Hypertenze. Hypertenze

Transkript

1 Hypertenze Hypertenze Hypertenze bulletin eské spole nosti pro hypertenzi Obsah HeartScore nově v české pc verzi (str. 3) Ohlédnutí za konferencí v Mikulově (str. 6) Mikulov, října 2009 Pozvání do Mariánských Lázní (str. 9) Mariánské Lázně, října 2010 Přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze (str. 11) Výsledky velkých klinických studií (str. 14) KYOTO HEART Study (str. 14) HEAAL (str. 19) RE-LY a PLATO (str. 22) ONTARGET (str. 26) ARBITER 6-HALTS (str. 32) Letní škola hypertenze ESH (str. 34) Zámek Smolenice, Slovensko, září 2009 ESH Advanced Course on Hypertension (str. 36) St. Moritz, Švýcarsko, března 2010 Kalendář akcí (str. 38) XIII. ročník 1/2010 1/2010

2 Vážené kolegyně, vážení kolegové, Dostáváte první číslo letošního bulletinu České společnosti pro hypertenzi. Jeho součástí je CD s interaktivním programem HeartScore v české verzi. Tento program Vám jednoduchým způsobem umožní stanovit a graficky zobrazit absolutní riziko kardiovaskulárního onemocnění u Vašich pacientů. Přehledně je znázorněn příspěvek ovlivnitelných rizikových faktorů k celkovému riziku. Naleznete v něm i tradiční ohlédnutí za výroční konferencí naší společnosti, která se konala v příjemném prostředí Mikulova v říjnu loňského roku. Na podzim roku 2009 vydala Evropská společnost pro hypertenzi přehodnocení stanoviska k některým aspektům doporučených postupů diagnostiky a léčby arteriální hypertenze. Stručně Vám tento materiál představíme. Prezentujeme i výsledky některých zajímavých klinických studií jako je KYOTO HEART Study, HEAAL, představíme i studie RE-LY, PLATO, ARBITER 6-HALTS a nabídneme retrospektivní analýzu vztahu systolického krevního tlaku k riziku kardiovaskulárních příhod ze studie ONTARGET. Vážené kolegyně, vážení kolegové, je mou milou povinností pozvat Vás všechny na výroční konferenci naší společnosti do Mariánských lázní (7. 9. října 2010). Věřím, že se Vám program konference v příjemném lázeňském prostředí bude líbit a budu se těšit na setkání s Vámi. Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. předseda České společnosti pro hypertenzi V Praze dne 25. srpna Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi! 2

3 HeartScore NOVĚ V ČESKÉ PC VERZI Renata Cífková Program HeartScore v české verzi představuje elektronickou a interaktivní verzi tabulek rizika SCORE, které byly vytvořeny pro Českou republiku na základě mortalitních dat ÚZIS a údajů o základních rizikových faktorech kardiovaskulárních onemocnění, získaných vyšetřením reprezentativních vzorků populace v rámci studií Czech MONICA a Czech post-monica. HeartScore nově v české PC verzi Program HeartScore odhaduje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin vzhledem k věku, pohlaví, kuřáctví, systolickému krevnímu tlaku a hodnotám celkového cholesterolu nebo poměru celkového cholesterolu a HDL-cholesterolu. Technické požadavky a doporučení Samostatný program HeartScore je určen výhradně k použití na PC. Program HeartScore byl vyvinut k použití na webovém prohledávači Internet Explorer 6 a vyšší verze, a pro obrazovku s rozlišením x 768 pixelů. Program HeartScore je pro zdravotníky zdarma. 3

4 Jak HeartScore instalovat? Pokyny pro instalaci programu jsou v angličtině, proto uvádíme stručný návod v češtině. Vložte instalační CD do mechaniky počítače. Některé operační systémy vyžadují potvrzení spuštění programu, v takovém případě se řiďte pokyny operačního systému a instalaci potvrďte. Po krátké úvodní sekvenci se na Vašem monitoru objeví uvítání instalace programu HeartScore. Pokračujte kliknutím na tlačítko Next (obrázek č. 1). V dalším kroku můžete vybrat cílovou složku, do níž bude program nainstalován. Nejste-li si jisti, kam chcete program nainstalovat, nebo jste spokojeni s automaticky vybraným umístěním, pokračujte kliknutím na tlačítko Install (obrázek č. 2). Obrázek č. 1 Obrázek č. 2 Během několika málo sekund proběhne instalace programu. Po jejím úspěšném dokončení pokračujte kliknutím na tlačítko Next (obrázek č. 3). Instalace je tímto dokončena, chcete-li program ihned spustit (doporučeno), nechte zatrženo pole Run HeartScore now a klikněte na tlačítko Finish (obrázek č. 4). Při úvodním spuštění programu budete vyzváni k provedení volby základního nastavení. Toto provedete jednoduchým vybráním položky Czech Republic v rozbalovací nabídce a kliknutím na tlačítko OK. Tímto krokem přecházíte do české verze programu HeartScore. Obrázek č. 3 Obrázek č. 4 4

5 Doporučení pro pacienta Absolutní riziko KVO je zobrazeno ve sloupcovém grafu a příspěvek ovlivnitelných rizikových faktorů k celkovému riziku na kruhovém grafu. Očekávaný účinek intervence se vypočítává na základě údajů z velkých randomizovaných klinických studií v oblasti hypertenze a hypercholesterolémie. Na konci vyšetření může lékař vytisknout pacientovi doporučení odpovídající jeho aktuálnímu rizikovému profilu (obrázek č. 5). Pravidelné aktualizace budou k dispozici na adrese: Obrázek č. 5 5

6 OHLÉDNUTÍ ZA KONFERENCÍ V MIKULOVĚ Mikulov, října 2009 Miroslav Souček studie Czech post-monica. Pracovní skupina Srdeční selhání sestavila sekci nazvanou Srdeční selhání a ICHS. Sesterská sekce sestávala ze čtyř bloků, v nichž zaznělo celkem 16 přednášek. Dále bylo prezentováno 16 posterů, obsahující vlastní sdělení mladých lékařů. Začátkem října se v atraktivních prostorách mikulovského zámku konala XXVI. konference České společnosti pro hypertenzi (ČSH) a současně XVIII. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie České kardiologické společnosti (ČKS) a XIV. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS. Užitečné poznatky pro klinickou praxi si zde předávali nejen lékaři, ale čtvrtým rokem také sestry, pracující v těchto oborech. Úvodní blok přednášek zahájili prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., předseda organizačního výboru konference, a prof. MUDr. Jiří Widimský jr, CSc., předseda České společnosti pro hypertenzi (ČHS). Současně zde poprvé prezentovali výsledky společné studie KOHYBA. Prof. V. Monhart se věnoval úrovni kontroly hypertenze u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Kolektiv autorů z IKEM Praha (M. Bürgelová) prezentoval výsledky 5letého sledování žijících dárců ledvin, jehož cílem bylo ozřejmit výskyt hypertenze a případných orgánových komplikací. Podle autorů je dárcovství ledviny bezpečné, i přes výskyt hypertenze (v celém souboru bylo na začátku 30 % a na konci 52 % hypertoniků). V přednášce Maligní hypertenze v 21. století upozornil J. Ceral na to, že i v dnešní době, přestože Zájem o diagnostiku a léčbu hypertenze, která patří k nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním, potvrdila svou účastí i řada zahraničních odborníků. Ukazuje se, že dosažení cílových hodnot krevního tlaku patří i v 21. století stále k aktuálním medicínským problémům. Odborný program Odborný program byl sestaven z jednotlivých sekcí: Léčba hypertenze, Hypertenze, Diabetes mellitus a metabolický syndrom, HOT lines, Experimentální hypertenze, Sekundární hypertenze, Varia. Preventivní kardiologii byly věnovány dva bloky: Současné postavení neinvazivní diagnostiky ICHS a Výsledky Slavnostní zahájení konference prof. MUDr. Miroslavem Součkem, CSc. za přítomnosti MUDr. Oldřicha Ryšavého, člena rady Krajského úřadu Jihomoravského kraje, a starosty města Mikulova Rostislava Koštiala. 6

