Souãasné moïnosti léãby chronické lymfocytární leukemie

Transkript

1 Souãasné moïnosti léãby chronické lymfocytární leukemie MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D. II. interní klinika, oddûlení klinické hematologie, Lékafiská fakulta Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové Smolej L.. Remedia 2010; 20: Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastějším leukemickým onemocněním euroamerické populace. Je charakterizována klonální expanzí morfologicky zralých lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech. CLL je typická zcela mimořádnou různorodostí délky přežití, která může sahat od několika měsíců po desítky let (a tedy délkou přežití shodnou se zdravými vrstevníky). Klinické systémy stagingu dle Raie a Bineta pomocí jednoduchých a dostupných parametrů rozdělí nemocné s CLL základním způsobem dle prognózy, jejich nevýhodou je však nemožnost identifikovat nemocné v časném stadiu, kteří budou mít nepříznivý klinický průběh onemocnění. Proto se hledají nové prognostické faktory s cílem co nejpřesnějšího určení individuálního rizika. V současnosti jsou nejvýznamnějšími nepříznivými ukazateli genetické aberace (přítomnost delece 11q a zejména 17p) a nemutované geny pro variabilní část řetězce imunoglobulinu (IgVH). V léčbě CLL došlo v posledních deseti letech ke zcela zásadnímu průlomu. Paliativní chemoterapie představovaná zejména chlorambucilem byla u mladších nemocných nahrazena razantními kombinačními protokoly chemoimunoterapie na bázi purinových analog a monoklonálních protilátek, které jsou schopny u významné části nemocných navodit nejen kompletní hematologickou, ale i molekulární remisi. Kombinace fludarabinu, cyklofosfamidu a monoklonální anti-cd20 protilátky rituximabu (protokol FCR) je nyní na základě randomizovaných studií považována za standard léčby 1. linie i relapsu u mladších nemocných v dobrém stavu. Monoklonální protilátka anti-cd52 alemtuzumab je indikována u nemocných refrakterních na fludarabin a nově schválena i pro použití v 1. linii. Vysokodávkované kortikoidy představují nadějnou možnost pro refrakterní nemocné nebo pro ty, kteří nemohou být léčeni chemoterapií. Alogenní transplantace krvetvorných buněk je jedinou léčebnou alternativou s kurativním potenciálem a měla by být nabídnuta nemocným ve věku do let s nepříznivým klinickým průběhem onemocnění, jsou-li v dobrém celkovém stavu. Pro nemocné významně komorbidní či starší let zůstává standardem léčby chlorambucil. Nové léčebné přístupy zkoušené v rámci klinických studií zahrnují konsolidační léčbu alemtuzumabem k odstranění minimální reziduální nemoci, udržovací léčbu rituximabem a chemoimunoterapii na bázi fludarabinu u nemocných v časných klinických stadiích. V současné době je u CLL testována řada nových léčiv, mezi které patří monoklonální protilátky ofatumumab a lumiliximab, cytostatikum bendamustin, imunomodulační látky thalidomid a lenalidomid, inhibitory proteinu Bcl-2 oblimersen, obatoklax a další. Zavedení těchto preparátů do praxe v budoucnosti doufejme přinese další zlepšení léčebných výsledků vedoucí k prodloužení přežití nemocných s CLL. Klíčová slova: chronická lymfocytární leukemie fludarabin monoklonální protilátky rituximab alemtuzumab chlorambucil transplantace chemoimunoterapie mikroprostředí minimální zbytková choroba. Summary Smolej L. Current therapeutic options in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Remedia 2010; 20: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent leukemic disorder in the Euro-American population. It is characterized by clonal expansion of mature-appearing lymphocytes in the bone marrow, peripheral blood, and lymphatic organs. Typical of CLL is a remarkably heterogeneous overall survival ranging from several months to more than 25 years, with the latter being identical to that of the age-matched CLL-free counterparts. The clinical staging systems of Rai and Binet can provide basic prognostic information based on simple and readily available parameters but fail to identify those diagnosed at early stages who will have a poor prognosis and short overall survival. Therefore, novel prognostic factors that would be as predictive as possible of the patient outcome are sought. Genetic aberrations (deletion at 11q and particularly at 17p) and unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (IgVH) genes are currently considered the most important negative prognostic indicators. A major breakthrough was achieved in the treatment of CLL in the last decade. Palliative chemotherapy represented mainly by chlorambucil monotherapy was replaced in younger and fit CLL patients by intensive chemoimmunotherapy regimens based on purine analogs and monoclonal antibodies capable of inducing not only complete hematologic but also molecular remissions in a significant proportion of patients. Randomized studies have shown that combination of fludarabine, cyclophosphamide, and anti- -CD20 monoclonal antibody rituximab (FCR regimen) is clearly superior to chemotherapy alone and is now considered the standard first-line and relapse treatment in younger and medically fit patients with CLL. Monoclonal anti-cd52 antibody alemtuzumab is indicated in fludarabine-refractory patients and has been recently approved for first-line therapy. High-dose corticosteroids offer a promising option for refractory patients or those who cannot tolerate chemoterapy. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only treatment option with curative potential and should be offered to fit patients up to years of age with an unfavourable clinical course but in a good general condition. Chlorambucil, however, remains the standard of care for patients with significant comorbidities or older than years. Novel treatment approaches tested in clinical trials include consolidation therapy with alemtuzumab aiming at eradication of minimal residual disease, maintenance therapy with rituximab and fludarabine-based chemoimmunotherapy in early clinical stages. Furthemore, a variety of novel agents such as monoclonal antibodies ofatumumab and lumiliximab, cytostatic bendamustine, immunomodulatory drugs thalidomide and lenalidomide, Bcl-2 inhibitors oblimersen and obatoclax, and others are being tested in clinical trials for therapeutic potential in CLL. The introduction of these novel treatment strategies into clinical practice will hopefully further improve the therapeutic efficacy, thus prolonging the overall survival of patients with CLL. Key words: chronic lymphocytic leukemia fludarabine monoclonal antibodies rituximab alemtuzumab chlorambucil transplantation chemoimmunotherapy microenvironment minimal residual disease. 39

