní charakteristiky pacientů léčených přípravkem Afinitor v ČR nejsou zcela identické jako u pacientů zařazených do aktivního ramene registrační studie RADIANT 3. Některé rozdíly mohou být dané malým počtem pacientů. Charakteristiky se přibližně shodovaly ve věkovém průměru, procentuelním zastoupením pacientů s postižením jater. Odlišnosti se objevily mj. v hiostologickém typu onemocnění. Více než 80% pacientů v registrační studii mělo dobře diferencované onemocnění, cca 17% středně diferencované. 87,5% českých pacientů mělo dobře diferencované onemocnění, 12,5% smíšený exokrinně-endokrinní karcinom; středně diferencované onemocnění nebylo zmiňované. Pacienti léčeni Afinitorem v registrační studii byli v lepším výkonnostním stavu (PS dle WHO). 67% pacientů mělo PS=0, u 30% pacientů byl PS=1. Dle reportu z registru VILP Afinitor byl poměr pacientů se stupněm výkonnosti 0 a 1 opačný. Další odlišností charakteristiky českých pacientů oproti pacientů z registrační studie byl funkční stav onemocnění. Do registrační studie byli zařazeni všichni pacienti bez ohledu na hormonální aktivitu onemocnění (24% pacientů mělo onemocnění se symptomy hormonální produkce). V reportu z registru Afinitor není komentovaný funkční stav onemocnění, ale s ohledem na stávající podmínky úhrady Ústav předpokládá, že byli léčeni pacienti s hormonálně nefunkčním pnet. S ohledem na absenci údajů v reportu z registru nelze vyhodnotit podobnost v parametru předchozí systémové terapie před léčbou everolimem. F-CAU N/ Strana 12 (celkem 29)

13 Dle stávajícího indikačního omezení jsou přípravky Afinitor hrazeny pro léčbu neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických neuroendokrinních tumorů s progresí během předchozích 12 měsíců v indikaci a) hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných tumorů po selhání interferonu alfa; b) hormonálně nefunkčních středně diferencovaných tumorů. Pacienti musejí mít výkonnostní stav dle ECOG/WHO nejvýše 2; nesmí prodělat arteriální embolizaci v játrech v předchozích 6 měsících, kryoablaci nebo radiofrekvenční ablaci hepatální metastázy v předchozích 2 měsících nebo být dlouhodobě léčeni kortikoidy či jinými imunosupresivy. Léčba je ukončena, pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií. Přehled léčby preparátem Afinitor (N=16): N % Zahajovací denní dávka Afinitoru 5 mg 2 12,5 10 mg 14 87,5 Souběžná léčba při zahájení terapie Afinitorem Podána 6 37,5 Nepodána 10 62,5 Stav léčby Afinitorem Léčen 14 87,5 Léčba ukončena 2 12,5 Důvod ukončení léčby (pacienti s ukončenou Progrese onemocnění léčbou N = 2) Délka léčby Afinitorem (měsíce) N = 16 průměr 10,1 medián 7,5 rozmezí 0,0-25,1 Celkem 14 pacientů (87,5%) je k datu hodnocení ještě stále léčeno, data nebyla statisticky zpracovaná, jde pouze o popis průběžného stavu. Odpověď na léčbu byla hodnocena pouze u 2 pacientů (12,5%) s ukončenou léčbou. U jednoho pacienta se onemocnění stabilizovalo, u druhého došlo k progresi. Celkové přežití nebylo hodnoceno, všichni pacienti s pnet léčeni Afinitorem k datu hodnocení výsledků z databáze ( ) žijí. V tomto bodu nejsou údaje z registru Afinitor úplně přesná. V tabulce Přehled léčby preparátem Afinitor je u 100 % pacientů s ukončenou léčbou (N=2) uveden jako důvod ukončení léčby progrese onemocnění, zatímco tabulka Nejlepší dosažená odpověď na léčbu preparátem Afinitor uvádí progresi onemocnění pouze u 1 pacienta. Nejlepší dosažená léčebná odpověď u druhého pacienta s ukončenou léčbou je hodnocena jako stabilizace onemocnění. Nežádoucí účinky, které se objevily v průběhu léčby Afinitorem u pacientů v ČR, byly hodnoceny jako stupeň 1 nebo 2. Souhrn je uveden v tabulce: Celkem Grade1 Grade 2 N % N % N % NÚ celkem 7 43,8 stomatitida 3 18,8 2 12,5 1 6,3 exantém 2 12,5 1 6,3 1 6,3 hyperglykemie 1 6, ,3 trombocytopenie 1 6, ,3 hubnutí 1 6,3 1 6,3 0 0 F-CAU N/ Strana 13 (celkem 29)