7 v uplynulém roce. První místo obsadila J. Seidlerová (Plzeň): Adducin a jeho vztah ke kardiovaskulárnímu systému. Na druhém místě se umístili O. Šeda (Praha) a B. Štrauch (Praha) a na třetím místě Z. Vaňourková (Praha). V rámci slavnostního bloku přednesla R. Cífková přednášku s názvem Prevalence, znalost, léčba a kontrola hypertenze v ČR. Dlouhodobé trendy a současný stav. Ze zahraničních hostů vystoupil J. Fodor (Ottawa, Kanada): Jak vysvětlit kanadský úspěch v léčbě hypertenze. Výsledky z provincie Ontario, dále A. Januszewicz (Varšava, Polsko): National Polish Registry of Pheochromocytoma, B. Stanek (Vídeň, Rakousko): Estrogens and the endothelium a J. Strametz-Juranek (Vídeň, Rakousko): Women s hypertension do we treat women properly? Sesterská sekce v Sala terrena. se jedná spíše o vzácnost, se lze s touto nejtěžší formou těžké hypertenze s orgánovým postižením v klinické praxi setkat. Ve druhém dopoledním bloku zazněly přednášky s problematikou diabetes mellitus a metabolického syndromu (D. Krusová, J. Málková, B. Nussbaumerová, E. Sovová, J. Špác, T. Šuláková). V bloku HOT lines byla představena studie BEAUTIFUL (J. Vítovec) a studie ONTARIO I a II (J. Špinar). První blok pracovní skupiny Preventivní kardiologie nesl název Současné postavení neinvazivní diagnostiky ICHS. Byly předneseny následující přednášky: EKG zátěžové testy (K. Lefflerová), Echokardiografie (A. Linhart), Nukleární kardiologie (O. Lang), CT a MR (M. Aschermann). Na závěr bloku proběhla panelová diskuze. V odpoledním bloku preventivní kardiologie byly prezentovány výsledky studie Czech post-monica (R. Cífková, A. Linhart, J. Filipovský, P. Wohlfahrt, J. Bruthans). Sobotní dopoledne bylo věnováno přednáškám v bloku Varia (J. Rosa, J. Seidlerová, J. Widimský, V. Teplan, O. Mayer jr., P. Vysočanová, T. Seeman, O. Mayer sr.). Sesterská sekce je pořádána na těchto konferencích již čtvrtým rokem a stala se tedy v podstatě tradicí. Tento trend bude organizátory i nadále podporován. V letošním roce bylo přes 90 zájemců. Přednášky probíhají vždy druhý den. Původně šlo jen o dopolední program, ale zájem byl natolik velký, že byl vymezen větší časový prostor, nyní se jedná o celodenní sekci. V letošním roce bylo prezentováno celkem 16 sdělení. V sekci Srdeční selhání a ICHS zazněly přehledové přednášky (L. Špinarová, L. Hošková, J. Špinar) a výsledková sdělení (E. Ozábalová, J. Godava, Š. Farský, P. Hanuš, O. Ludka, M. Felšöci, J. Widimský sr.). Druhý den byl zahájen přednáškami z oblasti experimentální hypertenze (A. Hlaváčová, L. Kopkan, M. Pravenec, M. Pintérová, J. Zícha, B. Majtan). Následoval blok Sekundární hypertenze se sledem přednášek (Z. Musil, R. Holaj, T. Zelinka, Z. Šomlóová, B. Štrauch, O. Petrák). Slavnostní blok ČSH Brodovu přednášku s názvem Přínos profesora Broda k patogenezi a terapii hypertenze v odstupu padesáti let přednesl K. Horký. Poté následovalo předávání cen ČSH za nejlepší publikovanou práci nebo soubor prací Společenský program Společenský program probíhal po oba dny v prostorách mikulovského zámku a díky výborné atmosféře končil vždy v pozdních hodinách. 7

8 Závěr Na celé konferenci bylo registrováno 550 účastníků, z toho téměř 100 sester; dále necelých 100 zástupců firem. Organizačně vše dobře zvládla pořádající firma Meritis s.r.o. Patří jí poděkování za velmi dobrou organizaci celé konference. Na závěr bychom rádi poděkovali následujícím partnerům a sponzorům konference: Generální sponzor KRKA ČR s.r.o. Hlavní sponzoři (v abecedním pořadí) Abbott Laboratories, s.r.o. Berlin-Chemie Menarini Group Vystavovatelé (v abecedním pořadí) Apotex (ČR), spol. s r.o. AstraZeneca Czech Republic, s.r.o. BTL zdravotnická technika, a.s. EGIS, s.r.o. HARTMANN-RICO a.s. HOSPIMED s.r.o. HYPERTENZE.EU, s.r.o. Lázně Libverda, a.s. Medica Healthworld, a.s. Medical Tribune CZ, s.r.o. medisap, s.r.o. Medopharm s.r.o. MERCK SHARP & DOHME IDEA, INC. Novartis Czech Republic s.r.o. NYCOMED s.r.o. Orion Oyj, organizační složka PRO.MED.CS Praha, a.s. Gedeon Richter Solvay Pharma s.r.o. 8 Sponzoři (v abecedním pořadí) Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. Celimed, s.r.o. Pfizer, spol. s r.o. Sanofi-aventis, s.r.o. SERVIER, s.r.o. ZENTIVA, a.s.