2 Úvod Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejãastûj í leukemií dospûlého vûku v euroamerické populaci. Jde o indolentní hematologickou malignitu charakterizovanou hromadûním morfologicky zral ch B-lymfocytÛ v kostní dfieni, periferní krvi a lymfatick ch orgánech [1]. CLL je onemocnûním star ích osob, prûmûrn vûk v dobû diagnózy se pohybuje mezi roky [2 4]. Vûkovû upravená incidence je v bûlo ské populaci USA 4,6/ osob, av ak velmi v raznû stoupá s vûkem (napfi. ve vûku let na 21,9/ ) [5]. CLL je vzácná ve vûku pod 40 let, nevyskytuje se u dûtí. Onemocnûní jeví v znamnû ãastûj í v skyt u muïû, a to v pomûru k Ïenám aï 1,9 : 1 [6]. Patofyziologie V patogenezi CLL hraje v znamnou úlohu porucha programované bunûãné smrti apoptózy, která vede k naru ení rovnováhy mezi novotvorbou a zánikem leukemick ch lymfocytû; jedním ze zásadních faktorû pfiispívajících k poru e apoptotick ch signálních drah je zfiejmû zv - ená exprese antiapoptotického proteinu Bcl-2 [7]. Tradiãní pfiedstavy o pasivním hromadûní lymfocytû s poruchou apoptózy se v ak nyní mûní díky experimentûm, které ukazují na v znamn podíl aktivní proliferace maligního klonu na celkové nádorové populaci [8]. Tato proliferace probíhá pravdûpodobnû v proliferaãních centrech mízních uzlin [9]. Hromadûní leukemick ch lymfocytû u CLL je usnadnûno interakcemi maligních bunûk s dal ími bunûãn mi typy, a to pomocí pfiím ch mezibunûãn ch kontaktû i prostfiednictvím signálních molekul. Mezi nejdûleïitûj í interakce patfií systém CD40-CD154, chemokiny a jejich receptory a signální dráhy zaãínající u B-bunûãného receptoru (BCR) stimulovaného rûzn mi (auto)antigeny [9]. Studie in vivo ukázaly, Ïe v kontrastu k dfiívûj ím pfiedstavám o maligních buàkách v G0 fázi bunûãného cyklu v znamné mnoïství leukemického klonu proliferuje Tab. 1 DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA CLL DLE NCI-WG morfologicky zralé B-lymfocyty v periferní krvi > 5 x 10 9 /l < 55 % atypick ch bunûk typick imunofenotyp (CD 5/19/20/23+, sig slabû +, FMC7-) NCI-WG National Cancer Institute-sponsored Working Group podle [1] Hallek, et al., 2008 Tab. 2 stadium STAGING PODLE RAIE* definice 0 lymfocytóza I II III lymfadenopatie hepatomegalie a/nebo splenomegalie anémie Hb < 110 g/l IV trombocytopenie < x 10 9 /l * Dle modifikovaného tfiístupàového stagingu (1987) odpovídá nízké riziko stadiu 0, stfiední stadiím I/II a riziko vysoké stadiím III/IV. podle [15] Rai, et al., 1975 Tab. 3 stadium A B C STAGING PODLE BINETA* definice ménû neï 3 postiïené lymfatické oblasti 3 a více postiïen ch lymfatick ch oblastí anémie Hb < 100 g/l a/nebo trombocytopenie < /mm 3 *Za jednu oblast jsou poãítány uzliny krãní, axilární, mediastinální, retroperitoneální, tfiíselné, játra a slezina. Oboustranné postiïení je poãítáno jako jedna oblast. podle [16] Binet, et al., 1981 a k proliferaci dochází pfieváïnû ve zvlá tních oblastech kostní dfienû a lymfatick ch orgánû [10, 11]. V souãasnosti se uplatàuje nov náhled na CLL jako na onemocnûní charakterizované dynamickou rovnováhou mezi klidov mi lymfocyty (odoln mi vûãi apoptóze), které cirkulují v periferní krvi, a proliferujícími prolymfocyty a paraimunoblasty, jeï sídlí ve v hodném mikroprostfiedí lymfatick ch orgánû a tvofií proliferaãní centra [12, 13]. Diagnóza Diagnóza CLL je zaloïena na kritériích National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) z roku 2008, uveden ch v tab. 1 [1]. Maligní klon je moïno jednoznaãnû stanovit prûtokovou cytometrií periferní krve. Proto není pro stanovení diagnózy CLL indikováno vy etfiení kostní dfienû ãi mízní uzliny. V pfiípadû záchytu typického klonu CD5+/19+/23+ lymfocytû v mnoïství pod arbitrátní hranicí 5 x 10 9 /l a pfii nepfiítomnosti cytopenie, lymfadenopatie ãi splenomegalie jde o tzv. monoklonální lymfocytózu z B-lymfocytÛ (MBL), která pfiedstavuje premaligní stav analogick s monoklonální gamapatií nejasného v znamu (MGUS). Pouze ãást z tûchto nemocn ch progreduje do CLL (zhruba 1 2 % roãnû) [1]. Jednotka lymfom z mal ch lymfocytû (small lymphocytic lymphoma, SLL) má zcela identick imunofenotypizaãní profil, hlavním rozdílem vûãi CLL je nesplnûní kritéria periferní lymfocytózy. Zpravidla pfievaïuje lymfadenopatie, proto vût ina záchytû SLL je z histologie mízní uzliny. Vzhledem k tomu, Ïe CLL a SLL jsou rûzné tkáàové projevy stejného onemocnûní, aktuální klasifikace Svûtové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008 uvádí CLL a SLL pod spoleãnou jednotkou CLL/SLL [14]. Prognostické faktory Systémy klinického stagingu zavedené Raiem [15] a Binetem [16], uvedené v tab. 2 a 3, jsou stále základem pro klinické posouzení nemocn ch s novû zji - tûnou CLL, protoïe jsou zaloïeny na velmi jednoduch ch a levn ch vy etfieních (fyzikální vy etfiení, krevní obraz) a základním zpûsobem urãí klinické riziko nemocn ch. I kdyï tyto systémy rozdûlí nemocné podle celkového pfieïití, není moïné podle nich vyhledat ty nemocné, jejichï onemocnûní je zji tûno v ãasném ãi v intermediárním stadiu (v souãasné dobû aï 75 % v ech novû diagnostikovan ch nemocn ch!), ale ktefií budou ãasnû progredovat a mít celkovû nepfiíznivou prognózu. Dále existují velké rozdíly v celkovém pfieïití v rámci jednoho klinického stadia. Zásadní pokrok v urãení individuální prognózy nemocn ch s CLL pfiinesly dvû metody známé u CLL od konce 90. let 20. století: stanovení mutaãního stavu IgVH a genetické aberace. V roce 1999 byly nezávisle ve dvou studiích prokázány diametrální rozdíly v celkovém pfieïití nemocn ch s CLL na základû vy etfiení tzv. mutaãního stavu genû pro variabilní ãást tûïkého fietûzce imunoglobulinu (IgVH). Nemocní s mutovan mi geny pro IgVH mají zpravidla stabilní onemocnûní a v raznû del í celkové pfieïití, na druhé stranû nemocní s ménû neï dvouprocentní mutací IgVH genû mají v znamnû krat- í dobu do první léãby, pfieïití bez progrese a krat í dobu celkového pfieïití [17, 18]. Vzhledem k tomu, Ïe klasické vy etfiení karyotypu je u CLL málo v tûïné pro velmi nízkou mitotickou aktivitu leukemick ch lymfocytû in vitro, je v souãasnosti standardem vy etfiení FISH fluorescenãní hybridizace in situ. Pomocí tohoho vy etfiení lze zachytit genetické abnormality aï v 80 %. Nejãastûj í je delece dlouhého ramene chromozomu 13, která je prognosticky pfiíznivá. Delece ãásti dlouhého ramene chromozomu 11 postihující gen ATM je spojena s v raznou lymfadenopatií a rychlou progresí; nejobávanûj í je delece krátkého ramene chromozomu 17 postihující gen p53, neboè tato zmûna zpûsobuje 40

