Statiny v intenzivní péči mechanismy účinku, indikace a kontraindikace

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Statiny v intenzivní péči mechanismy účinku, indikace a kontraindikace"

Zbyněk Vacek
před 8 lety
Počet zobrazení:

1 Statiny v intenzivní péči mechanismy účinku, indikace a kontraindikace Z. Zadák LF a FN Hradec Králov lové UK Praha

2 Farmakologický a metabolický účinek statinů Syntesa cholesterolu a jeho prekursorů Pleiomorfní účinek statinů mimo oblast lipidů

4 CHOLESTEROL GOOD BOY A BAD BOY

5 CHOLESTEROL

6 Mimořádn dné vlastnosti cholesterolu Vymyká se svými fyzikáln lně chemickými vlastnostmi analogickým molekulám Chemicky neobyčejn ejně odolná molekula Vytváří tekutý krystal ( udržuje uje rigidní kostru membrány a přitom p dovoluje pohyb ostatních struktur v okolí receptorů,, kanálů). I v tekutém m stavu zachovává organizovanou strukturu Vlivem teploty, nebo elektrického pole měním své vlastnosti ( barvu) a polohu v tekutém m krystalu Extrémn mně náročná syntesa

dovoluje pohyb ostatních struktur v okolí receptorů,, kanálů).

7 Cesta syntézy cholesterolu v organismu HMG-CoA reduktáza Skvalen synthasa Dolichol Acetyl CoA HMG- CoA Mevalonát Farnesyl pyrofosfát Skvalen Cholesterol Farnesyl- transferáza E,E,E-Geranylgeranyl pyrofosfát Ras proteiny Farnesylované proteiny Geranylgeranilované proteiny Ubichinony

Skvalen Cholesterol Farnesyl- transferáza E,E,E-Geranylgeranyl

8 Fyziologie isoprenu (I) Cirkadiánn nní kolísání exkrece dechem Isopren (nmol/l) : : : : : :00 Čas

16 14 12 10 8 6 4 2 0 8.2.99 0:00 8.2.99 6:00 8.

9 Vlastnosti cholesterolu, které jej předurčují pro důležitou roli v etiopatogenezi aterosklerosy. ( CHOLESTEROL BAD BOY ) Je přítomen bez výjimky ve všech tkáních, nepostradatelný pro buňky Organismus jej nedovede rozštěpit ( není enzym štěpící steroidní nukleus),je vylučován limitovaně ve formě žlučových kyselin nebo nezměněn do žluči Nepatrné odchylky (mg) v jeho rovnováze ( synteza + příjem = výdej) vede téměř k irreversibilnímu ukládání ve tkáních Uložen do tkání chová se jako cizorodá látka, jako umělá hmota, pohlcován zametačovou cestou makrofágy) Hromadí se v mechanicky namáhaných lokalitách ( cévní stěna - AS, oční víčka, šlachy, extensorové plochy)

nukleus),je vylučován limitovaně ve formě žlučových kyselin nebo nezměněn do žluči Nepatrné odchylky (mg) v jeho rovnováze ( synteza + příjem = výdej) vede téměř k

13 Vlastnosti cholesterolu, které jej činí nepostradatelným pro strukturu a funkci buňky CHOLESTEROL GOOD BOY Nepostradatelná součást buněčných membrán ( proliferace, regenerace, oprava tkání) Náročná a omezená syntéza ( mg/d), v noci, energeticky náročná Limituje bezchybný vývoj embrya ( autosomální polymalformace při nedostatku cholesterolu Smith-Lemli- Opitzův syndrom) Prekursory syntesy - isoprenoidy pro komunikaci signálních proteinů s b.membránou (!!!), prekursory ubichinonů, dolicholů, funkce Ras proteinů, role skvalenu pro imunitní a zátěžové reakce!!! Signální molekula pro komunikaci mezi buňkami a organisaci buněčné membrány u zdravé a nádorové buňky Regulace transportu vakuol v buňce ( pigmenty, enzymy, mediátory) Heřmanského-Pudlákův syndrom Prekursor steroidních hormonů. Deplece CH je bioindikátorem zvýšené mortality

- isoprenoidy pro komunikaci signálních proteinů s b.membránou (!!!), prekursory ubichinonů, dolicholů, funkce Ras proteinů, role skvalenu pro imunitní a zátěžové reakce!