9 POZVÁNÍ DO MARIÁNSKÝCH LÁZNÍ XXVII. konference České společnosti pro hypertenzi XIX. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS XV. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS Mariánské Lázně, října 2010 Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovolte mi, abych Vás pozval na XXVII. konferenci České společnosti pro hypertenzi, kterou již tradičně pořádáme ve spolupráci s pracovními skupinami Preventivní kardiologie a Srdečního selhání České kardiologické společnosti. Konference se bude konat v prostorách Casina v Mariánských Lázních, stejně jako v r Mariánské Lázně nabízejí ideální podmínky pro naši odbornou konferenci, především dostatek prostoru pro odborný program i firemní prezentace a kvalitní ubytování. Věřím, že se sem rádi přijedete podívat a oceníte také klidné lázeňské prostředí a krásné městské parky, kde si můžete odpočinout po absolvování náročného pracovního programu. Program bude sestávat z výsledkových i souhrnných sdělení a bude zařazen také blok nejžhavějších novinek v našem oboru. Naším dlouhodobým záměrem je pořádat konference ve spolupráci s dalšími společnostmi, abychom se mohli věnovat mezioborové problematice. V letošním roce přijala naše pozvání Česká nefrologická společnost, která připraví jeden programový blok. Jsme rádi, že budeme moci mezi sebou uvítat také významné zahraniční hosty. Svou účast přislíbil Stéphane Laurent, bývalý prezident Evropské společnosti pro hypertenzi, významný farmakolog a hypertenziolog. Dalším hostem bude Gérard London, přední světový nefrolog českého původu a jeden z průkopníků studia tepenných vlastností u hypertenze a ledvinného selhání. Program bude dále zahrnovat již tradiční tematické okruhy a věřím, že bude zajímavý pro lékaře mnoha oborů: internisty, kardiology, nefrology, endokrinology a další specialisty a v neposlední řadě také praktické lékaře, kteří se starají o většinu nemocných s arteriální hypertenzí a na nichž do značné míry záleží, jak úspěšná je kontrola hypertenze v celé populaci. V minulých letech byla věnována 9

10 edukace nemocného a role výživy při kardiovaskulárním onemocnění diabetes mellitus a onemocnění ledvin ve vztahu ke kardiovaskulárním chorobám péče o nemocné s chronickým srdečním selháním varia Organizační výbor Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc. předseda organizačního výboru velká pozornost nemocným s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem a velké studie z poslední doby poskytly významné poznatky o léčbě těchto nemocných. V současnosti se pozornost obrací také k časným stádiím hypertenze a snažíme se hledat odpovědi na otázky, kdy a jak zahájit léčbu, jak předcházet rozvoji hypertenze a jejím orgánovým komplikacím, jak účinně uplatňovat režimová opatření v celospolečenském měřítku. Také této problematice se bude věnovat naše konference. Součástí konference bude také sekce pro nelékařské pracovníky, jíž se mohou zúčastnit zdravotní sestry, nutriční terapeutky, fyzioterapeuti, laborantky a další. Tito pracovníci hrají důležitou roli v péči o nemocné s chronickým kardiovaskulárním onemocněním a také v prevenci těchto nemocí. Jsme rádi, že tato část konference, která se mimochodem poprvé uskutečnila právě v Mariánských Lázních, je již plně zakotvena a že její úroveň je velmi dobrá. Vážené kolegyně a kolegové, věřím, že naše konference pro Vás bude zajímavá a že přispějete k její tradičně dobré úrovni velkým počtem svých aktivních příspěvků. Těším se na shledání v Mariánských Lázních. Předběžná témata léčba hypertenze hypertenze a ledviny hypertenze a tepny srdce a hypertenze endokrinní aspekty hypertenze experimentální hypertenze prevence hypertenze a jejích orgánových komplikací epidemiologie hypertenze preventivní kardiologie srdeční selhání varia Témata pro nelékařské pracovníky Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc. předseda pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc. předsedkyně pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS Možnosti přihlášení on-line: em: registrace@gsymposion.cz faxem: poštou: GALÉN-SYMPOSION s.r.o., Břežanská 10, Praha 10 Organizační zajištění konference GALÉN-SYMPOSION s.r.o. Břežanská 10, Praha 10 tel.: , fax: registrace@gsymposion.cz m.kubatova@gsymposion.cz Hana Středová organizace kongresu Miroslava Kubátová - organizace kongresu Andrea Pastorčáková, Pavel Dubitzký registrace, ubytování Informace o vlakovém a autobusovém spojení na Výstava Součástí kongresu je výstava farmaceutických firem a vydavatelů odborné literatury, která bude probíhat po celou dobu kongresu ve Společenském domě CASINO. Společenský program 7. října 2010 slavnostní večer, Společenský dům Casino 8. října 2010 společenský večer, Společenský dům Casino Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc. předseda organizačního výboru metody měření krevního tlaku, vyšetřovací metody u nemocného s hypertenzí 10

11 Přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze Jiří Widimský jr. Evropská společnost pro hypertenzi (ESH) uveřejnila v loňském listopadovém čísle časopisu Journal of Hypertension (2009;27: ) své stanovisko týkající se přehodnocení některých aspektů léčby arteriální hypertenze. Důvodem pro přehodnocení evropských doporučení z roku bylo publikování řady zajímavých studií během posledních dvou let, z nichž některé potvrzovaly dřívější stanoviska, jiné rozšiřovaly či modifikovaly stávající názory na terapii vysokého krevního tlaku (TK). 2 8 Cílem přehodnocení doporučení léčby hypertenze ESH bylo tedy zainkorporovat nejdůležitější novinky a vytvořit tak přípravný materiál pro vydání nových doporučení ESH v budoucnu (nejspíše v roce 2011). Podobně jako v případě posledních ESH guidelines léčby hypertenze představuje i nynější text rozsáhlou stať publikovanou na 30 stránkách s dalšími 8 stránkami literatury. Zde stručně představujeme jen nejdůležitější závěry pro klinickou praxi. Vyhodnocování kardiovaskulárního rizika a subklinické orgánové poškození Autoři textu podrobněji analyzují klinické přístupy k vyhodnocování celkového kardiovaskulárního rizika a rovněž se zabývají subklinickým orgánovým poškozením (SOP). Nedávné prospektivní studie prokázaly pozitivní prognostický význam některých novějších ekg kritérií hypertrofie levé komory pro predikci kardiovaskulárních příhod (voltážová i zátěžová kriteria současně, výška kmitu R ve svodu a VL). Zvýšená rychlost pulzové vlny (jako ukazatele tuhosti velkých tepen) nad 12 m/s je provázena i významným zvýšením rizika kardiovaskulárních příhod. Zdá se, že pro predikci kardiovaskulárního rizika je přínosnější vypočítávat glomerulární filtraci (GF) podle vzorce MDRD, a nikoliv podle Cockrofta a Goulta. Přítomnost SOP typu hypertrofie LKS, aterosklerotických plátů v karotických tepnách, ztluštění intimy-medie, zvýšení tuhosti velkých tepen, mikroalbuminurie/proteinurie či snížení GF významně zvyšuje u hypertenze celkové kardiovaskulární riziko. Na druhé straně samotný nález známek SOP u normotenzních osob nemusí nutně znamenat významné zvýšení rizikového profilu daného pacienta. Jednoduše proveditelná vyšetření na přítomnost SOP (ekg, mikroalbuminurie, výpočet GF) by se měla provádět nejen při screeningu, ale i v průběhu léčby hypertenze. Léčba hypertenze Zahajování farmakologické léčby Zahájení farmakologické léčby hypertenze je ve shodě s dřívějšími guidelines 1 doporučováno v případě středně těžké a těžké hypertenze. U mírné hypertenze může být zahájení farmakologické léčby načasováno podle úrovně KV rizika. U nemocných s vysokým normálním TK ( /85-89 mm Hg) nejsou k dispozici dostatečné důkazy o příznivém ovlivnění kardiovaskulárního rizika antihypertenzní léčbou. Jedinou vhodnou indikací zahájení farmakologické antihypertenzní léčby je u vysokého normálního TK přítomnost diabetes mellitus se současnými známkami SOP. Podávání antihypertenziv může však u vysokého normálního TK oddálit rozvoj hypertenze. Z výsledků klinických studií není zatím jasné, zda u osob bez hypertenze po proběhlé kardiovaskulární příhodě je antihypertenzní léčba prospěšná. Cílové hodnoty krevního tlaku u všech stupňů hypertenze je cílová hodnota TK 140/90 mm Hg. U starších osob však postrádáme důkazy o prospěchu snížení systolického TK pod 140 mm Hg. Dřívější doporučení snížit TK pod 130/80 mm Hg u diabetiků či u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem 1 není v současnosti jednoznačně podpořeno klinickými studiemi. Post hoc analýzy těchto studií sice ukázaly progresivní snížení incidence kardiovaskulárních příhod při snížení TK k hranici 120/75 mm Hg, avšak díky malému aditivnímu přínosu a post hoc charakteru analýzy dat je jejich interpretace problematická. Na základě současných důkazů se tedy zdá být rozumné doporučovat snížení TK u hypertenze na hodnoty /80 85 mm Hg. 1 Výběr antihypertenziv Velké metaanalýzy ukazují, že mezi pěti základními skupinami antihypertenziv (ACE-inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretika, betablokátory a anta- 11

