Vyvěšeno dne:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV sp. zn. SUKLS52773/2014 č. j. sukl172062/2016 Šrobárova Praha 10 Telefon: Fax: Vyřizuje/linka Mgr. Jan Strnad Web: Datum Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g, 39h a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 67, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky isoniazid (J04AC01), tj.: kód SÚKL název léčivého přípravku NIDRAZID doplněk názvu POR TBL NOB 250X100MG 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky isonazid základní úhradu ve výši 1,6806 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výroku č. 2, který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím. 2. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek Strana 1 (celkem 34)

2 kód SÚKL název léčivého přípravku NIDRAZID doplněk názvu POR TBL NOB 250X100MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že nově činí 140,05 Kč, a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. azákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 3, 34 odst. 1 písm. b) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, tak, že je nově stanovuje takto: E/PNE, INF P: Přípravek je hrazen pro léčbu pacientů s plicní a/nebo mimoplicní tuberkulózou a mykobakteriózami. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS52773/2014, s těmito účastníky řízení: ZENTIVA k. s., IČ: U Kabelovny 130, Praha 10 Dolní Měcholupy, Česká republika Zastoupena: sanofi-aventis, s.r.o., IČ: Evropská 846/176a, Praha 6 Vokovice Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Strana 2 (celkem 34)

3 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Vinohradská 2577/178, Vinohrady, Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Strana 3 (celkem 34)

4 Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle ustanovení 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení sp. zn. SUKLS52773/2014 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky isoniazid (J04AC01). Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce č. j. sukl52825/2014 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne a zároveň Ústav tímto v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků kód SÚKL název léčivého přípravku NIDRAZID doplněk názvu POR TBL NOB 250X100MG Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále též referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále též skupina v zásadě zaměnitelných přípravků )], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Strana 4 (celkem 34)

5 Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do návrhu hodnotící zprávy (NHZ), který byl do spisu vložen dne pod č. j. sukl52823/2014. Dne byly do spisu vloženy cenové reference a podklady pro stanovení základní úhrady pod č. j. sukl71616/2014. Ústav pro úplnost uvádí, že uvedené cenové reference nejsou pro stanovení základní úhrady skupiny posuzovaných přípravků v současné době relevantní, neboť došlo k uplynutí celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno uvedené správní řízení. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne Ústav usnesením č. j. sukl71625/2014 prodloužil lhůtu pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů do z důvodu pozdějšího založení cenových referencí do spisu. V této době Ústav neobdržel žádná vyjádření účastníků řízení. Dne Ústav obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, narozené , bytem Polní 331, Hostouň, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci dne vloženy do spisu. Dne byly do spisu vloženy cenové reference pod č. j. sukl65857/2015, neboť podle ustanovení 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav každým uplynutím celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, přepočítá ceny přípravků v cizí měně na českou měnu znovu, a to podle odstavce 1 obdobně, vždy za tomu předcházející kalendářní čtvrtletí. Dne založil do spisu 1. finální hodnotící zprávu ( 1. FHZ ), ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl222584/2015 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V uvedené lhůtě obdržel Ústav tato podání: Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření České pneumologické a ftizeologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně (dále též jako ČPFS ) k 1. FHZ, v němž kromě upozornění na některé formální chyby v textu 1. FHZ uvádí následující připomínky: 1) K terapeutické zaměnitelnosti - Žádné z antituberkulotik není terapeuticky zaměnitelné za jiné, proto musí být léčba TBC kombinovaná a dlouhodobá a domnívá se proto, že při stanovení základní úhrady nelze konstatovat, že ve skupině č. 95 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (antimykobakteriální látky) je zajištěn alespoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu nenáležející do posuzované skupiny Strana 5 (celkem 34)

6 2) K rozšíření podmínek úhrady úhrady isoniazidu - ČPFS uvádí, že: Léčivý přípravek obsahující isoniazid je dle SPC přípravku NIDRAZID (1) indikován k léčbě všech plicních i mimoplicních forem tuberkulózy, některých mykobakterióz a profylaxe plicních forem. - Přípravek je určen pro dospělé a děti bez limitace věkem. - ČPFS navrhuje podmínky úhrady takto: - E/PNE, INF P: Přípravek je hrazen pro léčbu pacientů s plicní a/nebo mimoplicní tuberkulózou a mykobakteriózami. Ústav k tomu uvádí následující. Připomínky odborné společnosti k 1. FHZ s požadavkem na opravu formálních chyb nemají vliv na hodnocení Ústavu, vznikly při přepisu textu a Ústav je ve 2. finální hodnotící zprávě a následně v rozhodnutí opravil. K námitce v bodě 1) na terapeutickou zaměnitelnost jednotlivých antituberkulotik Ústav uvádí, že antituberkulotika základní řady i speciální antituberkulotika jsou používána pro léčbu stejného onemocnění, ale nepovažuje je za v zásadě terapeuticky zaměnitelná, a to s ohledem na jejich použití v klinické praxi v konkrétních léčebných režimech, zahrnujících kombinovanou a dlouhodobou terapii tohoto závažného onemocnění, jak ostatně podrobněji uvádí dále v části Charakteristika léčivých látek nezařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Ústav dále uvádí, že do skupin přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou přípravky zařazovány podle různých kritérií (indikace, chemická struktura, délka působení, léková forma atd.) a jednotlivé léčivé přípravky zařazené do určité skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění nemusí být v zásadě terapeuticky zaměnitelné a s obdobným klinickým účinkem (členění léčivých látek do skupin přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění ani nemusí odpovídat členění do referenčních skupin a nelze jej s referenčními skupinami zaměňovat). Povinnost zajistit plnou úhradu nejméně nákladného přípravku referenční skupiny nastává Ústavu pouze tehdy, není-li aktuálně dostupný žádný plně hrazený léčivý přípravek spadající do skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav dále dodává, že léčivá látka isoniazid je zařazena do skupiny číslo 95 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (antimykobakteriální látky). Ústav ověřil, že v této skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je ke dni vydání 2. finální hodnotící zprávy (dále též 2. FHZ ) zajištěn plně hrazený dostupný přípravek v jiné skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků - přípravek PYRAZINAMID KRKA 500 MG POR TBL NOB 100X500MG - kód SÚKL Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Navíc, základní úhrada přípravku NIDRAZID byla stanovena dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a vychází z ceny výrobce předmětného léčivého přípravku v ČR, která činí 140,05 Kč. Před vydáním rozhodnutí Ústav ověřil, že cena referenčního přípravku NIDRAZID POR TBL NOB 250X100MG (kód SÚKL ) se nezměnila a je nadále ve výši 140,05 Kč, jak je uvedeno v Seznamu hrazených léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely k (SCAU160601). Předmětný léčivý přípravek tak zůstane na základě úhrady stanovené v tomto správním řízení plně hrazen. K námitce v bodě 2) k požadavku odborné společnosti na rozšíření podmínek úhrady o indikaci mykobakterióz Ústav uvádí, že indikace uvedené v platném SPC přípravku NIDRAZID jsou následující: Léčba všech plicních i mimoplicních forem tuberkulózy a profylaxe plicních forem. Před nasazením Strana 6 (celkem 34)