3 zpravidla rezistenci na léãbu a vysoce nepfiíznivou prognózu [19]. Indikace k zahájení léãby CLL je indolentní onemocnûní a v kontrastu s vût inou malignit není diagnóza CLL sama o sobû rozhodnû dûvodem k zahájení léãby. V souãasné dobû totiï vût ina nemocn ch v dobû diagnózy nemá Ïádné klinické projevy a CLL je velmi ãasto zji tûna náhodnû pfii vy etfiení krevního obrazu. âasná stadia (Rai 0/Binet A) jsou pouze sledována v souladu se strategií watch and wait, protoïe z randomizovan ch studií proveden ch v 90. letech 20. století doposud nevyplynuly dûkazy o prospû nosti ãasného zahájení léãby [20, 21]. Intermediární stadia (Rai I-II/Binet B) jsou indikována k léãbû, pokud jsou splnûna mezinárodnû uznávaná kritéria aktivity CLL [1]: v razné B-pfiíznaky (v znamná únava, pocení, hubnutí ãi horeãky neinfekãního pûvodu), rychl nárûst lymfocytózy (zdvojovací ãas do 6 mûsícû nebo nárûst hladiny lymfocytû o 50 % bûhem 2 mûsícû) ãi masivní/progredující lymfadenopatie ãi hepatosplenomegalie. U nemocn ch v pokroãilém stadiu (Rai III-IV/Binet C) je doporuãováno bez odkladû zahájit léãbu. Samotná leukocytóza (ani s hodnotami kolem 400 x 10 9 /l) bez jin ch kritérií není indikací k zahájení léãby vzhledem k tomu, Ïe syndrom leukostázy je u CLL velmi vzácn a zpravidla se objevuje aï pfii hodnotách vy ích neï 1000 x 10 9 /l. Léãba CLL Terapeutick pfiístup k CLL pro el v posledním desetiletí zásadními zmûnami. Je tû v 80. letech mûl neotfiesitelnou pozici v léãbû 1. linie chlorambucil (CLB), tedy alkylaãní cytostatikum podávané perorálnû. Úãinnost léãby CLB v 1. linii je nízká, zpravidla dosahuje jen parciální remise (PR) nebo stabilizace onemocnûní, kompletní remise jsou vzácné. Pulzní podávání je nyní upfiednostàováno pfied podáváním kontinuálním pro men í incidenci sekundárních myelodysplazií. Chlorambucil je v souãasné dobû vyhrazen pro pouïití u v raznû komorbidních ãi star ích nemocn ch, ktefií nemohou b t léãeni intenzivnûj ími protokoly. PouÏití kombinovan ch reïimû chemoterapie (cyklofosfamid, doxorubicin, prednison CAP, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison CHOP) nepfiineslo zlep ení léãebn ch v sledkû [20]. Pfiidání kortikoidû k chlorambucilu nezvy uje léãebn efekt, a naopak zvy uje riziko oportunních infekcí, proto je jejich pouïití opodstatnûno pouze u autoimunitních cytopenií [21]. Tab. 4 P EHLED RANDOMIZOVAN CH STUDIÍ POROVNÁVAJÍCÍCH REÎIMY FC A FCR studie REACH CLL-8 reïim FC FCR FC FCR n ORR (%) CR (%) vy í toxicita ANC, PLT, Hb ANC, PLT, Hb medián PFS (mûsíce) 20,6 30,6 32,8 51,8 medián OS (mûsíce) 53 nedosaïen 79 % 84 % ve 38. mûsíci ve 38. mûsíci podle [32 34] Hallek, et al., 2008, Hallek, et al., 2009, Robak, et al., 2008 F fludarabin; C cyklofosfamid; R rituximab; CR kompletní remise; ORR celková léãebná odpovûì; ANC neutropenie; Hb anémie; PLT trombocytopenie; PFS období bez progrese; OS celkové pfieïití Purinová analoga Fludarabin pfiedstavuje z hlediska CLL nejdûleïitûj ího zástupce skupiny purinov ch analog, cytostatik; jejich mechanismus úãinku spoãívá v komplexním blokování syntézy DNA a v poru e reparaãních mechanismû DNA, v depleci ATP, v nahromadûní fragmentû DNA a následné apoptóze maligních lymfocytû [22]. Fludarabin byl do léãby CLL zaveden poãátkem 90. let 20. století, a to zprvu v monoterapii rezistentní choroby. Postupnû byl s úspûchem vyzkou en i v kombinaci, zejména s cyklofosfamidem, se kter m vykazuje in vitro synergismus. Velké randomizované studie neprokázaly zlep ení celkového pfie- Ïití u nemocn ch léãen ch fludarabinem v monoterapii ve srovnání s chlorambucilem ãi s reïimem CHOP, celková léãebná odpovûì a pfieïití bez progrese v ak byly vy í u fludarabinu [23]. Mezi nejv znamnûj í neïádoucí úãinky patfií hematologická toxicita, zejména neutropenie a lymfopenie se zv ením rizika oportunních infekcí vãetnû mykotick ch nebo pneumocystov ch, proto je vïdy nutno zváïit antimikrobní profylaxi. Pfii léãbû fludarabinem mûïe dojít k propuknutí autoimunitní hemol zy (AIHA) ãi trombocytopenie. Britská randomizovaná studie v ak ukázala, Ïe zejména fludarabinem vyvolaná AIHA nepfiedstavuje zejména u kombinace s cyklofosfamidem ãast problém a její v skyt je niï í neï u nemocn ch léãen ch chlorambucilem ãi fludarabinem v monoterapii [25]. Tato studie také ukázala, Ïe samotná pozitivita Coombsova testu bez známek aktivní hemol zy není kontraindikací pouïití fludarabinu, protoïe nepredikuje v skyt AIHA. U nemocn ch s aktivní AIHA v ak fludarabinové reïimy nejsou doporuãovány. Kladribin a pentostatin jsou dal ími purinov mi analogy pouïívan mi v zahraniãí v léãbû CLL. Kladribin se hojnû uplat- Àuje zejména v Polsku, jeho úãinnost je podobná fludarabinu [24]. Pentostatin, pouïívan nûkter mi centry v USA, není v âr registrován. Kombinované fludarabinové režimy Ve srovnání s monoterapií nabízí kombinace fludarabinu s cyklofosfamidem (FC) v znamnû vy í úãinnost pfii v raznûj í myelosupresi, ale bez vy ího v skytu infekcí. Ve tfiech rozsáhl ch randomizovan ch studiích bylo prokázáno jednoznaãné zlep- ení léãebné odpovûdi (celková odpovûì, kompletní remise) a období do progrese u kombinace FC ve srovnání s monoterapií fludarabinem [25 27]. Proto byl reïim FC do zavedení chemoimunoterapie pokládán za léãbu 1. volby. Chemoimunoterapie Rituximab, chimérická my í/lidská monoklonální protilátka anti-cd20, byl prvním preparátem cílené léãby schválen m v hematoonkologii. Rituximab má v souãasné dobû nezastupitelné místo v léãbû nízce i vysoce maligních non-hodgkinov ch lymfomû [28]. U CLL není monoterapie ve standardní dávce (375 mg/m 2 i.v. á t den, 4 dávky) úãinná pro niï í denzitu CD20 na leukemick ch lymfocytech a rychlé odstranûní rituximabu z obûhu solubilním CD20. Zv ení úãinnosti je moïné dosáhnout ãasovou nebo dávkovou eskalací, které jsou ale nev hodné z hlediska pomûru úãinnosti k cenû léãby [29]. Rituximab v ak zvy uje efektivitu cytostatické terapie, proto byly do léãby CLL zavedeny reïimy kombinované chemoimunoterapie. V souãasnosti nejúãinnûj ím léãebn m schématem u CLL je kombinace fludarabinu s cyklofosfamidem a rituximabem (FCR), vyvinutá v MD Anderson Cancer Center v texaském Houstonu. Tento reïim v pilotních studiích fáze II dosáhl do té doby nevídan ch v sledkû jak v léãbû 1. linie (celková odpovûì 95 %, kompletní remise 70 %), tak i v relapsu (celková odpovûì 73 %, kompletní remise 25 %) [30, 31]. Tyto v sledky 41