12 gonisté angiotenzinových receptorů/at 1 -blokátory) neexistují významné rozdíly po stránce jejich antihypertenzního účinku či příznivého ovlivnění kardiovaskulárního rizika. Betablokátory jsou díky rozsáhlé meta-analýze 147 randomizovaných klinických studií 9 či recentním datům z dlouhodobého sledování ve studii UKPDS 6 považovány za rovnocennou skupinu antihypertenziv. Nejdůležitějším kardioprotektivním opatřením je snížení TK. Jedinou dostupnou novou skupinou antihypertenziv jsou přímé inhibitory reninu. Kombinační léčba U velké většiny osob s hypertenzí je k adekvátní kontrole TK nezbytné podávat kombinační léčbu nejméně dvou antihypertenziv. Přidání antihypertenziva z jiné skupiny je z hlediska snížení TK a nižšího výskytu vedlejších účinků mnohem účinnějších než zdvojnásobení dávky jednoho léku. 10 Kombinace dvou antihypertenzních látek, zejména používání fixní kombinace vedoucí ke zlepšení compliance, je vhodnou léčebnou strategií již při zahajování léčby hypertenze. Mezi vhodné dvojkombinace díky klinickým studiím patří ACE-inhibitory + blokátory kalciových kanálů 7,11 či ACE-inhibitory s diuretiky. 2 Za racionální a vhodnou alternativu lze rovněž považovat dvojkombinaci AT 1 -blokátor + blokátor kalciového kanálu či AT 1 -blokátor + diuretikum. Dvojkombinace diuretik + betablokátorů zvyšuje riziko nového diabetes mellitus, a je proto nevhodná u osob s vyšším rizikem vzniku tohoto onemocnění a u pacientů s již manifestním diabetes mellitus. Podávání dvojkombinace ACE-inhibitor + AT 1 -blokátor je zatíženo vyšším rizikem vzniku vedlejších účinků se sporným klinickým přínosem. 3 Vhodnou indikaci pro tuto dvojkombinaci by mohla představovat přítomnost nefropatie s významnou proteinurií, klinický význam použití kombinace ACE-inhibitor + AT 1 -blokátor u těchto pacientů bude však vhodné potvrdit většími studiemi. Nejméně 20 % hypertoniků potřebuje ke kontrole TK alespoň trojkombinaci antihypertenzních látek. Za nejracionálnější trojkombinaci se považuje blokátor systému renin-angiotenzin (ACE-inhibitor nebo AT 1 -blokátor), blokátor kalciového kanálu a diuretikum. Léčba hypertenze ve specifických situacích starší osoby Hlavní skupiny antihypertenzních látek (ACE-inhibitory, betablokátory, blokátory kalciových kanálů, diuretika a AT 1 -blokátory) mají srovnatelný kardioprotektivní účinek bez ohledu na věk nemocných. Do klinických studií starších osob s hypertenzí byli zařazeni jen pacienti se vstupním systolickým TK nejméně 160 mm Hg a v případě prokazatelného přínosu antihypertenzní léčby nebyly hodnoty dosaženého systolického TK nižší než 140 mm Hg. Potřebujeme tedy důkazy z dalších studií starších osob s nižším vstupním systolickým TK (mezi 140 a 160 mm Hg) a nižšími dosaženými cílovými hodnotami TK (pod 140 mm Hg). Ačkoliv takový důkaz dosud neexistuje, měl by být cílový systolický TK u starších osob pravděpodobně rovněž pod 140 mm Hg. Data ze studie HYVET 8 prokázala prospěch antihypertenzní léčby i u hypertoniků ve věku 80 let a více. Je tedy vhodné pokračovat či nově zahájit antihypertenzní léčbu u spolupracujících osob i v této věkové skupině. Léčba hypertenze u diabetes mellitus Farmakologická léčba hypertenze je u diabetes mellitus indikována v případě TK 140/90 mm Hg anebo u vysokého normálního TK a přítomnosti mikroalbuminurie či jiných známek SOP. Cílové hodnoty TK by na základě současných důkazů neměly být nižší než 130/80 mm Hg. Kombinační léčba je indikována u hypertenze a diabetes mellitus ve velké většině případů; vzhledem k nefroprotektivnímu účinku by měla vždy obsahovat blokátor systému renin-angiotenzin (ACEI nebo AT 1 -blokátor). Dobrá kontrola glykémie (cílové hodnoty HbA 1c < 6,5 % dle stanoviska autorů) je prospěšná, zejména ve vztahu k výskytu mikrovaskulárních komplikací. Léčba diabetu by měla být zahajována opatrně s pravidelnou monitorací účinku jako prevence závažných epizod hypoglykémie. Antihypertenzní léčba má u diabetes mellitus nefroprotektivní účinky, zatímco data týkající se příznivého ovlivnění očních a neurologických komplikací jsou méně přesvědčivá. Léčba hypertenze v dalších situacích Současné důkazy z klinických studií u dalších podskupin pacientů (cerebrovaskulární onemocnění, ischemická choroba srdeční, chronické srdeční selhání, fibrilace síní, hypertenze u žen) nevedou k zásadnějším změnám dřívějších doporučení. 1 Komentář autora Jedná se o vynikající rozsáhlý text spíše typu review poskytující komplexní komentář k výsledkům posledních studií léčby hypertenze a metaanalýz. Každý čtenář jistě najde v textu mnoho užitečných poznatků, výsledků novějších studií, literárních odkazů apod. Domnívám se však, že text přehodnocení je příliš obsáhlý, málo názorný a navzdory stručným tabulkám postrádá mnohdy konkrétní doporučení či jednodušší návody nebo schémata pro naši každodenní praxi. Nepochybně velmi diskutabilní, a podle mého názoru i mylné, je doporučení autorů nerozlišovat antihypertenziva na léky prvé či druhé volby. Naopak vzhledem k současným důkazům je dle mého názoru nadále nezbytné považovat ACE-inhibitory, AT 1 -blokátory, blokátory kalciového kanálu, diuretika a betablokátory 12

