Farmakoterapie. Farmakoterapie plicní arteriální hypertenze

Transkript

1 MUDr. Pavel Jansa; MUDr. Marcela Škvařilová, Ph.D.; prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.; prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc. Centrum pro plicní arteriální hypertenzi, II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Jansa P., Škvařilová M., Linhart A., Aschermann M.. Remedia 2005;15: Plicní arteriální hypertenze (PAH) je závažné a nevyléčitelné onemocnění charakterizované progredující prekapilární plicní hypertenzí. PAH postihuje především mladší ženy a neléčená vede během 2 3 let od diagnózy ke smrti. Vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů je vhodná jen u menšiny pacientů, kteří mají zachovalou vazoreaktivitu plicních cév. V posledních letech jsme svědky velkého pokroku v terapii PAH. V randomizovaných studiích byla zkoušena s úspěchem řada nových přípravků (prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5), které zasahují na různé úrovni do patogenetických mechanismů PAH a zlepšují funkční zdatnost, hemodynamiku a prognózu nemocných. Kauzální terapii však nadále nemáme k dispozici. Limitem nových léčebných postupů zůstává řada nežádoucích účinků a ekonomická náročnost. Terapie navíc vyžaduje velmi individuální přístup ke každému pacientovi. Proto je nezbytné soustředit nemocné do specializovaných center, která jsou schopna poskytnout komplexní diagnostiku i léčbu. Klíčová slova: plicní arteriální hypertenze blokátory kalciových kanálů vazodilatační léčba prostanoidy antagonisté endotelinových receptorů inhibitory fosfodiesterázy 5. Summary Jansa P., Škvařilová M., Linhart A., Aschermann M. Pharmacotherapy of pulmonary arterial hypertension. Remedia 2005;15: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious and untreatable disease characterized by progressive precapillary pulmonary hypertension. PAH affects mainly younger women and unless treated it causes death within 2 3 years of diagnosis. The vasodilatation therapy with calcium channel blockers is suitable for the minority of patients with preserved vasoreactivity of the pulmonary vessels. Over the last years great advances were made in the PAH management. Many novel drugs (prostanoids, endotelin receptor antagonists, phosphodisterase 5 inhibitors) acting at different levels on PAH pathogenetic mechanisms and promoting the functional performance, hemodynamics and prognosis of patients were tested in randomized studies. Nevertheless, causal therapy has not been available yet. Limitations to new therapeutical procedures are potential undesirable side effects and the cost. In addition, the therapy requires a highly individualised approach to the patient. Therefore patients should be referred to PAH management centres providing both comprehensive diagnosis and therapy Key words: pulmonary arterial hypertension calcium channel blockers vasodilatation therapy prostanoids endotelin receptor antagonists phosphodisterase 5 inhibitors. Úvod a klasifikace Plicní hypertenze je syndrom charakterizovan zv ením stfiedního tlaku v plicnici nad 25 mmhg v klidu nebo nad 30 mmhg pfii zátûïi [1]. Letité snahy podrobnûji klasifikovat chronickou plicní hypertenzi vyústily v roce 2003 vtzv. Benátskou klasifikaci plicní hypertenze [2]. Klasifikace rozeznává 5 kategorií plicní hypertenze (tab. 1). Klinické jednotky v kaïdé kategorii mají do jisté míry podobnou patogenezi, histologick obraz, kliniku a léãbu. Klasifikace v ak pomíjí hledisko funkãní a genetické. Jde tedy o nomenklaturu pfiedev ím klinickou, která dovoluje jednoznaãnou komunikaci v oblasti plicní hypertenze, standardizaci diagnostiky a léãby, koncipování klinick ch studií a studium patofyziologick ch mechanismû v jasnû definovan ch populacích pacientû. Podle stupnû závaïnosti rozli ujeme plicní hypertenzi lehkou, stfiednû tûïkou a tûïkou (tab. 2). K vyjádfiení funkãní zdatnosti u plicní hypertenze se pouïívá modifikované klasifikace podle NYHA (tab. 3) [3]. Plicní arteriální hypertenze (PAH) pfiedstavuje skupinu chorob, pro kterou je charakteristická pfiítomnost prekapilární plicní hypertenze, v histologickém obraze b vá nález plexiformní arteriopatie a v léãbû je typick efekt prostanoidû, antagonistû endotelinov ch receptorû a inhibitorû fosfodiesterázy [4]. Roãní incidence idiopatické a familiární PAH v bûïné západní populaci se odhaduje na 1 2 pfiípady na 1 milion obyvatel. PrÛmûrn vûk nemocn ch je let. Îeny jsou postiïeny asi 1,7x ãastûji neï muïi. PfiibliÏnû 6 % pfiípadû je familiárního pûvodu, ostatní se oznaãují jako idiopatické [2]. V pfiípadû vaskulitid se s plicní hypertenzí setkáváme nejãastûji u systémové sklerodermie. Incidence PAH se pohybuje od 6 % do 60 %. V pfiípadû difuzní formy sklerodermie trpí plicní hypertenzí aï 33 % nemocn ch. U CREST (kalcinóza, RaynaudÛv fenomén, ezofageální dysmotilita, sklerodaktylie, teleangiektazie) varianty systémové sklerodermie se plicní hypertenze vyskytuje ve více neï 60 % pfiípadû. V pfiípadû systémového lupus erythematodes je plicní hypertenze pfiítomna u 4 14 % pacientû. Asi u 20 % pacientû s revmatoidní artritidou, ktefií nemají souãasnû jiné plicní nebo srdeãní onemocnûní, lze zjistit lehkou plicní hypertenzi. Plicní hypertenze u nemocn ch s portální hypertenzí se vyskytuje asi ve 2 % pfiípadû [5]. U pacientû infikovan ch virem HIV je incidence plicní hypertenze zhruba 0,5 % [6]. Zv ení 136