4 Tab. 5 reïim chlorambucil P EHLED LÉâEBN CH REÎIMÒ U CLL POUÎÍVAN CH V SOUâASNOSTI protokol 0,1 mg/kg p.o. dennû nebo 10 mg/m 2 p.o. den 1 7, opakování á 28 dní nebo 0,4 0,8 mg/kg den 1, opakování kaïdé 2 t dny FCR F 25 mg/m 2 i.v. nebo 40 mg/m 2 p.o., C 250 mg/m 2 p.o./i.v. den 1 3 R 500 mg/m 2 (375 mg/m 2 v 1. cyklu) den 1 (v 1. cyklu den 0), opakování á 28 dní alemtuzumab 30 mg i.v./s.c. 3krát t dnû po dobu 12 (u s.c. podání aï 18) t dnû, eskalace dávky mg v úvodu F fludarabin; C cyklofosfamid; R rituximab byly potvrzeny velk mi randomizovan mi studiemi. Nûmecká studie s mezinárodní úãastí CLL-8 ukázala vy í úãinnost protokolu FCR (FC + rituximab 500 mg/m 2 den 1 cyklu; 375 mg/m 2 v 1. cyklu) v porovnání s chemoterapií FC, a to z hlediska celkové léãebné odpovûdi (ORR), kompletních remisí (CR), období bez progrese (PFS), nadto dle aktuální anal zy také v délce celkového pfieïití (OS), coï je zcela pfielomová situace v dûjinách léãby CLL [32, 33]. Obdobn ch v sledkû v léãbû relapsu dosáhla mezinárodní studie REACH, která také potvrdila vy í úãinnost chemoimunoterapie FCR vûãi FC (av ak bez prodlouïení celkového pfieïití) [34]. V sledky randomizovan ch studií porovnávajících protokoly FCR a FC shrnuje tab. 4. Alemtuzumab Humanizovaná potkaní protilátka anti- -CD52 alemtuzumab pfiedstavuje kvalitativní posun v léãbû relapsu a refrakterní CLL. Jednou z v hod tohoto preparátu je skuteãnost, Ïe na rozdíl od chemoterapie nepo kozuje krvetvorné kmenové buàky, protoïe antigen CD52 se vyskytuje pouze na B- a T-lymfocytech, monocytech a makrofázích. Alemtuzumab v léãbû refrakterní a rezistentní choroby u tûïce pfiedléãen ch pacientû dosáhl v registraãní studii ORR 33 % a CR 2 % [35], v randomizované studii v léãbû 1. linie pak ORR 83 %, CR 24 % a mediánu PFS 23 mûsícû, coï pfiedstavovalo v znamnû lep í úãinnost vûãi kontrolní skupinû léãené chlorambucilem (ORR/CR 55/2 %, medián PFS 15 mûsícû) [36]. Právû volba chlorambucilu do kontrolního ramene (coï je v dne ní dobû pro nemocné v dobrém stavu povaïováno za obsolentní typ léãby) a absence dat pro pfiímé srovnání s fludarabinov mi reïimy typu FC a FCR zfiejmû brání vût ímu roz ífiení podávání alemtuzumabu v 1. linii. Po léãbû alemtuzumabem dochází v dûsledku dlouhodobé a v razné deplece zdrav ch lymfocytû B a T ke zv ení rizika oportunních infekcí, zejména mykotick ch, Pneumocystis jiroveci nebo reaktivace cytomegaloviru (CMV). Z tohoto dûvodu je nutné, aby nemocní léãení alemtuzumabem uïívali antimikrobiání profylaxi (sulfamethoxazol/ trimetoprim, aciklovir nebo analoga) po dobu léãby a minimálnû 2 mûsíce po jejím skonãení, dále je doporuãována monitorace CMV pomocí senzitivních metod (nejãastûji kvantitativní PCR v reálném ãase). PodkoÏní aplikace alemtuzumabu je povaïována za srovnatelnou s nitroïilní z hlediska úãinnosti (pouze s pomalej ím nástupem úãinku), ale za v hodnûj í vzhledem k v raznému sníïení vedlej ích úãinkû spojen ch s infuzí (tfiesavky, zimnice, horeãky, hypotenze) na poãátku se objeví zpravidla pouze pfiechodn koïní infiltrát v místû aplikace. V souãasné dobû je alemtuzumab schválen pro léãbu relabující a refrakterní CLL u nemocn ch v minulosti léãen ch alkylaãními látkami, u nichï do lo k selhání chemoterapie obsahující fludarabin. Pfiehled v souãasnosti pouïívan ch reïimû u CLL je v tab. 5. Transplantace krvetvorn ch bunûk Nevyléãitelnost CLL pomocí bûïné terapie vedla k podrobnûj ímu zkoumání transplantaãních postupû. Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací periferních kmenov ch bunûk má minimální peritransplantaãní mortalitu, av ak ani zde nejde o kurativní metodu a nemocní po autologní transplantaci po CLL mají pomûrnû vysoké riziko sekundárních malignit. Vzhledem k tomu, Ïe obdobn ch v sledkû jako autologní transplantací lze dosáhnout pouïitím razantních protokolû chemoimunoterapie, byla v souãasné dobû autologní transplantace u CLL prakticky opu tûna [37]. Alogenní transplantaci po klasické myeloablativní pfiípravû lze provést u nemocn ch v dobrém stavu zpravidla do 55 let, v jimeãnû do 60 let vûku. Vede sice k dlouhodob m remisím, ale je zatíïena nepfiijatelnou mortalitou aï 46 % z dat evropského transplantaãního registru [38]. Nadûjnou metodou se jeví pouïití tzv. nemyeloablativního pfiípravného reïimu. Ten spoãívá v podávání niï ích dávek cytostatik/záfiení, které zcela nezniãí pûvodní krvetvorbu, ale zpûsobí pouze tûïkou imunosupresi, jeï umoïní pfiihojení dárcovského tûpu. Tato léãebná modalita vyuïívá imunologického efektu reakce tûpu proti leukemii (graft versus leukemia effect, GvL) schopného v fiadû pfiípadû zcela eliminovat zbytkov leukemick klon. V hodou tohoto pfiístupu je v raznû niï í peritransplantaãní mortalita (do 26 %) a moïnost jejího pouïití u nemocn ch aï do vûku 65 (v jimeãnû 70) let; mezi rizika patfií dlouhodobé sníïení kvality Ïivota pfii chronické extenzivní reakci tûpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) a vy í riziko relapsu CLL. Vût ina studií zatím nemá dostateãnû dlouhou dobou sledování, aby bylo moïno uãinit definitivní závûry o úãinnosti a bezpeãnosti alogenní transplantace po nemyeloablativní pfiípravû [shrnuto v 39]. Nicménû tato metoda je v souãasné praxi jednoznaãnû upfiednostàována pfied klasick m myeloablativním pfiístupem. Alogenní transplantace by mûla b t vãas nabídnuta kaïdému nemocnému s CLL s nepfiízniv m klinick m prûbûhem, zejména pfii refrakternosti na fludarabinové reïimy [37]. Nové smûry v léãbû CLL Pfies ve keré pokroky v léãbû CLL v ichni nemocní postupnû relabují a onemocnûní se dfiíve ãi pozdûji stává refrakterním na léãbu. Alogenní transplantace krvetvorn ch bunûk nabízí reálnou anci na trvalé vyléãení, je v ak zatíïena nezanedbatelnou mortalitou a je proveditelná pouze u malé ãásti nemocn ch. Z tûchto dûvodû je nadále vûnováno obrovské úsilí snaze o dal í zlep ení úãinnosti léãby. Nové léãebné kombinace V souãasné dobû je velká pozornost vûnována nov m kombinacím chemoimunoterapie. Pfiidáním alemtuzumabu k FCR vznikl reïim CFAR, kter je zkou en u relabované/refrakterní CLL i v 1. léãebné linii [40, 41]. Hlavními problémy jsou v razná hematologická toxicita a finanãní nároãnost protokolu. Kombinace fludarabinu s alemtuzumabem byla pouïita ve studii nûmecké CLL skupiny u 36 nemocn ch s relabovanou/refrakterní CLL s celkovou odpovûdí (OR) 83 %, vyskytly se v ak dvû mykotické pneumonie a jedno ãasné úmrtí v dûsledku sepse [42]. PouÏití kombinace FC s alemtuzumabem (FCC) u relapsu CLL bylo publikováno Montillem: 25 nemocn ch obdrïelo perorální FC v kombinaci s podkoïním alemtuzumabem v dávce mg s.c. v den 1 3, podání dávky se opakovalo po 28 dnech. ORR/CR ãinily 79/37 %. Neutropenie IV. stupnû byla pfiítomna ve 43 % podan ch cyklû a vyskytly se 4 tûïké infekce [43]. K podobn m v sledkûm dospûla i nûmecká CLL skupina ve studii CLL-2L [44]. Jednou z dal ích moïností zv ení úãinnosti stávajících fludarabinov ch proto- 42