13 za léky prvé volby vhodné pro monoterapii i kombinační léčbu arteriální hypertenze. Za léky druhé volby (převážně pro kombinační léčbu, jedinou výjimkou z tohoto pravidla je metyldopa u těhotných hypertoniček) by měly být i nadále považovány centrálně působící látky, alfablokátory a inhibitory reninu vzhledem k absenci důkazů o příznivém ovlivnění KV mortality a morbidity. V tomto kontextu je překvapivé, že o centrálně působících látkách a alfablokátorech není prakticky v textu žádná zmínka, jakoby tyto léky neexistovaly! Sporným bodem může být také doporučení uspokojivé kompenzace diabetu u hypertoniků (cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu 6,5 %). Ve shodě s autory přehodnocení, kteří plánují vydat nová doporučení až v roce 2011, se domnívám, že ještě nenazrál čas, aby Česká společnost pro hypertenzi vydávala zcela nová doporučení léčby hypertenze, prakticky necelé dva roky po prezentaci těch posledních. 12 Nicméně je vhodné již nyní zahrnout důležité nové poznatky o léčbě hypertenze do našich každodenních praktických postupů. Literatura Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25: ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370: ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358: Sleight P, Redon J, Verdecchia P, Mancia G, Gao P, Fagard R, Schumacher H, Weber M, Bohm M, Williams B, Pogue J, Koon T, Yusuf S, ONTARGET investigators. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 2009;27: Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359: Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ, ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359: Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ, HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358: Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338: Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122: Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O Brien E, Ostergren J, ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005;366: Widimský J jr, Cífková R, Špinar J, Filipovský J et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze verze Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Cor Vasa 2008;50:K5-K Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlof B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, VanderMaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW, PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:

14 VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ KYOTO HEART Study Renata Cífková Studie KYOTO HEART byla poprvé přednesena na Evropském kardiologickém kongresu v roce 2009 v Barceloně, v sekci Hot lines. Komentář k této studii prezentoval ve stejné sekci Frank Ruschitzka ze Švýcarska. V úvodu svého sdělení prohlásil, že výsledky jsou příliš krásné na to, aby byly pravdivé ( the results are too nice to be true ); to znamená, že studii výrazným způsobem zpochybnil. Cílem KYOTO HEART Study bylo zjistit, zda přidání valsartanu k obvyklé antihypertenzní léčbě u vysoce rizikových japonských pacientů s nedostatečně léčenou hypertenzí (TK 140/90 mm Hg) ovlivňuje kardiovaskulární příhody. Na designu a provedení studie se významným způsobem podílel Björn Dahlöf (Göteborg, Švédsko), a tak nepřekvapí, že byl použit PROBE design (Prospective, Randomized, Open-labeled, Blinded Endpoints). Právě otevřený design studie byl předmětem kritiky Franka Ruschitzky. Tento typ uspořádání studií byl s úspěchem použit u řady velkých klinických studií u hypertenze, provedených ve Skandinávii. Do studie byli zařazeni japonští hypertonici se špatně léčenou hypertenzí (TK 140/90 mm Hg) po dobu nejméně čtyř týdnů, kteří měli současně minimálně jedno z následujících onemocnění: ICHS (angina pectoris nebo infarkt myokardu v anamnéze před více než 6 měsíci) cerebrovaskulární onemocnění (CMP nebo TIA v anamnéze před více než 6 měsíci) ICHDK (bypass nebo PTA nebo gangréna nebo klaudikace + ABI < 0,8). Další podmínkou pro zařazení do studie byla přítomnost alespoň jednoho z následujících rizikových faktorů KVO: diabetes mellitus 2. typu kouření dyslipidémie (LDL-cholesterol 140 mg/dl nebo HDL-cholesterol 40 mg/dl nebo triglyceridy 150 mg/dl nebo užívání hypolipidemik) obezita (BMI 25 kg/m 2 ) EKG-známky hypertrofie levé komory. Přidání valsartanu bez léčby nebo bez AT 1 -blokátorů valsartan mg valsartan 160 mg valsartan 160 mg + další antihypertenzivum (mimo ACEI a AT 1 -blokátory) měsíc obvyklá dávka -1 0 randomizace vysoká dávka vysoká dávka + další antihypertenzivum (mimo ACEI a AT 1 -blokátory) Přidání dalšího antihypertenziva (mimo ACEI a AT 1 -blokátory) konec studie Obrázek č. 1 Design studie 14

15 Vstupní charakteristika nemocných valsartan n = bez AT 1 -blokátoru n = Věk, roky 66 (11) 66 (11) Muži/ženy 861/656 (57/43 %) 867/647 (57/43 %) Současný kuřák 341 (22 %) 332 (22 %) Obezita (BMI 25 kg/m 2 ) 593 (39 %) 584 (39 %) ICHS 355 (23 %) 352 (23 %) Cerebrovaskulární onemocnění 58 (4 %) 65 (4 %) Srdeční selhání 84 (6 %) 109 (7 %) Diabetes 401 (26 %) 406 (27 %) Dyslipidémie 1065 (70 %) 1079 (71 %) EKG známky HLK 122 (8 %) 129 (9 %) Systolický TK (mm Hg) 157 (14) 157 (14) Diastolický TK (mm Hg) 88 (11) 88 (11) Srdeční frekvence (tepů/min) 70 (18) 70 (16) EF (%) 63 (10) 63 (9) HDL-cholesterol (mg/dl) 55 (15) 55 (15) LDL-cholesterol (mg/dl) 121 (31) 123 (31) Triglyceridy (mg/dl) 147 (83) 150 (84) Glykémie nalačno (mg/dl) 121 (43) 121 (43) HbA 1c (%) 6,1 (2,3) 6,0 (1,3) Sérový kreatinin (mg/dl) 0,87 (0,35) 0,84 (0,38) Sodík (meq/l) 142 (2,7) 142 (2,5) Draslík (meq/l) 4,5 (2,2) 4,3 (2,2) Tabulka č. 1 Hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± (SD) nebo počty (%). BMI = body mass index; HLK = hypertrofie levé komory; TK = krevní tlak; EF = ejekční frakce 15