7 přípravku doporučujeme provedení testu citlivosti. Přípravek je určen pro dospělé a děti od 3 let věku. Indikace mykobakteriózy v SPC v části 4.1. Terapeutické indikace tohoto přípravku mezi registrovanými indikacemi přímo uvedena není. Ústav proto požádal dne odborné společnosti - ČPFS a Českou společnost dětské pneumologie J. E. Purkyně (dále též ČSDP ) o vyjádření k otázce podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem antituberkulotik, neboť doporučené postupy pro léčbu mykobakterióz (19,20) a další odborná literatura (21,22) podání isoniazidu v léčbě v léčbě mykobakterióz nevylučuje. Nadto Ústav uvádí, že isoniazid je zařazen jako jedno ze základních antituberkulotik do Seznamu esenciálních antiinfektiv pro ČR (23,24) a existují proto odborné důvody pro podávání isoniazidu v indikaci mykobakterióz. Ústav se konkrétně dotazoval, zda podání isoniazidu v indikaci mykobakterióz v běžné klinické praxi probíhá v ambulantním režimu a zda rozšíření podmínek úhrady předmětnému přípravku o navrhovanou indikaci povede k rozšíření počtu pacientů oproti současnému stavu, a pokud ano, žádal o kvalifikovaný odhad počtu léčených pacientů a dále o potvrzení, zda existují odborné důkazy prokazující účinnost a bezpečnost tohoto léčiva v uvedené indikaci. Dne požádal Ústav odborné společnosti (ČPFS a ČSDP) o odborné stanovisko a vyjádření k otázce podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem léčivé látky isoniazid. Dne Ústav obdržel stanovisko ČPFS, ve kterém tato OS uvádí, že podávání isoniazidu v indikaci mykobakterióz probíhá v běžné klinické praxi za hospitalizace i v ambulantním režimu a rozšíření podmínek úhrady nepovede k rozšíření počtu pacientů proti současnému stavu.(34) Dne Ústav obdržel stanovisko ČSDP, ve kterém tato OS uvádí, že podávání isoniazidu je v dětské pneumologii součástí standardních protokolů léčby tuberkulózy (M. tuberculosis komplex). Kombinovaná iniciální léčba probíhá vždy za hospitalizace, následná pokračovací léčba může probíhat za hospitalizace i v ambulantním režimu. V léčbě netuberukózních mykobakterióz není isoniazid lékem první volby, je-li použit, může být podáván jak za hospitalizace, tak v dlouhodobé léčbě i ambulantně, přičemž jde v této indikaci o ojedinělé případy.(35) Ústav k oběma výše uvedeným podáním obou odborných společností uvádí, že vzal jejich stanovisko na vědomí a přípravku s obsahem isoniazidu stanovil s ohledem na ustanovení 39b odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu rovněž pro indikaci mykobakteriózy, jak je podrobněji uvedeno v částech Posouzení další indikace isoniazidu mykobakteriózy a Stanovení podmínek úhrady. Dne byly do spisu vloženy cenové reference vyhledané ke dni (pod č. j. sukl39184/2016), neboť podle ustanovení 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav každým uplynutím celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, zjistí ceny výrobce pro účely stanovení základní úhrady znovu, a to ve lhůtě 21 dnů. Dne Ústav vyzval výzvou k součinnosti č. j. sukl126917/2016 účastníky řízení společnost Zentiva, k. s., IČ: , se sídlem U kabelovny 130, Praha 10 - Dolní Měcholupy, zastoupenou společností sanofi-aventis, s.r.o., IČ: , se sídlem Evropská 846/176a, Praha 6 Vokovice (dále též Zentiva ) a zdravotní pojišťovny - Českou průmyslovou zdravotní pojišťovnu, Strana 7 (celkem 34)