5 kolû je pfiidání mitoxantronu. panûlsk protokol FCM (FC + mitoxantron v dávce 6 mg/m 2 i.v. 1. den cyklu) byl pouïit u 69 nemocn ch mlad ích 65 let v 1. linii léãby. Bylo dosaïeno 90% celkové odpovûdi s mediánem trvání odpovûdi 37 mûsícû; tûïká neutropenie se vyskytla pouze u 10 % nemocn ch a závaïné infekce jen v 1 % [45]. RFCM, tedy tent Ï protokol s pfiidáním rituximabu (500 mg/m 2 od 2. cyklu) s následnou udrïovací léãbou rituximabem (375 mg/m 2 á 3 mûsíce) byl stejn mi autory pouïit v 1. linii léãby u 72 nemocn ch do 70 let vûku. Léãebná úãinnost byla vynikající: ORR/CR 93/82 %. TûÏká neutropenie se rozvinula u 13 % nemocn ch, závaïné infekce v 8 % podan ch cyklû [46]. V britské studii CLL201 bylo randomizováno 52 nemocn ch s relapsem CLL mezi protokoly FCM a RFCM. Vy ího poãtu kompletních remisí (CR, 40 % vs. 12 %) bylo dosaïeno ve skupinû RFCM [47]. Léãba star ích ãi komorbidních nemocn ch s CLL Léãebná strategie u star ích ãi komorbidních nemocn ch s CLL je vysoce dûle- Ïitou problematikou, která v ak dosud nebyla v centru pozornosti. PrÛmûrn vûk nemocn ch s CLL v dobû diagnózy je let; vût ina studií v ak zahrnuje pouze ãi pfieváïnû mlad í nemocné ve vûku do 65 let. Pro star í/komorbidní nemocné ale nemûïeme extrapolovat data ze studií pro fit pacienty bez závaïn ch komorbidit, napfi. z dûvodu odli né farmakokinetiky (zejména v dûsledku sníïeného vyluãování fludarabinu ledvinami) a z toho vypl vající nepfiijatelnû vysoké toxicity a patné tolerance léãby [48]. Fakt, Ïe v sledky studií získané u mlad í CLL populace neplatí pro star í nemocné, ukazují napfiíklad v sledky dosud nejrozsáhlej í randomizované studie cílené na star í populaci studie CLL-5 nûmecké CLL skupiny [49]. V této studii byli dosud neléãení nemocní s CLL star í 65 let randomizováni mezi fludarabin v monoterapii (25 mg/m 2 den 1 5 i.v. á 28 dní, max. 6 cyklû) a pulzní chlorambucil (0,4 mg/kg s postupn m zv ením na 0,8 mg/kg, á 14 dní po dobu 12 mûsícû). I kdyï bylo fludarabinem dosa- Ïeno v znamnû vy í celkové odpovûdi a kompletních remisí (ORR 72 vs. 51 %; CR 7 vs. 0 %), nebyly zji tûny v znamné rozdíly v PFS (19 vs. 18 mûsícû), a dokonce byl zaznamenán trend k del ímu celkovému pfieïití ve skupinû chlorambucilu (46 vs. 64 mûsícû, p = 0,15). Z tohoto dûvodu zûstává chlorambucil nadále uznávanou standardní léãbou pro nemocné s komorbiditami ãi ve vy ím vûku. Slibnou moïností pro star í ãi komorbidní nemocné je pouïití kombinovan ch fludarabinov ch reïimû se sníïen mi dávkami chemoterapie s cílem zachovat léãebnou úãinnost pfii sníïení toxicity. Pilotní projekty vyuïívající nízkodávkovanou kombinaci FC se vyznaãovaly velmi dobrou úãinností a zejména pfiijatelnou toxicitou [50, 51]. Logickou moïností je kombinace sníïen ch dávek chemoterapie a monoklonální protilátky rituximabu. V sledkem byl protokol FCR Lite, v nûmï je pouïita sní- Ïená dávka fludarabinu a cyklofosfamidu (F 20 mg/m 2 i.v. den 1 3, C 150 mg/m 2 i.v. den 1 3), zatímco dávka rituximabu je dvojnásobná (500 mg/m 2 1. i 14. den cyklu). Pilotní v sledky u selektované skupiny 49 dosud neléãen ch, vût inou mlad- ích nemocn ch s pfievahou stfiedních klinick ch stadií a v dobrém celkovém stavu jsou vynikající: ORR/CR bylo dosaïeno ve 100/85 %; závaïná neutropenie se vyskytla pouze v 12 % cyklû [52]. Nízkodávkovan protokol FCR se standardní dávkou rituximabu vyuïívá v souãasnosti probíhající projekt Q-Lite ãeské CLL skupiny zamûfien na léãbu star ích ãi komorbidních nemocn ch s CLL [53]. Léãba minimální reziduální nemoci Minimální reziduální nemoc (MRN) je definována jako zbytková maligní populace zjistitelná pouze citliv mi metodami (ãtyfibarevná prûtoková cytometrie s citlivostí aï 10-4 ãi PCR s primery specifick mi pro individuálního nemocného a citlivostí aï 10-6 ). Pfii pouïití alemtuzumabu k léãbû MRN bylo v pfielomové studii zji tûno, Ïe nemocní, ktefií dosáhli negativity MRN, mûli nejen del í PFS, ale i OS [54]. Studie nûmecké CLL skupiny CLL-4B pro nemocné, ktefií dosáhli léãebné odpovûdi po fludarabinu ãi FC v 1. linii, randomizovala pacienty mezi sledování a konsolidaãní léãbu alemtuzumabem v klasické dávce 30 mg 3krát t dnû po dobu maximálnû 12 t dnû. Studie musela b t pfiedãasnû ukonãena pro Ïivot ohroïující infekce u 7 z 11 nemocn ch ve skupinû s alemtuzumabem. Vût- ina nemocn ch v konsolidaãní skupinû dosáhla eradikace minimální reziduální nemoci, coï se projevilo ve v znamnû del- ím PFS i po dlouhodobém sledování [55]. Velmi tûïkou infekãní toxicitu s pûti úmrtími na oportunní infekce zaznamenala studie Cancer and Leukemia Group B (CALGB), kdy po 2 mûsících od indukãní léãby kombinací fludarabin a rituximab (FR) byli nemocní konsolidováni podkoïním podáním alemtuzumabu v dávce 30 mg 3krát t dnû po dobu 6 t dnû [56]. Z tûchto v sledkû vypl vá nutnost dal ího hledání optimálního dávkování a naãasování konsolidaãní léãby s cílem minimalizovat závaïnou infekãní toxicitu. Konsolidaãní léãba CLL je tudíï nadále povaïována za experimentální postup, a nemûla by tedy b t pouïívána mimo klinické studie. Léãba refrakterní CLL Pfies v bornou úãinnost kombinovan ch fludarabinov ch reïimû nedosáhne zhruba 5 10 % nemocn ch léãebné odpovûdi v 1. linii, dal í nemocní se stanou refrakterními na fludarabin pfii léãbû relapsu. Alemtuzumab u nemocn ch refrakterních na fludarabin dosahuje kolem % léãebn ch odpovûdí. Problém vyvstává u nemocného refrakterního na fludarabin i alemtuzumab ãi u nemocného s masivní lymfadenopatií, kde je úãinnost alemtuzumabu zpravidla nízká. Navíc podstatná ãást tûchto nemocn ch má poru enou signální dráhu proteinu p53 a s tím související chemorezistenci leukemick ch bunûk na bûïnou léãbu. Jedním z moïn ch fie ení je pouïití vysokodávkovan ch kortikoidû, které podle testû in vitro pûsobí nezávisle na dráze p53 [57]. Brit tí autofii podali kombinaci vysokodávkovaného methylprednisolonu (HDMP, 1000 mg/m 2 i.v den) s rituximabem (375 mg/m 2 i.v. 1. den, opakování po 28 dnech) 14 tûïce pfiedléãen m nemocn m, vût inou s masivní lymfadenopatií [58]. Léãebná odpovûì byla impozantní (93 %), dva nemocní dosáhli CR. Problémem v ak byla relativnû krátká období do progrese (medián 7 mûsícû) a velmi závaïná infekãní toxicita pfies kombinovanou profylaxi (6 ze 14 nemocn ch mûlo závaïnou oportunní infekci bûhem léãby). Protokol z Mayo Clinic zahrnoval stejnou dávku kortikoidû, av ak rituximab byl podáván kaïd t den (den 1, 8, 15 a 22 cyklu). Z 37 nemocn ch dosáhlo 78 % léãebné odpovûdi; kompletní hematologická a klinická remise nastala u 22 % léãen ch. Medián PFS se pohyboval kolem 12 mûsícû. Infekãní toxicita v ak byla také závaïná: celkem 29 % nemocn ch mûlo infekãní komplikaci, pût nemocn ch (14 %) zemfielo na infekãní komplikaci bûhem 1. mûsíce léãby [59]. Skupina ze San Diega léãila 14 nemocn ch refrakterních na fludarabin tfiemi cykly kombinace methylprednisolon plus rituximab. Kortikoidy byly podávány v dávce 1 g/m 2 i.v. v den 1 5, rituximab v dávce 375 mg/m 2 t dnû, cykly byly opakovány po 4 t dnech. Bylo dosaïeno ORR/CT 93/36 %. Medián doby do progrese byl 15 mûsícû a medián doby do dal í léãby 22 mûsícû [60]. Quinn a kol. publikovali v sledky kombinace rituximab a vysokodávkované kortikoidy u 12 nemocn ch s relapsem CLL, z nichï 6 obdrïelo klasickou dávku methylprednisolonu a 6 bylo léãeno dexamethasonem (R-Dex) v dávce 40 mg. Léãebné v sledky byly obdobné (ORR 5/6 u R-HDMP vs. 4/6 u R-Dex), ale toxicita byla v raznû niï- í u dexamethasonu [61]. Obdobn ch v sledkû dosáhli ãe tí autofii, ktefií zároveà ukázali vynikající efekt kombinace R-HDMP ãi R-dexa na autoimunitní cytopenie [62]. Vysokodávkovan dexamethason, jehoï 43