16 Medikaci při vstupu do studie valsartan n = bez AT 1 -blokátoru n = Inhibitor ACE 289 (19 %) 305 (20 %) Blokátor kalciových kanálů 825 (54 %) 832 (55 %) Alfablokátor 45 (3 %) 51 (3 %) Betablokátor 264 (17 %) 277 (18 %) Antagonisté aldosteronu 31 (2 %) 26 (2 %) Thiazidová diuretika 52 (3 %) 45 (3 %) Jiná diuretika 76 (5 %) 86 (6 %) Statiny 491 (32 %) 503 (33 %) Fibráty 35 (2 %) 30 (2 %) Perorální antidiabetika 219 (14 %) 202 (13 %) Antikoagulancia 89 (6 %) 106 (7 %) Antiagregancia 402 (26 %) 427 (28 %) Tabulka č. 2 Hodnoty jsou uvedeny jako počty (%). Pacienti splňující kritéria pro zařazení byli náhodným způsobem rozděleni do skupin, ve kterých byl ke stávající medikaci přidán buď valsartan (v dávce mg), nebo obvyklá antihypertenzní léčba (kromě inhibitorů ACE a AT 1 -blokátorů) ve standardní dávce. Pokud po čtyřech týdnech od randomizace nebylo dosaženo cílových hodnot TK (< 140/90 mm Hg; 130/80 mm Hg u pacientů s diabetem nebo renálním onemocněním), byla dávka valsartanu zvýšena na 160 mg denně. Ve skupině obvyklé antihypertenzní léčby byla dávka rovněž zvýšena (obrázek č. 1). Pokud ani po dvou měsících léčby nebylo dosaženo cílových hodnot, bylo povoleno k dosavadní léčbě v obou skupinách přidat další antihypertenziva s výjimkou ACE-inhibitorů a AT 1 -blokátorů. Primární sledované parametry byly definovány následovně: CMP vyžadující hospitalizaci; diagnóza potvrzena CT nebo MR TIA vyžadující hospitalizaci a vyšetření CT nebo MR, neurologický deficit < 24 hod. akutní infarkt myokardu vyžadující hospitalizaci; diagnóza potvrzená EKG změnami a pozitivitou kardiospecifických enzymů nový výskyt nebo progrese anginy pectoris (nutnost hospitalizace a přítomnost EKG změn a > 75% stenóza při koronarografii) nový výskyt nebo progrese srdečního selhání (nutnost hospitalizace + přítomnost symptomů + dysfunkce LK potvrzená echokardiograficky) disekující aneurysma aorty (nutnost hospitalizace + potvrzení diagnózy zobrazovacími metodami) uzávěr tepen DK akutní trombóza nutnost dialýzy nebo zdvojnásobení sérového kreatininu Výsledky Tabulka č. 1 ukazuje vstupní charakteristiky pacientů, kteří byli randomizováni. Všichni pacienti byli Japonci a obě skupiny se v žádném ze sledovaných ukazatelů nelišily. Průměrná doba sledování činila 3,27 roku. 16

17 Krevní tlak (mm Hg) valsartan větev bez AT 1 -blokátorů průměr ± SD vstupní TK TK na konci studie valsartan Non-ARB valsartan Non-ARB STK 157 ± ± ± ± 14 DTK 88 ± ± ± ± 10 měsíce Graf č. 1 Krevní tlak během studie Non-ARB = větev bez AT 1 -blokátorů Pravděpodobnost příhody (%) poměr rizik (HR) = 0,55 (95 % CI: 0,42 0,72); p = 0,00001 snížení poměru rizik = 45 %; NNT = valsartan větev bez AT 1 -blokátorů Počet pacientů měsíce valsartan Non-ARB Graf č. 2 Kaplan Meierovy křivky a vliv léčby na všechny sledované parametry Non-ARB = větev bez AT 1 -blokátorů; NNT = number needed to treat 17

18 valsartan počet pacientů s příhodou / 1000 pacientů roků Non-ARB počet pacientů s příhodou / 1000 pacientů roků Poměr rizik 0,25 0,5 1 2 HR 95 % CI P Primární sledovaný parametr 83 (5,5 %) 18,7 155 (10,2 %) 35,1 0,55 0,4 0,7 0,00001 Akutní IM 7 (0,5 %) 1,6 11 (0,7 %) 2,5 0,65 0,2 1,8 0,39466 Angina pectoris 22 (1,5 %) 4,9 44 (2,9 %) 10,0 0,51 0,3 0,9 0,01058 Srdeční selhání 12 (0,8 %) 2,7 26 (1,7 %) 5,9 0,65 0,3 1,3 0,20857 CMP 25 (1,6 %) 5,6 46 (3,0 %) 10,4 0,55 0,3 0,9 0,01488 Disektující aneurysma aorty 3 (0,2 %) 0,7 5 (0,3 %) 1,1 0,60 0,1 2,5 0,69987 Uzávěr tepen DK 11 (0,7 %) 2,5 12 (0,8 %) 2,7 0,99 0,4 2,4 0,98106 Nutnost dialýzy nebo zdvojnásobení sérového kreatininu 6 (0,4 %) 1,3 14 (0,9 %) 3,2 0,43 0,2 1,1 0,34666 Celková mortalita 22 (1,5 %) 4,9 32 (2,1 %) 7,2 0,76 0,4 1,3 0,32851 KV úmrtí 8 (0,5 %) 1,8 13 (0,9 %) 2,9 0,66 0,3 1,6 0,37121 Nový začátek diabetu 58 (5,2 %) 51,6 86 (7,7 %) 76,7 0,67 0,5 0,9 0,02817 Graf č. 3 Poměr rizik a intervaly spolehlivosti adj. na pohlaví, věk, diabetes, kouření, dyslipidémii a současnou antihypertenzní léčbu. HR = poměr rizik (hazard ratio); CI = konfidenční interval; IM = infarkt myokardu; CMP = cévní mozkové příhody Tabulka č. 2 ukazuje medikaci při vstupu do studie: % pacientů dostávalo blokátory kalciových kanálů, % inhibitory ACE, % betablokátory, 8-9 % diuretika a % statiny. Dyslipidémii mělo celkem 70,7 % pacientů, z nichž 46,4 % bylo léčeno statiny a 49 % bylo bez hypolipidemické léčby (s doporučeným omezením příjmu tuků). Krevní tlak byl příznivě ovlivněn v průběhu prvních 12 měsíců (graf č. 1). Graf č. 2 ukazuje Kaplan-Meierovy křivky pro primární sledovaný parametr, který byl zaznamenán v menší míře u pacientů, kterým byl k dosavadní léčbě přidán valsartan (83; 5,5 % versus 155; 10,2 %). Rozdíly byly nalezeny zejména ve snížení CMP (25 versus 42) a TIA (6 versus 4) a nižším výskytu anginy pectoris (22 versus 44) (viz definice primárních sledovaných parametrů). Diskuse Frank Ruschitzka kritizoval, že příznivé výsledky pro valsartan jsou podloženy relativně měkkými (soft) primárními sledovanými parametry, kdy měl na mysli TIA (rozdíly mezi skupinami nebyly signifikantní) a anginu pectoris, kterou však bylo nutno doložit hospitalizací, změnami na EKG a minimálně 75% stenózou při koronarografii. Osobně se domnívám, že způsob, jakým Frank Ruschitzka komentoval výsledky KYOTO HEART Study, není akceptovatelný, protože autory nepřímo obvinil z toho, že výsledky nejsou pravdivé. Závěry Valsartan snižuje u vysoce rizikové populace japonských hypertoniků riziko kardiovaskulárních příhod, zejména cévních mozkových příhod a anginy pectoris. Rozdíly ve sledovaných příhodách nelze vysvětlit rozdíly v hodnotách krevního tlaku. Studie poskytuje cennou informaci pro asijské populace, které mají obdobnou genetickou predispozici a životosprávu jako japonská populace. Literatura 1. Sawada T, Yamada H, Dahlöf B, Matsubara H for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009;40:

19 Studie HEAAL Vliv vysoké versus nízké dávky losartanu u srdečního selhání (Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure; HEAAL study: a randomised, double-blind trial) Jiří Vítovec, Lenka Špinarová Léky inhibujících systém renin angiotenzin aldosteron spolu s betablokátory jsou u chronického srdečního selhání základem léčby. Na prvním místě jsou to inhibitory ACE nebo blokátory AT 1 -receptorů pro angiotenzin II - sartany, zvláště tam, kde inhibitory ACE vyvolají suchý, dráždivý kašel, ev. nemocní mají v anamnéze angioneurotický edém. Předmětem diskusí je stále velikost dávky, kdy se na jedné straně řídíme závěry klinických studií a na straně druhé možnými nežádoucími účinky, což v případě srdečního selhání je hypotenze, pokles renálních funkcí či hyperkalemie. Jedna z prvních studií publikovaná Pacherem a spol. srovnávala dvě dávky enalaprilu (10 vs 40 mg) z hlediska hemodynamiky, funkční klasifikace, zátěže a neurohumorálních působků po dobu 48 týdnů. Studie nebyla mortalitní, nicméně ukázala, že vyšší dávka enalaprilu zlepší symptomatologii srdečního selhání, ale co se týče hemodynamiky a neurohumorální aktivity, nebyl pozorován účinek dávky. 1 Protože studie nesledovala úmrtnost, byla provedena multicentrická, dvojitě slepá mortalitní studie ATLAS s nízkou (2,5-5 mg) vs vysokou (35-37,5 mg) dávkou lisinoprilu. Celková mortalita nebyla rozdílná, ale v hospitalizacích, hlavně z důvodů zhoršeného srdečního selhání, byl výrazný přínos z vysoké dávky. 2 Vstupní charakteristika nemocných Losartan 150 mg n = Losartan 50 mg n = Věk (roky) 66 (56 73) 66 (56 72) Muži (70 %) (71 %) Fibrilace síní 535 (28 %) 535 (28 %) Ischemická choroba srdeční (64 %) (65 %) Hypertenze (60 %) (60 %) Diabetes mellitus 595 (31 %) 604 (32 %) Třída NYHA II (69 %) (70 %) III 583 (30 %) 569 (30 %) IV 10 (1 %) 12 (1 %) EF (%) 33 % (28 37) 33 % (27 37) Krevní tlak (mm Hg) 124/77 125/77 Kreatinin (μmol/l) 97,2 (80,4 115,8) 97,0 (79,7 114,9) Celkový cholesterol (mmol/l) 4,8 (4,1 5,6) 4,8 (4,1 5,6) Sartany při screeningu (77 %) (76 %) Léky při randomizaci Antitrombotika/antikoagulace 626 (33 %) 602 (32 %) Antiarytmika 173 (9 %) 224 (12 %) Betablokátory (72 %) (72 %) Pro sartany taková velká srovnávací studie zatím chyběla. Tato skutečnost vedla k zahájení multicentrické randomizované dvojitě slepé studie HEAAL, 3 která sledovala podávání vysoké a nízké dávky losartanu u pacientů se srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory rdeční, kteří netolerovali Blokátory Ca kanálu Srdeční glykosidy Diuretika Blokátory aldosteronu Kyselina acetylsalicylová 212 (11 %) 810 (42 %) (77 %) 728 (38 %) 959 (50 %) 223 (12 %) 807 (42 %) (76 %) 735 (38 %) 999 (52 %) užívání ACE-inhibitorů. Tabulka č. 1 NYHA = New York Heart Association; EF = ejekční frakce. 19

20 Pacienti s první příhodou (%) poměr rizik (HR) = 0,90 (95 % CI 0,82 0,99); p = 0, Losartan 50 mg Losartan 150 mg 0 Počet pacientů roky Losartan 50 mg Losartan 150 mg Graf č. 1 Primární sledovaný parametr: celková mortalita a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání HR = poměr rizik (hazard ratio) Počet nemocných, jejich charakteristika a cíle studie Do studie byli zařazeni pacienti se symptomatickým srdečním selháním, NYHA II-IV, s ejekční frakcí (EF) levé komory pod 40 %, kteří nesnášeli podávání ACE-inhibitorů. Důvodem pro intoleranci byl v 86 % kašel, v 7 % hypotenze, v 5 % gastrointestinální potíže, ve 3 % vyrážka, ve 2 % poruchy chuti, v 1 % hyperkalémie a rovněž v 1 % azotémie. Někteří pacienti měli více než jeden z těchto symptomů. Studie zahrnula celkem pacientů, kteří byli randomizováni na nižší a vyšší dávku losartanu: 50 mg vs 150 mg. Průměrná dávka losartanu v rameni vyšší dávky byla 129 mg, v rameni nižší dávky 46 mg. Medián sledování byl 4,7 roku. Primární kombinovaný parametr byl definován jako celková mortalita nebo hospitalizace pro srdeční selhání, a řada dalších jako sekundární cíle. Charakteristika nemocných je uvedena v tabulce 1. Výsledky Pacienti léčení vyšší dávkou losartanu měli nižší výskyt primárního sledovaného parametru, tj. celkové mortality nebo hospitalizací pro srdeční selhání (p < 0,027) (graf č. 1). Nejčastější příčinou úmrtí byla náhlá smrt (37 %), následovaná úmrtím na progresi srdečního selhání (24,2 %). Ze sekundárních sledovaných parametrů dosáhly statistické významnosti tyto parametry: hospitalizace pro srdeční selhání (p < 0,025), kardiovaskulární (KV) hospitalizace (p < 0,023), KV smrt nebo hospitalizace pro srdeční selhání (p < 0,011), KV smrt nebo KV hospitalizace (p < 0,034). Nebyl rozdíl v celkové mortalitě, KV mortalitě, celkových hospitalizacích a kombinovaném parametru mortality a KV hospitalizace (tabulka 2). Rovněž u pacientů léčených vyšší dávkou došlo k častějšímu subjektivnímu zlepšení klinického stavu. Nežádoucí účinky Ve skupině léčených vyšší dávkou se častěji vyskytla hypotenze, hyperkalemie či zhoršení renálních funkcí, avšak tyto nežádoucí účinky nebyly důvodem pro časnější ukončení studie. 20