14 6 umol/l Cholesterol u kontrol a u traumat p p p cholesterolk cholesterolk cholest1 cholest1 cholest2 cholest2 cholest3 cholest3

15 6 Squalen in critical patients p 0.05 p squalen squalen1 squalen2 squalen3

16 Vztah cholesterolémie, kortizolémie a stimulace ACTH Cholesterolémie < 2.5 Cholesterolémie >= 2.5 p Počet nemocných Polytrauma/Sepse 10/3 20/ Bazální kortizolémie (umol/l) Zvýšení po ACTH o: (umol/l) 329 (126) 585 (212) (143) 379 (131) 0.01 Data jsou uvedena jako počet (N) nebo průměr (směrodatná odchylka)

86 Bazální kortizolémie (umol/l) Zvýšení po ACTH o: (umol/l) 329 (126) 585 (212) 0.

17 Deplece cholesterolu a snížení hladin jeho prekursorů důležitých metabolických mediátorů ve stresu (isopren,skvalen,latosterol) jsou nepochybné ( snížená syntesa?, zvýšená spotřeba při zvýšené syntese? ) Z výsledků studie vyplývá, že pravděpodobně existuje práh cholesterolémie, pod kterým je produkce kortizolu kůrou nadledvin nedostatečná. Citace: Bakalar B., Zadak Z., Pachl J. et al: Severe hypocholesterolemia is associated with adrenal insufficiency in multiple trauma patients. Intens Care Med 27(Suppl. 2), S253, 2001.

) Z výsledků studie vyplývá, že pravděpodobně existuje práh cholesterolémie, pod kterým je produkce kortizolu kůrou nadledvin

18 Columbus, Nova Publishers, USA, In Press

19 Cesta syntézy cholesterolu v organismu HMG-CoA reduktáza Skvalen synthasa Dolicholy Acetyl CoA HMG- CoA Mevalonát Farnesyl pyrofosfát Skvalen Cholesterol Ras protein Farnesyl- transferáza E,E,E-Geranylgeranyl pyrofosfát Farnesylované proteiny Geranylgeranilované proteiny Ubichinony

Skvalen Cholesterol Ras protein Farnesyl- transferáza

20 Srovnání farmakokinetických parametrů inhibitorů HMG CoA reduktázy Atorvast. Fluvastat. Lovastat. Simvastat. Pravastat. Absorpce (%)? Účin.potravy na biol. dostupnost (%) ± 30 Vazba na protein (%) > 98 > 99 > Extrakce v játrech? > 70 > > 45 Přechod přes HEB? ne ano ano ne T 1/2 eliminace (h) 14 1,2 3 1,9 3 Extrakce ledvinami (%) <

dostupnost (%) 13 15-25 50 ± 30 Vazba na protein (%) > 98 > 99 > 95 95-85 45 Extrakce v játrech?

21 Přehled mechanismů pleiomorfního účinku statinů v intenzivní péči 1. Posttranslační modifikace signálních proteinů (farnesylace, geranylace, isoprenace) 2. Exprese NF- I kapa- B v plicní tkáni 3. Ochrana progenitorových endotheliálních buněk od TNF-α, IL-1β (apoptosa). 4. Imunomodulační účinek ( ovlivnění rejekce štěpu) 5. Zvýšení syntéza enos 6. Antioxidační účinek ( ROS) 7. Supresse IFN-γ 8. Supresse proinflamatorních cytokinů IL-6, IL-8 9. Upravují fibrinolytický profil ( PAI-1, tpa)