6 Tab. 6 NOVÉ PREPARÁTY ZKOU ENÉ V LÉâBù CLL léãivo mechanismus úãinku klinické studie sunitinib inihibitor angiogeneze, komplexní f. II 5-azacytidin demethylace DNA f. II valproát inhibitor histondeacetyláz f. II bevacizumab inhibitor VEGF f. II denileukin diftitox inhibitor IL-2 f. II imatinib inhibitor tyrozinkináz, inhibice angiogeneze f. I/II thalidomid komplexní ovlivnûní mikroprostfiedí f. I/II ABT-263 inhibitor Bcl-2 f. I/II AT-101 inhibitor Bcl-2 f. I obatoklax inhibitor Bcl-2 f. I 17-AAG inhibitor Hsp-90 f. I EGCG inhibitor VEGF f. I VEGF vaskulární endotelov rûstov faktor; IL-2 interleukin 2; Hsp-90 protein tepelného oku o molekulové hmotnosti 90 kilodaltonû ekvivalentní dávka je mnohonásobnû niï- í neï u HDMP, by tedy mohl b t bezpeãnûj í a stejnû úãinnou alternativou. Kombinace vysokodávkovan ch kortikoidû a alemtuzumabu, tedy dvou látek nezávisl ch na signální dráze p53, byla dosud publikována u pilotní skupiny pûti nemocn ch s delecí 17p13, s celkovou odpovûdí 100 % a dosaïením kompletní remise ve 3 pfiípadech. V ichni nemocní nicménû opût zaznamenali v znamnou infekãní komplikaci [63]. Nová léãiva Bendamustin je molekula s kombinovan mi vlastnostmi alkylaãní látky a purinového analoga [64], jejíï heterocyklick benzimidazolov kruh zfiejmû zodpovídá za jedineãné protinádorové vlastnosti [65]. Není vlastnû nov m léãivem, vyvinut byl jiï v 60. letech 20. století v tehdej í Nûmecké demokratické republice. Nové je v ak systematické pouïití u CLL. V mezinárodní studii fáze III bylo 305 nemocn ch s dosud neléãenou CLL randomizováno mezi terapii bendamustinem (100 mg/m 2 i.v. den 1 2, opakování á 28 dní) a chlorambucilem (0,8 mg/kg den 1 a 15, kaïd ch 28 dní) [66]. Bendamustin prokázal v znamnû vy í OR/CR (68/30 % vs. 39/2 %) i PFS (21,7 vs. 9,3 mûsíce) a na základû tûchto v sledkû byl v roce 2008 schválen americkou FDA pro léãbu CLL v 1. linii. Nûmecká CLL skupina pouïila kombinaci bendamustin (70 mg/m 2 i.v. den 1 2) plus rituximab (BR) u 81 nemocn ch s relapsem CLL a mediánem vûku 67 let. ORR/CR bylo dosaïeno v 77/15 %, závaïná neutropenie se objevila pouze v 12 % cyklû [67]. Stejná kombinace s vy í dávkou bendamustinu (90 mg/m 2 i.v. den 1 2) byla pouïita u 117 neléãen ch nemocn ch s dosaïením ORR/CR v 91/33 % a s niï- í hematologickou toxicitou v porovnání s FCR (tûïká neutropenie pouze v 7 % cyklû) [68]. Tyto nadûjné v sledky jsou nyní ovûfiovány v randomizované studii CLL-10 (FCR vs. BR v 1. linii). Monoklonální protilátky pfiedstavují oblast, která v souãasné dobû h be svûtem hematoonkologie i solidních nádorû. Ofatumumab je plnû lidská anti-cd20 monoklonální protilátka, která se váïe na jin epitop antigenu CD20 neï rituximab. Dle v sledkû experimentálních studií je ofatumumab úãinnûj í vûãi rituximabu v léãbû my ích B-bunûãn ch lymfomû a je schopen in vitro niãit nádorové buàky necitlivé na rituximab, stejnû jako úãinnû likvidovat lymfocyty CLL s nízkou hustotou CD20 [69]. Ve studii fáze I/II u nemocn ch s relapsem CLL dosáhlo léãebné odpovûdi pfii dávce 1krát 500 mg plus 3krát 2000 mg i.v. podávané 1krát t dnû 50 % z 27 nemocn ch, s velmi dobrou sná enlivostí. Hlavní toxicita byla spojena s infuzí. Infekce se vyskytly u 51 % nemocn ch, z toho vût ina nezávaïn ch [70]. Na základû tûchto v sledkû probûhla studie fáze III u nemocn ch s CLL refrakterních na fludarabin a zároveà refrakterních na alemtuzumab ãi nevhodn ch k léãbû alemtuzumabem pro masivní lymfadenopatii; dávkování je 1krát 300 mg plus 7krát 2000 mg i.v. 1krát t dnû, poté 4krát 2000 mg i.v. 1krát mûsíãnû. V sledky byly slibné i u takto prognosticky nepfiíznivé skupiny nemocn ch: ORR byla 51 % u nemocn ch refrakterních jak na fludarabin, tak na alemtuzumab a 44 % (vãetnû jedné CR) u refrakterních na fludarabin s masivní lymfadenopatií (a tedy nevhodn ch k léãbû alemtuzumabem); navíc fiada nemocn ch dosáhla stabilizace onemocnûní. Medián období do dal í léãby ãinil 9, resp. 8 mûsícû; medián OS pak 14, resp. 15 mûsícû. Nejãastûj í závaïnou toxicitou byly podle oãekávání infekce a hematologická toxicita [71]. Ofatumumab v kombinaci s FC byl podán u 61 neléãen ch nemocn ch v randomizované studii fáze II (dávka ofatumumabu 1krát 300 mg plus 5krát 500 mg vs mg i.v. 1. den cyklu). Dle pilotních dat bylo dosaïeno 32 %, resp. 50 % CR, av ak celkové odpovûdi byly relativnû nízké (77 %, resp. 73 %), zfiejmû v dûsledku v znamné ãásti nemocn ch, ktefií kvûli hematologické toxicitû museli ãasnû ukonãit léãbu [72]. Lumiliximab, chimérická anti-cd23 protilátka s lidskou konstantní ãástí a variabilní ãástí z makaka, byl pouïit v dávce 500 mg/m 2 i.v. v kombinaci s FCR u relapsu CLL ve studii fáze II. Tato kombinace dosáhla zv ení CR (48 % vs. 25 %) ve srovnání s historick mi kontrolami léãen mi FCR, bez vy í toxicity [73]. Mikroprostfiedí kostní dfienû je logick m terãem pro cílenou léãbu, neboè u CLL podobnû jako u mnohoãetného myelomu hrají interakce maligních bunûk se stromálními buàkami a endotelem zcela zásadní roli pro jejich pfieïití a odolnost vûãi léãebn m zásahûm. Hlavním zástupcem preparátû ovlivàujících mikroprostfiedí u CLL je lenalidomid, strukturní analog thalidomidu. Byl zkou en v monoterapii relapsu CLL ve dvou studiích fáze II s odli n m dávkováním. Chanan-Khan a kol. podávali lenalidomid celkem 45 nemocn m v dávce 25 mg dennû v den cyklu s opakováním po 28 dnech. DosaÏeno bylo 47 % OR a 9 % CR; neutropenie a trombocytopenie byly ãasté vyskytovaly se v 78 % [74]. Ferrajoli a kol. podávali lenalidomid 44 nemocn m s relapsem CLL v kontinuální dávce 10 mg dennû s moïností eskalace, která v ak u vût- iny nemocn ch nebyla moïná pro hematologickou toxicitu. OR/CR ãinila 32/7 %, vãetnû odpovûdi v 31 % u nemocn ch s nepfiízniv mi cytogenetick mi aberacemi [75]. V roce 2008 byly zvefiejnûny dvû studie s lenalidomidem v léãbû 1. linie. Kanadská studie fáze I léãila 25 nemocn ch [76]. Vzhledem k úmrtí na sepsi a vzhledem k rozvoji syndromu rozpadu nádoru 3. 4.stupnû byla úvodní dávka sníïena z 25 mg na 2,5 mg s postupnou eskalací na 10 mg po dobu 3 t dnû s t denní pfiestávkou. U tfií ãtvrtin nemocn ch do lo k rozvoji únavy, vzplanutí nádoru ( tumor flare ), tûïká neutropenie se vyskytla ve 43 %. ORR/CR ãinily 65/0 %. Skupina z Houstonu léãila 43 nemocn ch star ích 65 let [77]. Lenalidomid byl podáván kontinuálnû; medián podané dávky byl 5 10 mg. TûÏká myelosuprese a vzplanutí nádoru se objevily ve 26 % a 44 %. Bylo dosaïeno ORR/CR 54/0 %. Problémem lenalidomidu 44