21 Primární a sekundární sledované parametry LOS 150 mg LOS 50 mg HR (95% CI) p Primární sledovaný parametr Celková mortalita nebo hospitalizace pro srdeční selhání 828 (11,1 %) 889 (12,4 %) 0,90 (0,82 0,99) 0,03 Sekundární sledované parametry Hospitalizace pro srdeční selhání 450 (6,0 %) 503 (7,0 %) 0,87 (0,76 0,98) 0,03 Kardiovaskulární hospitalizace 762 (11,5 %) 826 (12,9 %) 0,89 (0,81 0,98) 0,02 KV úmrtí či KV hospitalizace 942 (14,2 %) (15,7 %) 0,91 (0,83 0,99) 0,034 KV úmrtí či hospitalizace pro srdeční selhání Celková mortalita nebo hospitalizace 698 (9,3 %) 771 (10,7 %) 0,88 (0,79 0,97) 0, (21,6 %) (22,8 %) 0,95 (0,88 1,03) 0,24 Kardiovaskulární úmrtí 448 (5,4 %) 478 (5,9 %) 0,92 (0,81 1,05) 0,2 Všechny hospitalizace (18,8 %) (19,7 %) 0,96 (0,89 1,05) 0,38 Celková mortalita 635 (7,6 %) 665 (8,2 %) 0,94 (0,84 1,04) 0,24 Tabulka č. 2 LOS = losartan; HR = poměr rizik (hazard ratio); KV = kardiovaskulární. Ve skupině léčených dávkou 150 mg losartanu došlo k poklesu systolického tlaku o 2,2 mm Hg a diastolického tlaku o 2,1 mm Hg, ve skupině léčené dávkou 50 mg to bylo 0,8 a 0,9 mm Hg. Tyto poklesy v krevním tlaku při srovnání mezi skupinami byly statisticky významné (p < 0,008 a p < 0,0001). Ve 12. měsíci se hladina sérového draslíku zvýšila ve skupině s vyšší dávkou o 0,02 mmol/l, zatímco ve skupině s nižší dávkou to bylo pouze o 0,01 mmol/l. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný (p < 0,03). Draslík vyšší než 6 mmol/l však mělo pouze 20 pacientů (1 %) ve skupině s vyšší dávkou a 14 pacientů (1%) ve skupině s nižší dávkou (p < 0,32). Ve skupině s vyšší dávkou došlo k poklesu glomerulární filtrace o 6,1 ml/min/1,73 m 2, zatímco ve skupině s nižší dávkou to bylo pouze o 0 1,9 ml/min/1,73 m 2 (p < 0,0001). Po 12 měsících léčby se sérový kreatinin zdvojnásobil u 19 pacientů s vyšší dávkou (1 %) a u 9 pacientů (méně než 1 %) u nižší dávky (p < 0,06). Z důvodů nežádoucích účinků ukončilo léčbu srovnatelné množství pacientů v obou větvích: 148 s vyšší a 133 s nižší dávkou (p < 0,44). Závěry Studie HEAAL představuje první studii, která řeší vztah mezi dávkou sartanů a klinickým vývojem u pacientů se srdečním selháním. Potvrdila skutečnost, že nemocní mají dostat maximální dávku, kterou tolerují z hlediska krevního tlaku, renálních funkcí či kalémie. Lze tedy shrnout, že u pacientů se srdečním selháním a sníženou EF levé komory, dosahují vyšší dávky losartanu, a tedy vyšší inhibice renin-angiotenzinového systému, výrazně lepšího účinku na klinický vývoj snížené poruchy funkce levé komory s malým rizikem nežádoucích účinků. Literatura 1. Pacher R, Stanek B, Globits S et al. Effects of two different enalapril dosages on clinical, haemodynamic and neurohormonal response of patients with severe congestive heart failure. Eur Heart J 1996;17: Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circ 1999;100: Konstam M, Neaton JD, Drexler H et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patiens with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:

22 Studie RE-LY a PLATO budeme přepisovat guidelines? Jindřich Špinar, Jiří Vítovec Kumulativní pravděpodobnost příhody (%) 0,05 0,04 0,03 0,02 Doba do výskytu první CMP nebo embolizace RR 0,91 (95 % CI: 0,74 1,11) p < 0,001 (NI) p = 0,34 (Sup) RRR 34 % RR 0,66 (95 % CI: 0,53 0,82) p < 0,001 (NI) p < 0,001 (Sup) 0,01 Warfarin Dabigatran etexilát 110 mg Dabigatran etexilát 150 mg 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 roky Graf č. 1 Výskyt primárního sledovaného parametru ve studii RE-LY RR = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; CI = interval spolehlivosti; NI = non-inferioriorita; Sup = superiorita Rok 2009 přinesl zásadní zlom v oblasti antikoagulační a antiagregační léčby. Studie RE-LY ukázala, že možná existuje účinnější a bezpečnější lék než je warfarin u nemoc- ných s fibrilací síní bez chlopenní vady, a studie PLATO potvrdila, že u nemocných po akutním koronárním syndromu existuje účinnější a bezpečnější antiagregační preparát než clopidogrel. Obě studie byly prezentovány na Evropském kardiologickém kongresu v Barceloně na konci léta 2009 a současně publikovány v prestižních časopisech. Rozdělení podle typu CMP D 110 mg D 150 mg warfarin D 110 mg vs warfarin D 150 mg vs warfarin Typ CMP Počet/rok Počet/rok Počet/rok RR p RR p Ischemická 152 1,3 % 103 0,9 % 133 1,1 % 1,14 0,28 0,76 0,03 Hemoragická 14 0,1 % 12 0,1 % 45 0,4 % 0,31 < 0,001 0,26 < 0,001 Ischemická/ nespecifikovaná 159 1,3 % 11 0,9 % 142 1,2 % 1,11 0,35 0,76 0,03 Tabulka č. 1 CMP = cévní mozková příhoda; D = dabigatran; RR = relativní riziko 22

23 RE-LY: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation Dabigatran etexilát působí jako přímý reverzibilní inhibitor trombinu (faktor IIa) bez antitrombinové aktivity. Po podání je rychle transformován sérovými esterázami na dabigatran, s maximálními plazmatickými koncentracemi dosahovanými za 0,5 2,0 hodiny po podání a s biologickým poločasem hodin. Ve studii RE-LY 1,2 byl dabigatran v dávkách 110 mg a 150 mg testován proti warfarinu u nemocných s fibrilací síní. Jednalo se o multicentrickou otevřenou studii III. fáze klinického zkoušení. Studie se zúčastnilo 44 zemí, 967 center a bylo zařazeno nemocných. K léčbě dabigatranem 110 mg bylo randomizováno nemocných průměrného věku Kumulativní pravděpodobnost příhody (%) Graf č. 2 0,02 0,01 0 Čas do výskytu intrakraniálního krvácení Warfarin Dabigatran etexilát 110 mg Dabigatran etexilát 150 mg RR = 0,40 (95 % CI: 0,27 0,60) p<0,001 (Sup) RR = 0,31 (95 % CI: 0,20 0,47) p<0,001 (Sup) 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 RRR 60 % RRR 69 % roky Výskyt intrakraniálního krvácení ve studii RE-LY RR = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; CI = interval spolehlivosti; Sup = superioriorita Srdeční infarkty, hospitalizace a úmrtí ve studii RE-LY D 110 mg D 150 mg warfarin D 110 mg vs warfarin D 150 mg vs warfarin Počet/rok Počet/rok Počet/rok RR p RR p Infarkt myokardu 0,7 % 0,7 % 0,5 % 1,35 0,7 1,38 0,048 Hospitalizace 19,4 % 20,2 % 20,8 % 0,92 0,003 0,97 0,34 Úmrtí 3,8 % 3,6 % 4,1 % 0,91 0,13 0,88 0,05 Tabulka č. 2 D = dabigatran; RR = relativní riziko Krvácení ve studii RE-LY D 110 mg D 150 mg warfarin D 110 mg vs warfarin D 150 mg vs warfarin Typ CMP Počet/rok Počet/rok Počet/rok RR p RR p Velké krvácení 2,7 % 3,1 % 3,4 % 0,80 0,003 0,93 0,31 Život ohrožující krvácení 1,2 % 1,5 % 1,8 % 0,68 < 0,001 0,81 0,04 Malé krvácení 13,2 % 14,8 % 16,4 % 0,9 < 0,001 0,91 0,005 Tabulka č. 3 D = dabigatran; RR = relativní riziko 23