Dávkování léků u nemocných s akutním selháním ledvin léčených CRRT praktický přístup

Transkript

1 Dávkování léků u nemocných s akutním selháním ledvin léčených CRRT praktický přístup Pavel Dostál Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Fakultní nemocnice Hradec Králové

2 Faktory ovlivňující dávkování léků u nemocných s AKI a CRRT Farmakokinetické vlastnosti léků Kritický stav Akutní selhání ledvin Vlastní metoda CRRT a její provedení Farmakodynamická charakteristika farmaka

3 Farmakokinetické vlastnosti léku Primární charakteristiky Molekulová hmotnost Vazba na bílkoviny Rozpustnost v tucích Odvozené vlastnosti Distribuční objem Renální eliminace

4 Distribuční objem Vd hypotetický objem ECT, ve kterém je uvažované antibiotikum distribuováno u látek, které nejsou distribuovány intracelulárně, se distribuční objem pohybuje na úrovni objemu ECT Odlišnosti jsou dány rozdílnou vazbou na bílkoviny u látek, které jsou vázány intracelulárně, může hodnota distribučního objemu dosáhnout stovky až tisíce litrů

5 Clearence Objem extracelulární tekutiny (ECT), ze kterého je za příslušnou časovou jednotku odstraněna uvažovaná látka Renální Non-renální Extrakorporální Při poklesu renální clearence non-renální clearence obvykle stoupá

6 Vztah clearence a distribučního objemu C Vd

7 Vztah clearence a distribuční objem C Vd

8 Vztah clearence a distribuční objem U látek s velkým Vd je vliv CRRT na dávkování zanedbatelný U látek s nízkým Vd na úrovni ECT je nutné zvažovat vliv extrakorporální clearence na dávkování i vliv změn způsobu provádění CRRT

9 Rozdělení ATB dle velikosti Vd Vd na úrovni ECT Betalaktamy Aminoglykosidy Roxithromycin Vd vyšší než ECT Chinolony Ostatní makrolidy van Dalen R, Vree TB: Pharmacokinetics of antibiotics in critically ill patients. Intensive Care Med, 1990, 16, s

10

11 Důsledky kritického stavu Změny distribučního objemu léku Retence tekutin Hypoalbuminémie Změny eliminace léků Změny renální, non-renální + extrakorporální clearence Možnost interakcí Zvýšení renální clearence (vyšší podíl volné frakce při hypoalbuminémii)

12 Důsledky akutního selhání ledvin Snížení renální clearence Úprava dávkování léků eliminovaných převážně renálně Zvýšení non-renální clearence Adaptace v čase (CHRI) Interindividuální variabilita Změna distrubučního objemu

13 Vliv CRRT Princip zvolené metody CRRT Dialýza vs hemofiltrace Vlastní nastavení použité metody Materiál filtru, velikost filtru Doba provádění metody/24h Vlastnosti ATB (velikost molekuly, vazba na bílkoviny, Vd, vazba na membránu) Další faktory

14 Faktory ovlivňující eliminaci antibiotik v průběhu CRRT Vlastnosti látky Vlastnosti filtru Vliv metody Odhadnutelné Distribuční objem Tzv. sieving koeficient Materiál (cut-off, vazebná kapacita) Velikost povrchu Průtok filtrátu/dialyzátu (Prediluce vs postdiluce) (Průtok krve) Variabilní Vazba na bílkoviny (interakce s bilirubinem, dalšími látkami, vliv změn ph Srážení krve ve filtru Precipitace bílkovin na membráně Žilní přístup (srážení krve, recirkulace krve) Trvání přerušení metody Krueger WA, Schroeder TH, Hansen M: Pharmacokinetics of antibiotics during continuous renal replacement therapy. In: Vincent JL (ed) Yearbook of intensive care and emergency medicine Springer Verlag, Berlin, 2005, s