8 Oborovou zdravotní pojišťovnu zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrskou pokladnu, zdravotní pojišťovnu, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnaneckou pojišťovnu Škoda, Zdravotní pojišťovnu ministerstva vnitra České republiky, všechny zastoupené Ing. Marcelou Malinovou, bytem Polní 331, Hostouň, (dále též Svaz zdravotních pojišťoven nebo SZP ) a Všeobecnou zdravotní pojišťovnu České republiky, IČ: , Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika (dále též VZP ) k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v poskytnutí informací o úhradě léčivých přípravků s obsahem léčivých látek isoniazid, ethambutol a rifabutin ze zdravotního pojištění. Ústav se konkrétně dotazoval, zda: - Jsou v klinické praxi předmětné přípravky v indikaci mykobakterióz (isoniazid), mykobakterióz a mimoplicní tuberkulózy (ethambutol) a tuberkulózy vyvolané M. tuberculosis (rifabutin) hrazeny z veřejného zdravotního pojištění - Pokud jsou tyto přípravky v indikaci mykobakterióz (isoniazid), mykobakterióz a mimoplicní tuberkulózy (ethambutol) a tuberkulózy vyvolané M. tuberculosis (rifabutin) hrazeny, žádal o upřesnění, jakým způsobem jsou vyúčtovány zdravotním pojišťovnám (např. trvalá úhrada vs. dočasná úhrada z veřejných prostředků, mimořádná úhrada pro konkrétního pacienta dle ustanovení 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění, úhrada v rámci lékového paušálu atd.) a dále, zda se jedná o úhradu v ambulantní péči či za hospitalizace - Pokud jsou předmětné přípravky ve výše uvedených indikacích hrazeny, žádal o uvedení počtu pacientů, pro které byla úhrada v ambulantní péči schválena. Dne Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení společnosti Zentiva, ve kterém uvedl, že požadovanými daty o konkrétních pacientech se specifickými diagnózami a poskytnutých typech péče a uplatněných úhradách nedisponuje. Dne Ústav obdržel vyjádření Svazu zdravotních pojišťoven, ve kterém uvádí, že zdravotní pojišťovny nedisponují informacemi, které by jednoznačně zodpověděly Ústavem položené dotazy. Povinností poskytovatele zdravotní péče není v případě úhrady na recept uvádět hlavní diagnózu, nelze proto prostřednictvím lékařského předpisu tuto informaci získat. Diagnóz zadávaných do informačního systému u provedených výkonů daného pacienta může být více a často nejsou dostatečně validní, dodržování stanoveného indikačního omezení provádí konkrétní revizní lékaři zdravotních pojišťoven, avšak výsledky jednotlivých kontrol nemohou obsáhnout data za celý systém. V případě podání za hospitalizace jsou přípravky zahrnuty do hospitalizačního paušálu a zdravotní pojišťovny nemohou zjistit jejich použití ve vztahu k diagnóze ani jejich náklady. Co se týče mimořádné úhrady pro konkrétního pacienta dle ustanovení 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění, nebyl v databázi SZP zaznamenán žádný případ za uplynulé 2 roky. SZP je toho názoru, že informace o způsobu podání předmětného léčivého přípravku v nově navrhovaných indikacích mají Ústavem vyjmenované odborné společnosti (tj. ČPFS, ČSDP). SZP dále dodává, že v případě, že rozšířením stanovených podmínek úhrady dojde ke zvýšení počtu léčených pacientů, je zapotřebí provést hodnocení nákladové efektivity a dopadu na finanční prostředky veřejného zdravotního pojištění. Účastník řízení VZP se k žádosti Ústavu ve stanovené lhůtě nevyjádřil. Strana 8 (celkem 34)

9 K výše uvedeným vyjádřením plátců a společnosti Zentiva Ústav souhrnně uvádí, že z vyjádření plátců plyne, že údaji o způsobu předepisování přípravku s obsahem isoniazidu v indikaci mykobakterióz a počtu léčených pacientů v této indikaci prioritně disponují odborné společnosti Česká pneumologická a ftizeologická společnost a Česká společnost dětské pneumologie. ČPFS ve svém vyjádření ze dne (34) jednoznačně uvedla, že Podávání isoniazidu v indikaci mykobakterióz probíhá v běžné klinické praxi za hospitalizace i v ambulantním režimu, rozšíření podmínek úhrady tedy nepovede k rozšíření počtu pacientů proti současnému stavu. Obdobně též ČSDP ve svém stanovisku ze dne (35) uvádí, že isoniazid může být podáván jak za hospitalizace, tak v dlouhodobé léčbě i ambulantně a Vzhledem k tomu, že jde v této indikaci o ojedinělé případy, nepůjde u jakékoliv případné změny indikačního omezení o významnou změnu počtu nemocných. Ústav proto s ohledem na výše uvedená stanoviska a na základě prokázané účinnosti, bezpečnosti isoniazidu v indikaci mykobakterióz(20) rozšířil podmínky úhrady předmětnému přípravku o tuto indikaci, jak je podrobněji uvedeno dále v části Stanovení podmínek úhrady. Ústav dále dodává, že mykobakteriózy představují vysoce závažné onemocnění, a to zejména u imunokompromitovaných osob, které může vyžadovat dlouhodobou hospitalizaci, případně vést k častým nebo opakovaným hospitalizacím a může mít za následek trvalé závažné poškození zdraví. V rámci kombinační terapie pacientů s mykobakteriózami neexistuje v případě kombinačních režimů alternativa k dané léčbě a jedná se tedy o jedinou možnost léčby. Dne Ústav vložil do spisu 2. FHZ, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl153973/2016 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této době Ústav neobdržel žádná podání účastníků řízení. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit ]. Dostupná z WWW: < 2. DDD léčivé látky isoniazid, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index 2015, dostupné z < 3. Tuberkulóza a respirační nemoci 2013, vydává Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2013, dostupné z: 4. Zatloukal P, Kos S. Tuberkulóza dospělých, Standard léčebného plánu , dostupné z: 5. Křepela K, Kolek V, Pohunek P, Vašáková M. Česká společnost dětské pneumologie ČLS JEP, Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Standard léčebného plánu, PED6 Tuberkulóza dětí a mladistvých, dostupné z: 6. Potrepčiaková S, Skřičková J. Tuberkulóza. Practicus 4, 24-29, 2008, dostupné z: 7. Guidance on ethics of tuberculosis prevention, care and control, World Health Organization, 2010, dostupné z: Strana 9 (celkem 34)