22 HMG-CoA reductase inhibitors (statins) Cholesterol lowering ( LDL, HDL) Heart failure Sepsis Rho GT Pases, T-cell activation, MHCll expression, chemokine secretion, CD1 1b, LFA-1, tissue factor/pai-1 anti-inflammatory action anti-oxidative effects NO synthesis/endothelial function immunomodulatory effects Chronic kidney disease Stroke Merx, M.V., 2008

23 Možnosti použití statinů v intenzívní péči I. Stav, indikace Mechanismus Důkazy 1. Stavy s nadměrnou zánětlivou reakcí (SIRS, MODS, šoková plíce) Tlumení tvorby proinflamatorních mediátorů IL-, IL-, NF Kapa - B 2. Závažné infekce, sepse enos, průtoku CNS, systémové zánětl. reakce, endoth. dysfunkce 3. Rejekční syndrom po transplantaci 4. Bakteriální meningitis TNF-2, IL-1β, IL-6, enos, migrací přes HE barieru, hypotermii Klinické studie (kontrolované, menšího rozsahu) Nejlépe dokumentováno, kontrolov. studie, multicentr. Klinické studie malý rozsah, dobře dokumentované Experimentální model in vivo

24 Možnosti použití statinů v intenzívní péči II. Stav, indikace Mechanismus Důkazy 5. Dekompresní nemoc enos, lipidů, zlepšení rheologických parametrů, zlepšení endotheliální dysfunkce 6. Hemoragický šok TNF-α, multiorgánové poškození (reperfusní sy, endothel. dysfunkce) 7. Kardiochirurgický výkon (koronární, valvulární) 8. Statiny a renální selhání Pleiotropní účinek ( ROS, zánět, angiogeneze) Experiment. modely Experiment. model (potkan) Klinické studie ( morbidity a 30 % celkové mortality) Endotheliální dysfunkce Klinické studie cca 700 pacientů protektivní účinek (není uzavřená)

25 Statiny a sepse současný stav 1. Jde o skupinový účinek (Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin) 2. Observační kohortové studie Almong, (Circulation, 2004) 361 pac., Hackam, D.G. (Lancet, 2004) pac., HR = 0,81 sepse, HR = 0,75 fatální sepse 3. Randomisoavaná, kontrolovaná studie ACTRN probíhá

26 Statiny u perioperativního stavu Metaanalýza - 19 studií - 3 randomisované, kontrolované - 16 nerandomisované - N = pacientů Preoperativní použití statinů (skupinově) snižuje pooperativní mortalitu u kardiochirurgických pacientů p < 0,05 OR = 0,57

27 Rizika použití statinů v intenzivní péči: 1. Myositis a myalgie (CK > 10 µmol/l) 2. Rhabdomyolysa ( CK > 5-10 x a klinická symptomatoloie ) 3. Rippling muscle 4. Interakce s léky (CYP 3A 4) + grapefruits 5. Poškození ledvin s protenurií 6. Hepatopatie (s výjimkou Pravastatinu ostatní jsou pro-drugs ) 7. Léky: makrolidy, cyklosporiny, antimykotika, antagonisté Ca ++ kanálu, amiodaron 8. Mitochondriální dysfunkce (Hypoxie) 9. Deplece ubichinonů (CoQ10), deplece cholesterolu, skvalenu, hypokorticismus) 10. Vyšší věk a Frailty sy 11. Asijské etnikum 12. Hypotyreosa (asymptomatická)

28 Současná doporučení: 1. Aktivně nezahajovat léčbu (nejsou spolehlivá data na úrovni randomisovaných kontrolovaných studií EBM) 2. Nevysazovat u sepse a rejekčního sy pokud není deplece TCH < 2,5 mmol/l, CK > 10 a nejsou-li kontraindikace U ostatních stavů, zvláště je-li přítomna některá z K.I. 1-12, deplece TCH a klinické a laboratorní známky myopatie statiny vysadit

29 Děkuji za pozornost

Podobné dokumenty

Přednáška z patologické fyziologie pro bakaláře Akutní a chronické selhání ledvin Doc. MUDr. Lydie Izakovičová Hollá,, PhD. Selhání ledvin Patofyziologický stav, kdy ledviny nejsou schopny a) vylučovat