NET. Diagnostika z pohledu gastroenterologa

Transkript

1 NET Diagnostika z pohledu gastroenterologa K. Starý IGEK, FN Brno Přednosta: Prof. MUDr. A. Hep, CSc. Pracovní setkání chirurgů, gastroenterologů a onkologů na téma vzácné nádory GIT , Brno

2 NET - historie 1907 Siegfried Oberndorfer 1. souborná práce popisující neobvyklé střevní tumory karzinoiden (karcinomu podobné) 1914 Gosset a Masson -Vztah buněk karcinoidu k enterochromafinním buňkám v kryptách střevní sliznice 1927 Wilder a kol. insulinom 1955 Zollinger, Ellison gastrinom 1958 Verner, Morrison VIPom 1974 Mallinson glukagonom 1977 Ganda a kol. + Larson a kol somatostatinom

3 NET - charakteristika Pomalý růst Produkce biologicky aktivních peptidů Různá biologická povaha NET GIT 2% zhoubných onemocnění GIT - atyp. symptomatologie nepokročilých onemocnění Hormonálně němé NET příznaky vyplývající z lokalizace nádoru (bolest, ikterus, pankreatitida, ileus, krvácení) Hormonálně aktivní NET biologická aktivita produkovaných aminů Pracovní setkání chirurgů, gastroenterologů a onkologů na téma vzácné nádory GIT , Brno

4 Tumor Příznak Hormon Lokalizace Maligní Gastrinom Vředy, průjmy Gastrin Panreas, duodenum Glukagonom Migrující erytém, diabetes 90% Glukagon Pankreas 75% Inzulinom Hypoglykémie Insulin Pankreas 5-10% Karcinoid Flush, průjmy, bronchospasmus Serotonin Ileum 100% Somatostatinom Diabetes, průjmy Somatostatin Pankreas 50% VIPom Profůzní průjmy VIP Pankreas 50% CRHom Cushingův sy. CRH Panreas 90% ACTHom Cushingův sy. ACTH Plíce 90% Feochromocytom Hypertenze Katecholamin y Nadledviny 10% R. Arnold, 2005

5 Tumor Příznak Hormon Lokalizace Maligní Gastrinom Vředy, průjmy Gastrin Panreas, duodenum 90% Glukagonom Migrující erytém, diabetes Glukagon Pankreas 75% Inzulinom Hypoglykémie Insulin Pankreas 5-10% Karcinoid Flush, průjmy, bronchospasmus Serotonin Ileum 100% Somatostatinom Diabetes, průjmy Somatostatin Pankreas 50% VIPom Profůzní průjmy VIP Pankreas 50% CRHom Cushingův sy. CRH Panreas 90% ACTHom Cushingův sy. ACTH Plíce 90% Feochromocytom Hypertenze Katecholaminy Nadledviny 10% R. Arnold, 2005

6 NET pankreatu, pnets Vzácně dg. symptomatické 3-10/ obyvatel (Buchanan, 1986) Z autopsií až 0,5-1,5% (Wil, 1985, Jensen, 1998) NET pankreatu: Insulinom + gastrinom 1/2 VIPom 1/8 glukagonom 1/17 afunkční 14-48% (Ericsson, 1995, Phan 1998)

7 Epidemiologie pnets Subtyp % pnets Věk dg. Muži/ženy 5-tileté přežití (dekáda) (%) Insulinom ,7: Gastrinom ,5-2: Glukagonom : VIPom ,33: Somatostatinom : Nefunkční + PPom ,86: Handbook of NET, 2006

8 Přehled substancí produkovaných NET α-1-antitrypsin Kalikrein Prostaglandiny ACTH Somatostatin Pankreatický polypeptid Amylin(IAPP-islet cell amyloid peptide) Bradykinin Atriový natriuretický peptid CRF Kininy Katecholaminy Gastrin releasing peptide, bombesin Tachykinin Kyselá fosfatáza Calbindin-D28K Neuropeptid A Motilin Dopamin Neuropetid K TRH Fibroblastový růstový faktor Substance P Sekretin Gastrin Transf. růstový faktor beta Pyroglutamilglutamil-prolinamid Glukagon VIP Serotonin Histamin Neurotenzin HCG Insulin Pankreastatin 5-hydroxytryptofan