10 8. Rozhodnutí v revizním správním řízení, sp. zn. SUKLS72099/2010, ze dne , které nabylo právní moci dne Bártů V. Tuberkulóza - onemocnění stále aktuální, čas.: Postgraduální medicína, 2008, dostupné z < >. 10. Bártů V. Tuberkulóza současný stav. Postgraduální medicína, 2011, dostupné z < 11. Tuberkulóza studijní text lékařské fakulty, dostupné z < 12. Kolek V. Tuberkulóza. Pneumologie 2. Rozšířené vydání, Maxdorf, 2014, str Hricíková I, Žáčková P, Vašáková M. Tuberkulóza. Kniha Vašáková - Moderní farmakoterapie v pneumologii, Maxdorf 2013, s Wallenfels J. TBC smrtelná nemoc, kterou se nedaří vymýtit, dostupný z: WHO: Towards tuberculosis elimination: an action Framework for low-incidence countries, CMDh Scientific conclusions and grounds for variation, amendments to the Product Information and timetable for the implementation, EMA/511244/ Treatment of tuberculosis guidelines, fourth edition, WHO, dostupné z: Vašáková M. Doporučený postup diagnostiky a léčby latentní tuberkulózní infekce - Česká pneumologická společnost ČLS JEP, vystaveno , dostupný z: Bártů V. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu netuberkulózních mykobakterióz dospělých, , dostupné Griffith DE et al. An Offitial ATS/IDSA Statement: Diagnosis, treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Americal Thoracic Society Documents. Am J Respir Crit Care Med, Vol. 175, pp , Dostupné z: Hricíková I. Netuberkulózní mykobakteriózy. Kniha Vašáková - Moderní farmakoterapie v pneumologii, Maxdorf 2013, s Kolek V. Netuberkulózní mykobakteriózy, Pneumologie 2. Rozšířené vydání, Maxdorf, 2014, str Seznam esenciálních antiinfektiv pro ČR. Věstník MZ ČR 2012, částka 7, vydaný , s. 9-17, dostupný z: Aktualizovaný seznam esenciálních antiinfektiv, dostupný z: Madhi SA et al. Primary Isoniazid Prophylaxis against Tuberculosis in HIV-Exposed Children. N Engl J Med 2011; 365:21-31July 7, 2011DOI: /NEJMoa , dostupné z: Standard léčebného plánu, PED6 Tuberkulóza dětí a mladistvých, vystaveno , dostupný z: Očkování proti TBC u dětí 1. část, Farmakoterapeutické informace, 11, 2010, dostupné z: Strana 10 (celkem 34)

11 28. Očkování proti TBC u dětí 2. část, Farmakoterapeutické informace, 12, 2010, dostupné z: Tuberkulóza a respirační nemoci 2014, vydává Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2014, dostupné z: Tubeculosis, NICE guidelines, , dostupné z: Křepela K. Diagnostika a léčba tuberkulózy dětí a mladistvých v ČR, čas. Pediatrie pre prax, č. 4/2007, str.: , dostupné z Bártů V. Netuberkulózní mykobakteriózy, Postgraduální medicína, , dostupné z Urbášková P. et al., SKAP, Konsensus používání antibiotik II., Makrolidová antibiotika. Dostupné z < Stanovisko ČPFS ke sp. zn. SUKLS52773/2014 ze dne , č.j. sukl36679/ Stanovisko ČSDP ke sp. zn. SUKLS52773/2014 ze dne , č.j. sukl40719/ Dokument FU_isoniazid_4q2015_SUKLS52773_2014.pdf 37. Dokument P2_95_4q2015_SCAU160107_SUKLS52773_ Dokument P2_95_4q2015_SCAU160501_SUKLS52773_ Dokument Odhad_úspor(speciál 01_2014 spotř.2013)_isoniazid_sukls52773_2014 Seznam použitých zkratek: AIDS syndrom získané imunodeficience (acquired immunodefficiency syndrome) AT antituberkulotikum ATS American Thoracic Society, Americká hrudní společnost CMDh - The Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures human (CMDh) DOTS přímo kontrolovaná léčebná strategie (Directly Observed Treatment - Short Course) DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (poléková vyrážka s vyšší hladinou eosinofilů a celkovými projevy) E ethambutol EPTB mimoplicní tuberkulóza H hydrazid kyseliny isonikotinové, isoniazid IDSA - Infectious Diseases Society of America IGRA Interference-Gamma Release Assays (test založený na detekci interferonu gama) LTBI - latent tuberculosis infection MAC - Mycobacterium avium-intracellulare MOTT jiné mykobakteriózy než tuberkulóza (mycobacterioses other than tuberculosis) MDR-TB multirezistentní tuberkulóza (multi-drug resistant TB) NTM netuberkulózní mykobakteriózy NTP národní protituberkulózní program (National Tuberculous Programme) PRAC - The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PTB plicní tuberkulóza R rifampicin S streptomycin TB, TBC tuberkulóza Strana 11 (celkem 34)