15 Princip zvolené metody CRRT - CVVH Význam cut-off příslušné membrány Mimo ATB s významnou vazbou na membránu existuje korelace mezi množstvím filtrátu a extrakorporální clearence ATB Vliv podílu prediluce a postdiluce

16 Sieving koeficient Sc Poměr koncentrací sledované látky mezi filtrátem a krví je při hemofiltraci Hodnota 0 znamená úplnou absenci přechodu látky do filtrátu, hodnota 1,0 vyjadřuje shodnou koncentraci látky ve filtrátu a plazmě. Hodnota sieving koeficientu závisí především na vazbě sledované látky na bílkoviny séra, vliv molekulové hmotnosti je méně významný

17 Princip zvolené metody CRRT - CVVH Látka Imipenem Vancomycin Ciprofloxacin Ceftazidim Ampicilin Oxacilin Sieving koeficient Sc 1,0 0,9 0,8 0,6 0,3 0,02

18 Extrakorporální clearence Objem extracelulární tekutiny (ECT), ze kterého je za příslušnou časovou jednotku odstraněna uvažovaná látka Catb = Sc atb x Q min (ml/min) Clearence při hemofiltraci je ovlivněna zapojení systému (použitím predilučního nebo postdilučního módu). Při hemodialýze je kalkulována analogicky, ale hodnota saturačního koeficientu závisí ještě více na nastavení systému

19 Princip zvolené metody CRRT - CVVHD Saturační koeficient - vyjadřuje poměr mezi koncentrací uvažované látky v dialyzátu a plazmě Závislý také na vztahu mezi rychlostí průtoku krve filtrem a rychlostí průtoku dialyzátu a je proto ovlivněna nastavením metody Schroeder TH, Krueger WA, Hansen M, et al.: Elimination of meropenem by continuous hemo(dia)filtration: an in vitro one-compartment model. Int J Artif Organs, 1999, 22, s Při malých průtocích krve a velkém průtoku dialyzátu je množství eliminované látky za časovou jednotku maximální, ale hodnota saturačního koeficientu klesá a odhad clearance se stává obtížný

20 Princip zvolené metody CRRT - CVVHDF Kombinace principu dialýzy a konvekce Obtížná predikce vlivu změn nastavení na extrakorporální eliminaci farmak Charakteristika kolísá dle převažující metody

21 Obecné schéma (ATB) terapie Iniciální dávka Udržovací dávky

22 Iniciální dávka Cílem úvodní dávky je rychlé dosažení účinných hladin (antibiotika) v cílových tkáních Úvodní dávka je proto standardní nebo korigována na změnu distribučního objemu Platí pro látky s Vd na úrovni ECT Adjusted body weight = (TBW-IBW) IBW u obézních Korekce dávky na změnu ECT při retenci tekutin, tj. dávka násobená poměrem retinovaná tekutina/vd

23 Principy platné pro konstrukci udržovací dávky Farmaka výhradně eliminována mimorenálně (tj. vyžadují minimální nebo žádnou úpravu dávkování u nemocných s anurií) obvykle nejsou eliminována v průběhu CRRT a nevyžadují tedy úpravu dávkování Cotterill S: Antimicrobial prescribing in patients on haemofiltration. J Antimicrob Chemother, 1995, 36, s U většiny u antibiotik s více než 25% podílem renální eliminace (např. beta-laktamových antibiotik) nutná úprava dávkování Olbricht CI: Pharmakotherapie bei kontinuierlicher Hämofiltration CAVH/CVVH. Intensivmed, 1992, 29, s. 4-8.