7 zûstává jednak závaïná hematologická toxicita (neutropenie a trombocytopenie) a také bolestivé zvût ení uzlin ( tumor flare ), pozorované u fiady nemocn ch zejména s masivní lymfadenopatií v úvodu léãby. Optimální dávkování dosud není jasné. Flavopiridol (alvocidib), polosyntetick flavonoid, pûsobí jako inhibitor cyklin- -dependentních kináz a úãinkuje nezávisle na signální dráze proteinu p53; je proto potenciálnû vhodn m lékem pro refrakterní nemocné s delecí 17p. Pfies velmi nadûjné preklinické v sledky nebyla ve studii fáze I/II s pouïitím kontinuální 24hodinové nitroïilní infuze podávané kaïdé 2 t dny pozorována Ïádná klinická aktivita [78]. Po rozsáhlé farmakokinetické anal ze byl reïim zmûnûn na 30minutovou nasycovací dávku následovanou 4hodinovou infuzí, která byla opakována t dnû po dobu 4 ze 6 t dnû; tato léãba jiï vykázala úãinnost v podobû parciální odpovûdi u 45 % z celkového poãtu 42 nemocn ch, vãetnû nemocn ch s del 17p a 11q. Medián léãebné odpovûdi byl 13 mûsícû. ZávaÏnou toxicitu flavopiridolu pfiedstavuje hyperakutní syndrom rozpadu nádoru s nutností dialyzaãní léãby, kter se vyskytl u 5 z 8 nemocn ch s leukocytózou s hladinami leukocytû vy - ími neï 200 x 10 9 /l. Nemocní s hyperleukocytózou museli b t z léãby tímto protokolem vylouãeni a u v ech ostatních byla nutná masivní prehydratace, alkalizace moãi, monitorace kalemie a dal í preventivní opatfiení [79]. Protein Bcl-2 hraje zásadní roli v fiadû maligních nádorû. Exprese tohoto silného inhibitoru apoptózy je prokazatelnû zv ena u nemocn ch s CLL, coï vede k nerovnováze mezi pro- a antiapoptotick mi proteiny a takto k ochranû leukemick ch bunûk pfied programovanou bunûãnou smrtí [shrnuto v 80]. V souãasné dobû se zkou í nûkolik preparátû zasahujících do signálních drah systému Bcl-2. Oblimersen je antisense oligonukleotid, kter se váïe na mrna pro Bcl-2 a tím blokuje jeho translaci. Ve studii fáze III byli nemocní s relabovanou/refrakterní CLL randomizováni mezi samotnou chemoterapii FC ve standardních dávkách ãi FC v kombinaci s oblimersenem v dávce 3 mg/kg/den podan m v 7denní nepfietrïité nitroïilní infuzi (zaãínající 4 dny pfied chemoterapií). Z 241 nemocn ch byla CR/nPR v znamnû vy í (17 %) u nemocn ch ve skupinû oblimersenu oproti skupinû samotné FC (7 %). DosaÏení CR/nPR korelovalo s prodlouïením PFS a OS. âastou toxicitou oblimersenu je trombocytopenie. Syndrom uvolnûní cytokinû ãi syndrom nádorového rozpadu byly pozorovány vzácnû [81]. Závûr V léãbû chronické lymfocytární leukemie jsme v posledních letech svûdky doslova revoluãních zmûn. Paliativní léãba alkylaãními látkami byla u nemocn ch v dobrém stavu jiï nahrazena vysoce úãinn mi protokoly chemoimunoterapie, které jsou schopny dosáhnout u v znamné ãásti nemocn ch kompletní hematologické a dokonce i molekulární remise. Protokol FCR je v souãasnosti jednoznaãnou léãbou volby v 1. linii i v relapsu CLL u pacientû v dobrém stavu bez závaïn ch komorbidit. Chlorambucil v ak zûstává nadále základem léãby v znamnû komorbidních ãi star ích nemocn ch. Situace je v raznû sloïitûj í v léãbû refrakterní choroby, kde si získávají místo vysokodávkované kortikoidy, ofatumumab a dále se zdokonaluje transplantaãní péãe. V voj nov ch léãebn ch pfiístupû jednoznaãnû smûfiuje k cílené léãbû se zlep ením úãinnosti zejména souãasn m pouïitím nûkolika lékû s odli - n m mechanismem pûsobení na maligní klon. Nové kombinace jiï znám ch lékû (RFCM, FluCam) a stejnû tak zcela nové preparáty (bendamustin, lenalidomid a dal- í) dosáhly fiady slibn ch v sledkû, které jsou nyní testovány v rozsáhl ch randomizovan ch studiích. Dále probíhají pilotní studie zkoumající dal í úãinné látky jako imatinib, sunitinib, sorafenib, valproát, 5-azacytidin a dal í (tab. 6), dosud známé z jin ch oblastí hematologie ãi solidní onkologie [82]. MÛÏeme tedy s optimismem oãekávat, Ïe v blízké budoucnosti budeme mít k dispozici dal í úãinná léãiva, která nám pomohou v úsilí o prodlouïení celkového pfieïití a zlep ení kvality Ïivota nemocn ch s CLL. Podûkování a prohlá ení o konfliktu zájmû: Autor dostává podporu od tûchto firem: Roche cestovní granty, honoráfie za pfiedná kovou ãinnost. Bayer-Schering Pharma cestovní granty, honoráfie za pfiedná kovou ãinnost. Genzyme cestovní granty. GlaxoSmithKline honoráfie za poradenství a pfiedná kovou ãinnost. Práce byla podpofiena v zkumn m zámûrem MZO Ministerstva zdravotnictví âeské republiky. Literatura [1] Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: [2] National Cancer Institute: SEER Cancer Statistics Review. Dostupné na cancer.gov. Nav tíveno [3] Diehl LF, Hynds-Karnell L, Menck HR. The national cancer data base report on age, gender, treatment and outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1999; 86: [4] Molica S, Levato D. What is changing in the natural history of chronic lymphocytic leukemia? Haematologica 2001; 86: 8 12 [5] Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. SEER Cancer Statistics Review, National Cancer Institute, Bethesda, MD. Dostupné na Nav tíveno [6] Dores GM, Anderson WF, Curtis RE, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol 2007; 139: [7] Schimmer AD, Munk-Pedersen I, Minden MD, Reed JC. Bcl-2 and apoptosis in chronic lymphocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol 2003; 4: [8] Messmer BT, Messmer D, Allen SL, et al. In vivo measurements document the dynamic cellular kinetics of chronic lymphocytic leukemia B cells. J Clin Invest 2005; 115: [9] Ghia P, Chiorazzi N, Stamatopoulos K. Microenvironmental influences in chronic lymphocytic leukaemia: the role of antigen stimulation. J Intern Med 2008; 264: [10] Richardson SJ, Matthews C, Catherwood MA, et al. ZAP-70 expression is associated with enhanced ability to respond to migratory and survival signals in B-cell chronic lymphocytic leukemia (BCLL). Blood 2006; 107: [11] Rosati S, Kluin PM. Chronic lymphocytic leukaemia: a review of the immuno-architecture. Curr Top Microbiol Immunol 2005; 294: [12] Soma LA, Craig FE, Swerdlow SH. The proliferation center microenvironment and prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Hum Pathol 2006; 37: [13] Caligaris-Cappio F, Ghia P. Novel insights in chronic lymphocytic leukemia: are we getting closer to understanding the pathogenesis of the disease? J Clin Oncol 2008; 26: [14] Muller-Hermelink HK, Montserrat E, Catovsky D, Harris NL. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001: [15] Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46: [16] Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48: [17] Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: [18] Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE, et al. CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease. Blood 2002; 99:

8 [19] Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: [20] CLL Trialists Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999; 91: [21] Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: [22] Pettitt AR. Mechanism of action of purine analogues in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2003; 121: [23] Steurer M, Pall G, Richards S, et al. Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD [24] Robak T. Recent progress in the management of chronic lymphocytic leukemia. Cancer Treat Rev 2007; 33: [25] Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al.; UK National Cancer Research Institute (NCRI) Haematological Oncology Clinical Studies Group; NCRI Chronic Lymphocytic Leukaemia Working Group. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: [26] Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al.; German CLL Study Group. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: [27] Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25: [28] Plosker GL, Figgitt DP. Rituximab: a review of its use in non-hodgkin s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia. Drugs 2003; 63: [29] Cheson BD. Monoclonal antibody therapy of chronic lymphocytic leukemia. Cancer Immunol Immunother 2006; 55: [30] Keating MJ, O Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: [30] Wierda W, O Brien S, Wen S, et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: [32] Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. Immunochemotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) Improves Response Rates and Progression- -Free Survival (PFS) of Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract 325. [33] Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114: Abstract 535. [34] Robak T, Moiseev SI, Dmoszynska A, et al. Rituximab, Fludarabine, and Cyclophosphamide (R-FC) Prolongs Progression Free Survival in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Compared with FC Alone: Final Results from the International Randomized Phase III REACH Trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract 1. [35] Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99: [36] Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: [37] Dreger P, Corradini P, Kimby E, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21: [38] Michallet M, Archimbaud E, Bandini G, et al. HLA-identical sibling bone marrow transplantation in younger patients with chronic lymphocytic leukemia. European Group for Blood and Marrow Transplantation and the International Bone Marrow Transplant Registry. Ann Intern Med 1996; 124: [39] Gribben JG. Stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (1 Suppl.): [40] Wierda WG, O Brien S, Ferrajoli A, et al. Salvage therapy with combined cyclophosphamide (C), fludarabine (F), alemtuzumab (A), and rituximab (R) (CFAR) for heavily pre-treated patients with CLL. Blood 2005; 106: (Abstract 719). [41] Wierda, WG, O Brien S, Ferrajoli A, et al. Combined Cyclophosphamide, Fludarabine, Alemtuzumab, and Rituximab (CFAR), an Active Frontline Regimen for High-Risk Patients with CLL. Blood 2007; 110: (Abstract 628). [42] Elter T, Borchmann P, Schulz H, et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23: [43] Montillo M, Miqueleiz S, Tedeschi A, et al. Combined Fludarabine, Cyclophosphamide, and Alemtuzumab (FCC), an Active Regimen for Treated Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2007; 110: 3133a. [44] Elter T, James R, Wendtner CM, et al. Treatment of patients with relapsed/refractory CLL using a combination of fludarabine, cyclophosphamide and alemtuzumab: First safety analysis of the CLL2L trial of the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 7053a. [45] Bosch F, Ferrer A, Villamor N, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication. Clin Cancer Res 2008; 14: [46] Bosch F, Abrisqueta P, Villamor N, et al. Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone (R-FCM) Is a Highly Active Chemoimmunotherapy Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : Abstract [47] Hillmen P, Pocock C, Cohenz D, et al. NCRI CLL201 Trial: a randomized phase II trial of fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (FCM) with or without rituximab in previously treated CLL. Br J Haematol 2008; 141 (Suppl. 1): 119 (Abstract 324). [48] Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, et al; Israeli Study Group on CLL. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2003; 44: [49] Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First line therapy with fludarabine compared to chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114: [50] Marotta G, Bigazzi C, Lenoci M, et al. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica 2000; 85: [51] Forconi F, Fabbri A, Lenoci M, et al. Low-dose oral fludarabine plus cyclophosphamide in elderly patients with untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic Leukaemia. Hematol Oncol 2008; 26: [52] Foon KA, Boyiadzis M, Land SR, et al. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: [53] Nav- tíveno [54] Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23 : [55] Schweighofer CD, Ritgen M, Eichhorst BF, et al. Consolidation with alemtuzumab improves progression-free survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in first remission long-term follow-up of a randomized phase III trial of the German CLL Study Group. Br J Haematol 2009; 144: [56] Lin TS, Donohue KA, Lucas MS, et al. Consolidation Therapy with Subcutaneous (SC) Alemtuzumab Results in Severe Infectious Toxicity in Previously Untreated CLL Patients Who Achieve a Complete Response (CR) after Fludarabine and Rituximab (FR) Induction Therapy: Interim Safety Analysis of the CALGB Study Blood 2007; 110: (Abstract 755). [57] Pettitt RA. Glucocorticoid-based combination therapy for chronic lymphotic leukemia: new tricks for an old dog. Leukemia and Lymphoma 2008; 49: [58] Dungarwalla M, Evans SO, Riley U, et al. High dose methylprednisolone and rituximab is an effective therapy in advanced refractory chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine therapy. Haematologica 2008; 93: [59] Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leuk Lymphoma 2007; 48: [60] Castro JE, Sandoval-Sus JD, Bole J, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008; 22: [61] Quinn J, Sajir M, Chipperfield K, et al. Efficacy of rituximab in combination with steroids in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Leuk Lymphoma 2008; 49: [62] Doubek M, Smolej L, Panovska A, et al. Rituximab in combination with dexamethasone or high- -dose methylprednisolone in refractory chronic 46