12 TEN - toxická epidermální nekrolýza XDR-TB extenzívně rezistentní tuberkulóza (extensively drug-resistant tuberculosis) Z pyrazinamid Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristiku léčivých látek v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Léčivá látka isoniazid (J04AC01) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Isoniazid (hydrazid kyseliny isonikotinové) působí selektivně a baktericidně na extracelulární a intracelulární aktivně rostoucí Mycobacterium tuberculosis, u neaktivních forem působí bakteriostaticky. Vzhledem k relativně rychlému vzniku rezistence mykobakterií se isoniazid používá v kombinaci s ostatními antituberkulotiky (pouze při profylaktickém podání stačí samotná terapie isoniazidem).(1) Léčivý přípravek obsahující isoniazid je dle SPC přípravku NIDRAZID (1) indikován k léčbě všech plicních i mimoplicních forem tuberkulózy a profylaxe plicních forem. Před nasazením přípravku je doporučováno provedení testu citlivosti. Přípravek je dle SPC určen pro dospělé a děti od 3 let věku. (1) Odborná společnost (ČPFS) poukázala ve svém vyjádření k 1. FHZ na to, že Přípravek je určen pro dospělé a děti bez limitace věkem. Dle doporučeného postupu Tuberkulóza dětí a mladistvých Standard léčebného plánu, 2012 (26) a některých studií (např. v profylaxi tuberkulózy u dětí infikovaných HIV studie Madhi SA et al, 2011(25)) nebo další odborné literatury (např. u dětí po komplikaci po očkovávání BCG se systémovou formou nebo lupoidních kožních forem (26,27)) ho lze podat i dětem mladším. Po perorálním podání se isoniazid rychle a skoro úplně vstřebává. Isoniazid snižuje hladinu pyridoxinu a následkem toho také kyseliny gama-aminomáselné, což vede ke křečím. Ke klinickým projevům dochází během 30 minut až 3 hodin. U lehčích forem jde o nauzeu, zvracení, kožní vyrážky, u těžších forem postižení centrálního nervového systému s křečemi, závratí a ataxií, metabolickou acidózou a hyperglykemií. Při léčbě vyššími dávkami isoniazidu může dojít k nedostatku pyridoxinu (vitaminu B6) v organizmu, a tím ke zvýšenému výskytu některých nežádoucích účinků, proto je doporučováno současné užívání pyridoxinu. (1,4,5,30) Isoniazid inhibuje metabolismus léků v játrech, a tím zvyšuje účinek a toxicitu některých léčiv (např. antiepileptik, p.o. antikoagulancií, benzodiazepinových derivátů). Rifampicin v kombinaci s isoniazidem zvyšuje incidenci hepatotoxicity, současné podání cykloserinu a disulfiramu zvyšuje výskyt nežádoucích účinků CNS. Vstřebávání isoniazidu je sníženo antacidy s obsahem hliníku. Silné induktory jaterních enzymů (např. barbituráty) mohou zvýšit rychlost odbourávání isoniazidu, dále isoniazid může snížit sérovou hladinu ketokonazolu. Delší předoperační podávání isoniazidu může prodloužit dobu účinku alfentanilu inhibicí jaterních enzymů. Pacienti užívající isoniazid by se měli vyvarovat potravin s obsahem tyraminu a histaminu. (1) Zkřížená rezistence mezi isoniazidem a dalšími antituberkulotiky (rifampicin, ethambutol) neexistuje. (1) Mezi často se vyskytující nežádoucí účinky patří gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, dyspepsie), periferní neuropatie (s paresteziemi), bolesti hlavy, závratě, psychické poruchy, psychóza, deficit Strana 12 (celkem 34)

13 pyridoxinu a zvýšené hladiny transamináz. Vzácně dochází k progresivnímu jaternímu poškození s odpovídajícími symptomy, někdy až s fatálním průběhem. Incidence hepatotoxicity stoupá s věkem. Je vzácná u pacientů mladších 20 let a stoupá na 2,3% u pacientů nad 50 let věku. Vyšší incidence nežádoucích účinků bývá u pomalých acetylátorů. (1) Dále Ústav uvádí, že v rámci pravidelného hodnocení PSUR (pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti léčivých přípravků) k léčivé látce isoniazid, došla skupina CMDh k vědeckým závěrům týkajících se hlášených případů pankreatitidy, toxické epidermální nekrolýzy (TEN), syndromu DRESS, vaskulitidy a hepatitidy. Výbor PRAC doporučil u léčivých přípravků obsahujících isoniazid aktualizaci souhrnů údajů o přípravku, v nichž nejsou tyto reakce zařazeny, a zahrnutí těchto nežádoucích reakcí do bodu 4.8. v SPC přípravků a nezbytnost změn v textech doprovázejících léčivé přípravky s obsahem isoniazidu. Na základě vědeckých závěrů týkajících se periodického hodnocení isoniazidu zastává skupina CMDh stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících léčivou látku isoniazid je příznivý pod podmínkou, že v textech doprovázejících léčivé přípravky budou provedeny navrhované změny. (16) Ústav konstatuje, že výše navrhované změny jsou již zahrnuty v aktuálně platném SPC přípravku ISONIAZID.(1) Referenční indikací je terapie tuberkulózy. Tato referenční indikace zohledňuje terapeutické vlastnosti posuzovaného léčivého přípravku. Tuberkulóza (dále i TB ) je celosvětově třetím nejrozšířenějším infekčním onemocněním, které je řazené mezi specifické zánětlivé procesy. Ročně onemocní tuberkulózou asi 9 miliónů lidí. Světová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, že každý třetí obyvatel planety je TB infikován. I když infekce většinou probíhá latentně, u 10 % jedinců dojde k aktivní formě onemocnění. TB současná situace v České republice: Podle publikace Tuberkulóza a respirační nemoci 2013 vydané Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) bylo v roce 2013 do Registru tuberkulózy ČR hlášeno celkem 502 onemocnění TB všech forem a lokalizací, což představuje 4,8 onemocnění na obyvatel. V porovnání s předchozím rokem jde o výrazný pokles hlášených případů. Z hlášených bylo 455 TBC dýchacího ústrojí (meziroční snížení o 97 onemocnění), v 95 % byly zasaženy plíce. Jiná TBC se vyskytovala u 47 osob (pokles o 12 případů). (3) Dle aktuální publikace ÚZIS z ledna 2016 Tuberkulóza a respirační nemoci 2014(29) bylo v roce 2014 do Registru tuberkulózy ČR hlášeno celkem 514 onemocnění tuberkulózou všech forem a lokalizací, tj. 4,9 případu na obyvatel. V porovnání s předchozím rokem jde o nepatrné zvýšení hlášených případů (+ 12). Vzhledem k nízkému počtu případů TBC, lze takovéto výkyvy očekávat. Situace ve výskytu TBC tak nadále zůstává u nás příznivá, počet zjištěných onemocnění TBC z dlouhodobého hlediska trvale klesá. Z celkového počtu hlášených onemocnění byla TBC dýchacího ústrojí zjištěna ve 464 případech, z toho v 95 % byly zasaženy plíce. TBC s jinou lokalizací než dýchacího ústrojí byla hlášena u 50 osob, zejména šlo o postižení periferních lymfatických uzlin, TBC kostí a kloubů a TBC močového a pohlavního ústrojí. (29) Strana 13 (celkem 34)