9 Diagnostika NET biochemická vyšetření Volba markeru dle příznaků, resp. lokalizace ložiska Negativní výsledky neznamenají nepřítomnost nádoru Pulsní sekrece bioaktivních molekul Překrývání normálních a zvýšených hodnot (šedá zóna) Chyby v preanalytické a analytické fázi vyšetření Interference s léky a některými potravinami -Indikátory přítomnosti nádoru -Prognostický ukazatel -Hormonálně němé NET

10 Biochemické markery NET Specifické markery -zodpovědné za vznik klinických příznaků NET -typické pro konkrétní, specifický NET du-5hiok karcinoid Insulin insulinom Kalcitonin medulární karcinom Gastrin gastrinom Nespecifické markery -absence příznaků nenabízí volbu konkrétního markeru -signalizace NET (obecně) Chromogranin A, neuron-specifická enoláza,

11 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIOK) du 5-HIOK/24 hodin (vysokoúčinná kapalinová chromatogr.) 0-36 mol/24 hod. šedá zóna 50 mol/24 hod. Jasně patologické hodnoty 100 mol/24 hod. Vztah hladiny 5-HIOK k velikosti nádorové masy (Őberg, 1986, 1989) Tryptofan 5-hydroxytryptamin (serotonin) dehydrogenáza hydroxyláza 5-HIOK 5-hydroxytryptofan monoaminoxidáza dekarboxyláza 5-hydroxyindolacetaldehyd

12 Potraviny s vysokým obsahem serotoninu 3 g/g Ořešák popelavý Černý vlašský ořech Vlašský ořech Hickory ořech Pekan ořech Banány Ananas Kiwi Švestky Rajčata 398 g/g 304 g/g 87 g/g 143 g/g 29 g/g 30,0 g/g 17 g/g 5,8 g/g 4,7 g/g 3,2 g/g

13 Potraviny se středním obsahem serotoninu 0,1-3 g/g Avokádo 1,5 g/g Datle 1,7 g/g Grapefruit 0,9 g/g Ananasový meloun 0,9 g/g Olivy 0,2 g/g Baklažán 0,2 g/g

14 Potraviny s nízkým obsahem serotoninu 0,1 g/g Různé plody: Pistáciové ořechy, muškátový ořech, slunečnicová semínka, jahody, borůvky, ostružiny, brusinky jablka, třešně, mango, hrušky, broskve, pomeranč, citrón mrkev Potraviny s velmi nízkým obsahem serotoninu: Hovězí steak, grilované ryby, parmazán, káva, čaj

15 Další faktory ovlivňující 5-HIOK Neonkologická onemocnění -malabsorpční stavy (celiakie, syndrom slepé kličky) -Whippleova choroba Snížení 5-HIOK -deprese -resekce tenkého střeva -fenylkenonurie Léky zvyšující 5-HIOK -guaifenezin, acetaminofen, salicyláty, naproxen, L-dopa, atenolol, fluorouracil, melfalan, pindolol, alkaloidy Léky snižující 5-HIOK -etanol, imipramin, izoniazid, fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO

16 Přehled biochemických vyšetření při suspekci na NET dle Louthana (2006) Primární pankreatické NET: CgA, pankreatický polypeptid, substance P, 5-HIOK, serotonin, gastrin, glukagon, inzulin, C-peptid, VIP, somatostatin Primární plicní NET: CgA, NSE, 5-HIOK, serotonin, substance P, ACTH Primární střevní NET: CgA, substance P, 5-HIOK, serotonin, metylhistamin v moči. Primární rektální NET: + HCG, CgA Neznámá primární lokalizace NET: 5-HIOK, CgA, NSE, substance P, Neurokinin A, serotonin, + HCG Feochromocytom: katecholaminy a jejich metabolity(metanefrin, normetanefrin), CgA Medulární karcinom štítné žlázy: kalcitonin, kalcium, CgA, CEA