24

25 Možnosti přístupu Dávkování dle výsledků studií na srovnatelné metodě CRRT Dávkování dle tzv. celkové creatininové clearence Rizikem je předávkování u léků s tubul. reabsorbcí a poddávkování léků s tubul. sekrecí Redukce normální dávky dle stupně redukce celkové clearence Multiplikace dávky pro anúrii na základě korekčního faktoru Dle měřených hladin Bouman C, 2008

26 Strategy 1 dávkování odvozené z klinické studie Strategy 2 dávkování odvozené od kalkulované celkové creat. clearence Strategy 3 dávkování dle redukce celkové clearence Strategy 4 dávkování dle multiplikace dávky pro anúrii

27 Reálný postup 1. Existuje vhodné dávkovací schéma v SPC 2. Dávkovací schéma - Medline 3. Dostupné internetové/literární zdroje 1. Cave: studie do roku cca 2005 obvykle používají obrat tekutin do 2000 ml/h 2. Možný vliv techniky, průtoku apod 4. Individuální posouzení a kalkulace dávky dle kalkulované kreatininové clearence 1. většinou rozmezí 10-50ml/min

28

29

30

31

32 Aronoff, G. R. et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults and children 5th edn (American College of Physicians, Philadelphia, 2007). Trotman, R. L., Williamson, J. C., Shoemaker, D. M. & Salzer, W. L. Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy. Clin. Infect. Dis. 41, (2005). Heintz, B. H., Matzke, G. R. & Dager, W. E. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 29, (2009). Gilbert, D. N. (Ed.) The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 40th edn (Sanford, Sperryville, 2010).

33 Postup při volbě dávkování I z farmakokinetických údajů zhodnoť stupeň eliminace ledvinami je-li eliminace ledvinami zanedbatelná, je pravděpodobně možné použít dávku doporučenou pro anúrii je-li podíl renální clearence vyšší než cca 15-20% celotělové clearence, je nutné zvažovat korekci dávky doporučené pro anúrii

34 Postup při volbě dávkování II Posouzení vazby na bílkoviny a distribučního objemu při vysoké vazbě na bílkoviny je clearance při CRRT nízká při velkém distribučním objemu je podíl CRRT na eliminaci antibiotika málo významný Tj. není nezbytná korekce

35 Postup při volbě dávkování III Zvaž toxicitu antibiotika a farmakodynamickou charakteristiku u antibiotik s nízkou toxicitou je závažnější riziko selhání terapie způsobené neadekvátně nízkým dávkováním u toxických antibiotik je nezbytné měření hladin, které je nutné k individualizaci dávkování

36 Postup při volbě dávkování IV U látek s nízkou toxicitou vylučovaných renálně, u kterých je uvedena nízká vazba na bílkoviny (tj. lze předpokládat vysokých sieving koeficient) a distribuční objemem blízký objemu ECT (tj. mimotělní eliminace je významná), je možné při použití hemofiltrace pro hrubou orientaci předpokládat, že množství filtrátu za minutu odpovídá příslušné glomerulární filtraci při vyšším obratu úměrně zvýšit dávkování (viz dále) při znalosti hodnoty sieving koeficintu je možné odhad korigovat vynásobením hodnotou sieving koeficientu. při použití hemodialýzy nebo hemodiafiltrace je predikce rozsahu eliminace obtížná

37 Úprava dávkování na velikosti hemoflitrace Dávka nová = dávka pův x C nonren /C tot + dávka pův x C crrt /C tot x Sc x HF nová /HF pův C nonren /C tot - podíl nonrenální clearence (při anurii) C crrt /C tot - podíl CRRT clearence Příklad: Meropenem vliv zvýšení obratu ze 2 na 3l/min, výchozí dávkování 1g á 12h Dávka nová = 1g x 0,52 + 1g x 0,48 x 1 x 3/2 = cca 1,24 g Limit: změny nonrenální clearence

38 Praktická doporučení Unifikace metody CRRT na pracovišti Jedna metoda Jednotná dávka Sestavení tabulky dávkování farmak Dávkování léků - tab 13.2.doc

39

40 CVVHDF 1l dialyzát + 2l postdiluce, 110 kg, 61 kg IBW 1 mil J...80 mg

41 Děkuji za pozornost.