14 Dle výše zmíněné aktuální publikace ÚZIS (29) z hlediska pohlaví se více případů tuberkulózy vyskytuje u mužů než u žen, v roce 2014 byl poměr 2,1:1. Stejný stav (tj. vyšší počet nemocných mužů než žen) je u TBC dýchacího ústrojí. U jiné TBC byla v roce 2014 situace opačná. Počet tohoto onemocnění byl u žen mírně vyšší než u mužů (27 onemocnění u žen ku 23 případům u mužů). Pro ČR je typické, že nejvíce nemocných se nachází ve vyšších věkových kategoriích. U žen postihuje onemocnění TBC především věkovou skupinu 75+, u mužů ale vedle této kategorie můžeme sledovat vyšší výskyt onemocnění i ve střední věkové skupině, zhruba od 45 let. Minimálně se onemocnění tuberkulózou objevuje u dětí. Ve věkové skupině 0 4 roky byly v roce 2014 hlášeny 4 případy TBC, všechny se týkaly dýchacího ústrojí, resp. plic. Vyšší počet hlášených onemocnění TBC než republikový průměr (tzn. nad 4,8/ obyvatel) byl v roce 2014 zaznamenán v Hlavním městě Praze (7,8/ obyvatel), dále v krajích Středočeském (5,8/ ), Pardubickém (5,4/ obyvatel), Olomouckém (5,2/ obyvatel) a Královehradeckém (5,1/ obyvatel). Nejnižší počet hlášených onemocnění byl v kraji Jihočeském (2,4/ obyvatel). V roce 2014 bylo do registru hlášeno 96 cizinců (tj. osob narozených mimo ČR) s onemocněním TBC. Z celkové notifikace to představovalo 18,7 %. Nejvíce nemocných pocházelo z Ukrajiny (22 osob), Vietnamu (20) a Slovenska (14). Mezi bezdomovci bylo zjištěno 32 případů tuberkulózy (0,3/ obyvatel), ve všech případech se jednalo o plicní TBC (30 nově zjištěné TBC, 2 recidivy). Nově zjištěných onemocnění TBC bylo v roce 2014 registrováno 496, z toho u mužů 337 případů a 159 u žen. Z 90 % se jednalo o TBC dýchacího ústrojí. Recidiv bylo do Registru oznámeno 18 (3,5 % z celkových notifikací), z toho v 17 případech šlo o TBC plic. Recidivy se vyskytují převážně u mužů, vesměs dospělých. Léčba TBC je dlouhodobá záležitost, u nás se uskutečňuje podle principů DOTS (přímo kontrolovaná léčebná strategie). Informace o antituberkulotické léčbě jsou získávány prostřednictvím kontrolních hlášení k případům hlášených do Registru o rok dříve. Následující údaje se tedy týkají notifikací z roku U hodnocených případů (nemocní, kteří v době první kontroly žili) trvala antituberkulotická léčba v 46 % případů do 26 týdnů a v 43 % případů 27 až 39 týdnů. S výsledkem léčby vyléčen a léčení ukončeno bylo uzavřeno 95 % hodnocených případů. V době podání kontrolního hlášení pokračovala léčba ještě u 9 případů (2,6 %). Nemocní byli nejčastěji (36 %) hospitalizováni po dobu 61 až 90 dnů, celkově do 3 měsíců probíhala hospitalizace u 64 % tohoto onemocnění. Kromě tuberkulózy jsou do Registru TBC hlášeny i případy onemocnění mykobakteriózou jinou než TBC, ve sledovaném roce se toto onemocnění vyskytovalo ve 133 případech, což představovalo 1,3 případu/ obyvatel. Z celkového počtu hlášených mykobakterióz bylo 126 nově zjištěných a 7 recidiv. Nejčastěji bylo izolováno M. avium intracelullare (64) a dále M. kansasii (25). V roce 2014 bylo na základě údajů převzatých ze statistiky zemřelých z Českého statistického úřadu 39 případů úmrtí na TBC, což v přepočtu na obyvatel představuje úmrtnost 0,4. Článek Wallenfels, 2015 TBC smrtelná nemoc, kterou se nedaří vymýtit, (14) publikovaný v loňském roce, kromě údajů v podstatě shodných s údaji ÚZIS, dále poukazuje na to, že díky zlepšování životních podmínek a v důsledku systematické práce českých pneumologů, kteří provádějí diagnostiku, léčbu i protiepidemická opatření, patří ČR k zemím s nejnižším výskytem této infekce na světě. Reálné nebezpečí TBC však u nás stále trvá. V poslední době se TBC objevuje u zcela netypických pacientů například u těch, jejichž imunita je oslabena kvůli léčbě jiného onemocnění, např. pacienti po transplantacích, pacienti procházející biologickou léčbou nemocí, jako např. Crohnova choroba, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida a mnohé další, jsou ohroženi tzv. latentní tuberkulózní Strana 14 (celkem 34)