17 Přehled biochemických vyšetření při suspekci na NET dle Louthana (2006) Primární pankreatické NET: CgA, pankreatický polypeptid, substance P, 5-HIOK, serotonin, gastrin, glukagon, inzulin, C-peptid, VIP, somatostatin Primární plicní NET: CgA, NSE, 5-HIOK, serotonin, substance P, ACTH Primární střevní NET: CgA, substance P, 5-HIOK, serotonin, metylhistamin v moči. Primární rektální NET: + HCG, CgA Neznámá primární lokalizace NET: 5-HIOK, CgA, NSE, substance P, Neurokinin A, serotonin, + HCG Feochromocytom: katecholaminy a jejich metabolity(metanefrin, normetanefrin), CgA Medulární karcinom štítné žlázy: kalcitonin, kalcium, CgA, CEA

18 Chromogranin A (CgA) kyselý hydrofilní protein produkován endokrinními a neuroendokrinními bb. lokalizován v denzních sekrečních granulích s peptidovými hormony a ve vezikulích s katecholaminy biologická úloha nejasná -indukce a kontrola buněčné adheze (Louthan 2006) -peptidy odvozené od CgA adhezní vlastnosti pro fibroblasty a pro fibroblast like bb. (Gaspari et al.1997)

19 Chromogranin A (CgA) hladina zvýšena u 71% funkčních i nefunkčních NET (Schürman et al 1990) -senzitivita CgA pro NET 70-95% -specificita CgA pro NET 70-80% (Ferrari et al 1998) nejvyšší přesnost u tumorů s vysokou sekretorickou aktivitou nejvyšší hodnoty u pacientů s metastazujícími NET důležitý tkáňový i sérový marker NET diagnostika hodnocení dynamiky onemocnění hodnocení léčebné odpovědi

20 Validita CgA jako markeru NET NET Validita Midgut karcinoidy 87% Foregut karcinoidy 79% Tumory bb. pankr. ostrůvků % Nefunkční tumory pankr. ostrůvků 62% Gastrinomy 100% Malobuněčný karcinom plic 39-75% Feochromocytom 80-90% Medulární karcinom štítné žlázy %

21 NET - lokalizace Ultrazvuk jaterní metastázy, prim. tumor Elastografie CT, MR lokalizace tumoru, hodnocení léčby Endoskopie gastroskopie, kolonoskopie, enteroskopie, kapslová enteroskopie Angiografie Endosonografie pnet (94%), duodenum limity EUS malá senzitivita pro kaudu pankreatu relativně malá senzitivita pro gastrinomy duodena 5mm (MEN 1) specializovaná centra

22 Endosonografie

23 NET - lokalizace SRS (somatostatin receptor scintigraphy) octreoscan SPECT-CT SR II 50-80% pnet Falešná pozitivita: chronický zánět granulomatózní onemocnění

24 NET - lokalizace MIBG 123 (131) I meta iodobenzylguanidin Minimální senzitivita ve srovnání s SRS pro pnet pnet senzitivita 10% Feochromocytom: senzitivita 87%, specificita 99% PET, PET/CT 2-18 F fluoro-2-deoxy-d-glukóza ( 18 FDG) Limitovaný význam při zobrazení tumorů s nízkým maligním potenciálem. 11C-5-HTP-PET

25 Dg. NET - schema Suspektní NET negativní Biochemické vyšetření negativní negativní pozitivní SRS, CT, EUS Sledování Opakování bioch. vyšetření + CT PET pozitivní pozitivní Biopsie, histologie Potvrzení diagnózy Zahájení léčby Biochemické vyšetření á 3 měsíce CT á 3-6 měsíců

26 Kooperativní skupina pro NET Registr NET ČR 22 pracovišť 856 pacientů