14 průjem 1 6,3 1 6,3 0 0 otok DK 1 6,3 1 6,3 0 0 Držitel registračního rozhodnutí provedl porovnání primárních a sekundárních parametrů s registrační studií. Vzhledem k nízkému počtu pacientů v databázi pnet Afinitor (N=16) nebylo provedeno statistické zhodnocení. Primární cíl medián přežití bez progrese (PFS) byl v registrační studii 11,0 měsíců. U pacientů v ČR nebylo doposud primárního cíle dosaženo. Z výčtu a porovnání nežádoucích účinků je možno předpokládat dobrou toleranci léčby u pacientů léčených v ČR. Ve výčtu nežádoucích účinků hlášených v registrační studii se objevily mimo výše uvedené nežádoucí účinky, hlášené u českých pacientů, také únava, infekce, nevolnost a zvracení, snížená chuť k jídlu, poruchy chuti, bolest hlavy, anemie, krvácení z nosu, svědění, astenie, poruchy nehtů, kašel, horečka, suchá kůže. Z důvodů nenaplnění původně plánovaného počtu pacientů a z důvodu dosud probíhající léčby většiny pacientů nebylo provedeno vyhodnocení léčebné odpovědi a držitel registračního rozhodnutí předložil pouze pilotní popisnou analýzu průběžného stavu. Předložená data naznačují účinnost Afinitoru v české populaci pacientů s pnet obdobnou jako v registrační studii. Medián přežití bez progrese onemocnění v registrační studii RADIANT 3 byl 11,04 měsíců, medián trvání léčby byl 37,3 měsíců. Medián trvání léčby Afinitorem u českých pacientů byl k datu hodnocení 7,5 měsíce. 14 pacientů stále pokračuje v léčbě, dva pacienti léčbu ukončili. K malému počtu pacientů v registru VILP Afinitor Ústav dodává, že diagnóza neuroendokrinní karcinom pankreatu je poměrně vzácné onemocnění. Incidence se udává okolo 0,22-0,32/ pacientů. 10,21 Při stanovení první dočasné úhrady byly přípravkům Afinitor stanoveny podmínky úhrady, které vycházely z kritérií pro pacienty zařazené do registrační studie RADIANT 3 (pacienti s dobře a středně diferencovaným neuroendokrinním tumorem pankreatu) a z parametrů, dle kterých léčivý přípravek Afinitor splňuje statut VILP v podmínkách ČR. Vhodnost pacientů k léčbě přípravkem Afinitor a zařazení pacientů do registru VILP byla definována pro pacienty s neresekovatelným nebo metastatickým hormonálně nefunkčním dobře diferencovaným tumorem po selhání interferonu alfa nebo středně diferencovaným hormonálně nefunkčním tumorem. Do registrační studie byli zařazeni pacienti bez ohledu na hormonální aktivitu tumoru nebo předléčenost interferonem alfa. 24% pacientů mělo hormonálně funkční pnet. 16 S ohledem na to, že v České republice existuje pro pacienty s hormonálně funkčním pankreatickým neuroendokrinním tumorem hrazená alternativní terapie, nesplnily léčivé přípravky AFINITOR podmínky inovativnosti pro terapii této skupiny pacientů s pnet. 3 U hormonálně funkčních pnet jsou dle stávajících podmínek úhrady v České republice hrazena analoga somatostatinu (léčivé přípravky s obsahem léčivých látek oktreotid a lanreotid) a léčivé přípravky INTRONA s obsahem interferonu alfa 2b. Přestože v doporučených postupech není explicitně uvedeno použití interferonu u hormonálně nefunkčních pankreatických neuroendokrinních tumorů, takové použití není u dobře diferencovaných neuroendokrinních tumorů pankreatu vyloučeno. Léčivé přípravky Afinitor jsou proto v režimu vysoce inovativního léčivého přípravku hrazeny pouze u pacientů s hormonálně nefunkčním onemocněním a v případě dobře diferencovaných tumorů po selhání léčby interferonem alfa. Pro jiné podskupiny pacientů nebyly léčivé přípravky Afinitor při stanovení první dočasné úhrady vyhodnoceny jako vysoce inovativní. 1,3,14,18 Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: F-CAU N/ Strana 14 (celkem 29)