15 infekcí. Tato forma TBC nemá typické projevy, na rentgenu se neprokáže a přitom pacienta přímo ohrožuje na životě. Jde o pacienty, kteří se v minulosti mohli setkat s mykobakteriemi TBC, které dosud v klidu spaly v jejich těle a ve chvíli, kdy pacientům léky na jiné onemocnění podlomí imunitu, se tento bacil vzbudí a lidé pak nedokáží čelit vzniku TBC, jež pro ně může být smrtelná. Podle nejnovějších epidemiologických dat loni vzrostl počet případů TBC necitlivé na léky tzv. multirezistentní. Oproti jednomu případu v roce 2013, jich v roce 2014 bylo šest, pět z nich lékaři diagnostikovali u cizinců ze zemí bývalého Sovětského svazu.(14) Onemocnět tuberkulózou může kdokoliv. Mezi rizikové skupiny patří bezdomovci, narkomani, imigranti ze zemí s vysokým výskytem tuberkulózy nebo pacienti s nemocemi, které snižují imunitu. Důležitý faktor ovlivňující šíření TBC je řádná včasná léčba. (14,18) Všechny nově zjištěné aktivní tuberkulózní nálezy plicní a mimoplicní lokalizace podléhají povinnému hlášení. Hlášení tuberkulózy podává lékař (pracoviště), který aktivní tuberkulózu prvně zjistil (včetně patologa) ve spolupráci s územně příslušným ambulantním zařízením oboru PNE. Za sběr dat - hlášení o nově zjištěných tuberkulózách odpovídá pneumolog s úvazkem u krajské hygienické stanice, určený pro daný region krajským hygienikem. Jeden rok po podání povinného hlášení TB se podává kontrolní hlášení TB, podle kterého lze hodnotit průběh a výsledek léčby. (4,5) Charakteristika léčivých látek nezařazených do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků Tuberkulóza je povinně hlášené, celkové infekční onemocnění, vyvolané obligátně patogenními mykobakteriemi Mycobacterium komplex, kam patří M. tuberculosis, dále M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti a M. pinipedii. V České republice je v současnosti původcem onemocnění prakticky výhradně M. tuberculosis. Léčba tuberkulózy patří plně do rukou specialistů. Hlavní zásadou léčby všech forem TB je plně kontrolovaná aplikace standardizovaných léčebných režimů, to znamená kombinací antimykobakteriálních léků (antituberkulotik - AT) po předepsanou dobu. Důležité jsou dvě základní vlastnosti AT: baktericidní účinek což je usmrcování největší části rychle se dělící mykobakteriální populace, a sterilizační účinek to je zabíjení tzv. perzistorů, tedy menších skupin bakterií s omezeným růstem.(6,12,13) U člověka mykobakterie přežívají intracelulárně, ale i extracelulárně v několika hypotetických subpopulacích: - Aktivně rostoucí obvykle přežívají v dobře okysličených kavitách - Pomalu (intermitentně) rostoucí vyskytující se v nestabilních oblastech TB lézí, přežívající při nízké koncentraci kyslíku a nízkém ph - Komplexně spící formy (dormants) perzistující v anaerobních podmínkách v lidském organismu desetiletí (12) Tuberkulóza může probíhat klinicky manifestní nebo latentní formou. Z infikovaných osob onemocní během života méně než 10 %. Manifestace závisí na genetické predispozici a dalších charakteristikách na straně hostitele a na virulenci a množství inokulovaných bakterií na straně druhé. Rozhodující je doba trvání a intenzita expozice infekci. Strana 15 (celkem 34)

16 Manifestní tuberkulóza se dělí na primární (vzniká jako reakce hostitele na první kontakt s mykobakteriální infekcí) a postprimární (vzniká u osob již infikovaných a nejčastěji postihuje plíce, dochází buď k exogenní TB infekci (reinfekci), tj. inhalaci nových bakterií při kontaktu s nemocným, nebo k endogenní reaktivaci primární TB (superinfekci)). Latentní tuberkulóza obvykle definována jako předpokládaná infekce M. tuberculosis komplex, pro kterou svědčí pozitivní kožní tuberkulinový test a/nebo pozitivita IGRA testu bez klinické nebo radiologické manifestace. Detekce latentní TB nabývá na významu např. při aplikaci biologické léčby nebo u nemocných po transplantaci orgánů.(12) Klasifikace TB (používaná v praxi) (13) <0000> Podle bakteriologického vyšetření: bakteriologicky ověřená (mnkp, mpkp), neověřená (mnkn), popř. ověřená histologicky <0000> Podle lokalizace postižení: plicní a mimoplicní <0000> Na tuberkulózu dříve neléčenou nebo dříve léčenou (recidiva) <0000> Podle citlivosti na základní antituberkulotika: - TB způsobená citlivými mykobakteriemi - TB monorezistentní rezistence na 1 ze základních AT - TB polyrezistentní rezistentní na 2 a více základních AT, je zachována citlivost na H a R - TB multirezistentní (MDR) onemocnění vyvolané kmenem M. tuberculosis rezistentní min. na kombinaci základních AT (M a R) - TB extenzivně rezistentní (XDR) rezistence na AT (tj. rezistence jako u MDR rezistence na 1 ze 3 parenterálně podávaných AT (capreomycin, kanamycin, amikacin) - TB totálně rezistentní (TDR) rezistence na AT 1. a 2. linie velmi omezené farmakoterapeutické možnosti, chirurgické způsoby léčby (plicní resekce, léčebný pneumothorax, torakoplastika) Cíle léčby: (12,13) - Vyléčení nemocného s TB a zachování kvality života a produktivity - Zabránění úmrtí na aktivní TB a předcházení pozdním následkům - Zabránění relapsu onemocnění - Minimalizace možnosti přenosu TB na jiné osoby - Zabránění vzniku získané lékové rezistence Strategie léčby: (12,13) - léčba patří do rukou pneumologa - zásadní postavení v léčbě tuberkulózy má farmakoterapie - hlavní zásadou léčby = dlouhodobé podávání kombinované antituberkulózní terapie v jedné ranní dávce - chirurgická léčba = indikována jen v ojedinělých případech (tuberkulom, přetrvávající kaverna, rezistentní formy TB a masivní recidivující hemoptýza) Strana 16 (celkem 34)

17 - z důvodu heterogenní populace mykobakterií je nutné kombinované a dlouhodobé podávání AT Kombinovaná léčba je pojistkou proti rozvoji lékové rezistence, která se stává problémem současnosti. Příčin vzniku rezistence je celá řada: neadekvátní léčebný režim a dávky léků, nekontrolovaná léčba, intolerance preparátů, přerušovaná a předčasně ukončená léčba. Důsledkem těchto okolností pak vlastní rezistence mykobakterií vzniká genetickou mutací a následným pomnožením těchto mutant. Alarmujícím momentem se stává rozšiřující se rezistence na antituberkulotika 1. a 2. řady. Proto je (kromě mikroskopického a kultivačního vyšetření) nutností a základním laboratorním požadavkem identifikace M. tuberculosis s provedením testů citlivosti na základní antituberkulotika. Mimořádně závažnou a rozsáhlou rezistencí je extenzívní léková rezistence (vyvolavatel M. tuberculosis kromě multirezistence na isoniazid a rifampicin necitlivý na jakékoliv fluorochinolonové antibiotikum a současně minimálně na jedno ze tří parenterálních antibiotik - capreomycin, kanamycin a amikacin). Jde o ještě více terapeuticky a epidemiologicky komplikovanější formu MDR-TB, kdy se léčebné možnosti stávají velmi omezenými. Udává se, že XDR-TB tvoří 4-19 % všech onemocnění MDR-TB. V kombinaci s HIV/ AIDS se jedná o smrtelné onemocnění. (6,9,10,12,13) Léčba v časovém sledu: Hlavní epidemiologickou zásadou v ČR je izolace pacienta v nemocnici s cílem zabránit dalšímu šíření nemoci a kontrolované podávání kombinace AT v denním režimu. Celková doba léčba závisí na rozsahu postižení, průkazu mykobakterií, přidružených chorobách, výsledku citlivosti a event. léčbě recidivy onemocnění. Minimální účinná doba podávání je 6 měsíců. Léčba AT je kombinovaná, dlouhodobá a kontrolovaná. Podává se kombinace léků v jednorázové ranní dávce, a to pod přímou kontrolou ošetřujícího personálu - (DOTS - Directly Observed Treatment, Short-Course). Léčebný režim je rozdělen na 2 fáze: 1) Iniciální fáze - trvá minimálně 2 měsíce a doposud platí doporučení, aby probíhala za hospitalizace, podává se čtyřkombinace (u dříve léčených optimálně pětikombinace) AT. Během ní dochází k likvidaci značné části mykobakteriální populace, dochází k debacilizaci, posuzují se event. lékové interakce a nežádoucí účinky. Podmínkou propuštění pacienta je podle současných doporučení jeho uspokojivý klinický stav a bakteriologická negativita.(9,10) 2) Pokračovací fáze - následuje bezprostředně po iniciální a obvykle trvá 4 až 6 měsíců, probíhá pod dohledem ambulantního specialisty, podává se dvojkombinace (u dříve léčených trojkombinace). Jejím cílem je usmrcení zbývajících mykobaktérií a sterilizace tuberkulózních lézí. Léčbu se doporučuje podávat denně. Intermitentně 3x týdně je akceptovatelné podávat léčbu v pokračovací fázi u nových TB pacientů, u kterých je léčba přímo kontrolovaná (DOTS). Na základě anamnestických údajů a výsledků vyšetření je nemocný zařazen do léčebné kategorie (I. až IV.). Pro každou léčebnou kategorii je doporučen určitý léčebný režim. Při rozhodování o léčebném režimu je třeba určit, zda se jedná o nemocného s novým onemocněním, recidivou, nemocného neúspěšně léčeného, nemocného, u kterého zahajujeme léčbu po přerušení, či chronického tuberkulózního nemocného.(6,9,10,12,13) Strana 17 (celkem 34)

18 základní antituberkulotika: (4,11,12,13) - isoniazid - rifampicin - ethambutol - pyrazinamid - streptomycin Hlavní účinky anituberkulotik (12,13) - baktericidní - schopnost rychle usmrtit aktivně rostoucí mykobakterie (isoniazid, v menší míře též rifampicin a streptomycin) - sterilizační schopnost usmrtit semidormantní mykobakterie (rifampicin, pyrazinamid) - zabraňující vzniku lékové rezistence (isoniazid a rifampicin, méně streptomycin, ethambutol a pyrazinamid) U TB vyvolané polyrezistentním kmenem Mycobacterium tuberculosis je možné v léčbě používat ofloxacin, ciprofloxacin, perfloxacin, rifabutin, klarithromycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, viomycin, erytromycin, cotrimoxazol, amoxicilin potencovaný klavulanovou kyselinou a další (tzv. AT druhé řady). Používání těchto léků je přísně individuální a vychází ze zjištěné citlivosti kmene nebo klinického efektu.(8,9) Z antituberkulotik druhé řady lze považovat za prioritní pro léčbu rezistentních forem: amikacin, kanamycin, capreomycin, fluorochinolony, ethionamid, prothionamid, cykloserin, terizidon, thiacetazon, paraaminosalicylovou kyselinu.(10) Standardizované režimy pro definované skupiny pacientů (12) Standardizovaná léčba znamená, že všichni pacienti v definované skupině jsou léčeni stejným léčebným režimem. Pro přidělení standardního režimu se používají stejné kategorie jako pro registraci a hlášení nových případů, které rozlišují nového pacienta od dříve léčených. Registrační skupiny nemocných s předchozí léčbou jsou založeny na výsledku předchozí léčby: selhání léčby, relaps nebo léčba po přerušení. Možné kombinace AT v rámci léčebných režimů pro jednotlivé kategorie jsou: 1. Nový pacient - nemocný nebyl v minulosti léčen antituberkulotiky nebo měl AT léčbu kratší dobu než jeden měsíc, bez ohledu na to, zda byl bakteriologicky ověřený nebo ne Standardizované režimy pro nové TB pacienty (s předpokládanou nebo neznámou senzitivitou na AT) Iniciální fáze léčby Pokračovací fáze 2 měsíce: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, 4 měsíce: isoniazid, rifampicin ethambutol* *WHO již nedoporučuje vynechání ethambutolu během iniciální fáze u HIV negativních pacientů s nekavernosní, bakteriologicky negativní plicní TB nebo mimoplicní TB. U TB meningitis má být použit streptomycin místo ethambutolu Strana 18 (celkem 34)