15 Léčivé přípravky nezařazené do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravky ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XE AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG L01XE AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel žádá o stanovení druhé dočasné úhrady postupem podle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovisko Ústavu: Léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL jsou v současné době hrazeny z veřejných prostředků jako vysoce inovativní přípravky v rámci první dočasné úhrady, která jim byla stanovena ve správním řízení sp.zn. SUKLS107926/2012 (rozhodnutí č.j. SUKL212645/2012, které nabylo právní moci dne ), a to na dobu 24 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí. První dočasná úhrada přípravků AFINITOR v této indikaci uplyne dne Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší F-CAU N/ Strana 15 (celkem 29)

16 účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL jsou přípravky, které nemají v současné době ve svých hrazených indikacích alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a proto splňují definici vysoce inovativního přípravku dle ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bodu 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Vzhledem k tomu, že v předchozích správních řízeních bylo prokázáno, že léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL splňují podmínky pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení 40 odst. 2 písm. c) 1. bod vyhlášky č. 376/2011 Sb. v případech, kdy neexistuje alternativní terapie hrazená z prostředků veřejného zdravotního pojištění a tento stav nadále trvá (jak vyplývá z posouzení shromážděných důkazů), považuje Ústav léčivé přípravky AFINITOR 10 MG POR TBL NOB 30X10MG, kód SÚKL a AFINITOR 5 MG POR TBL NOB 30X5MG, kód SÚKL nadále za vysoce inovativní. Pro skupinu pacientů s hormonálně nefunkčními, dobře diferencovanými neuroendokrinními tumory pankreatu (po selhání interferonu alfa) a u pacientů s hormonálně nefunkčními, středně diferencovanými neuroendokrinními tumory pankreatu neexistuje v ČR hrazená léčebná alternativa. Pro pacienty s hormonálně aktivním neuroendokrinním tumorem pankreatu je možné dle aktuálního indikačního omezení podávat léčivé přípravky s obsahem léčivých látek oktreotid a lanreotid a léčivý přípravek INTRONA s obsahem interferonu alfa 2b. Ten je možné indikovat také pacientům s hormonálně nefunkčním onemocněním. V literatuře je zmiňované použití interferonu alfa u dobře diferencovaných tumorů. 18 Posuzované přípravky i nadále splňují podmínky inovativnosti v případech, kde nemají alternativu hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav doporučuje žadateli nadále pokračovat ve sběru dat o pacientech léčených přípravky Afinitor v indikaci pnet, doplnit údaje o předchozí systémové terapii, finální analýzu účinnosti přípravku Afinitor u pacientů s pnet v České republice a porovnání primárních i sekundárních parametrů hodnocení s registrační studií RADIANT 3. Tato data budou nezbytná v případě podání následné žádosti o stanovení trvalé úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Návrh žadatele: Žadatel nežádá o změnu maximální ceny. Stanovisko Ústavu: Ústav pravomocně stanovil maximální cenu předmětných léčivých přípravků ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS30019/ ve výši: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Maximální cena za balení (Kč) L01XE AFINITOR 10 MG TBL 30X10MG 82561,89 L01XE AFINITOR 5 MG TBL 30X5MG 61573,49 F-CAU N/ Strana 16 (celkem 29)

17 Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje stanovit uvedenému léčivému přípravku ODTD ve výši 10 mg. Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil ODTD v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. podle doporučeného dávkování v SPC předmětných léčivých přípravků. Doporučená denní dávka (DDD) everolimu jako antineoplastické látky nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena. 2 Podle SPC předmětných léčivých přípravků je dávkování následující: Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. 1 Doporučené postupy rovněž udávají dávkování everolimu v indikaci neuroendokrinní karcinom pankreatu 10 mg jednou denně. 17 Referenční skupina Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO Doporučené dávkování dle SPC - everolimus L01XE10 10, nestanovena 10 mg 1x denně Obvyklou denní dávku v referenční indikaci neresekovatelný nebo metastatický neuroendokrinní karcinom pankreatu proto Ústav stanovil na 10,0000 mg, podaných v jedné denní dávce. Vzhledem k tomu, že úhrada vysoce inovativního přípravku se stanoví v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Pro každou sílu a velikost balení zvlášť, nemá výše ODTD vliv na stanovenou výši úhrady. Základní úhrada Návrh žadatele: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Výše jádrové základní úhrady ODTD (Kč) Výše jádrové základní úhrady za balení (Kč) L01XE AFINITOR 10 MG TBL 30X10MG 2591, ,33 L01XE AFINITOR 5 MG TBL 30X5MG 3846, ,47 Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativních léčivých přípravků byla stanovena v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzované přípravky splňují podmínky ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a ustanovení 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. F-CAU N/ Strana 17 (celkem 29)