2 incidence plicní hypertenze u nemocn ch uïívajících anorektika bylo poprvé popsáno v 60. letech dvacátého století po zavedení aminorex fumarátu. O 20 let pozdûji bylo zaznamenáno zv ení incidence plicní hypertenze u nemocn ch léãen ch fenfluraminem a dexfenfluraminem. K rozvoji plicní hypertenze vede vût inou del í neï estimûsíãní uïívání pfiípravku [7]. Patofyziologie Klinické jednotky fiazené do skupiny PAH jsou znaãnû heterogenní, urãité podstatné rysy v patofyziologii onemocnûní jsou v ak spoleãné. Rozvoj PAH je pravdûpodobnû dán kombinací faktorû genetick ch a zevních [8]. Asi u 60 % pfiípadû familiární PAH, u 25 % pfiípadû idiopatické PAH a u 10 % nemocn ch s PAH vzniklou v souvislosti s uïíváním anorektik nalézáme mutaci genu pro receptor BMPR II (bone morphogenetic protein). Dûdiãnost je autosomálnû dominantní s neúplnou penetrancí. Gen BMPR2 je lokalizován na dlouhém raménku 2. chromozomu (2q31 32) [9]. U nemocn ch s PAH nalézáme fiadu dal ích abnormit. Dysfunkãní endotel produkuje ve zv - ené mífie endotelin, kter má v razné vazokonstrikãní a mitogenní vlastnosti, zatímco syntéza vazodilataãního prostacyklinu a NO je sníïena. BuÀky hladkého svalstva zv enû exprimují serotoninové transportéry, a tak umoïàují vazokonstrikãní a mitogenní pûsobení cirkulujícího serotoninu. Dysfunkãní voltáïovû fiízené draslíkové kanály rovnûï usnadàují proliferaci. V adventicii plicních cév je zv enû produkován silnû mitogenní tenascin. Dochází k aktivaci trombocytû, ztrátû tromborezistence endotelu a k aktivaci koagulaãní kaskády. DÛsledkem v ech tûchto dûjû je remodelace plicních cév, vznik plexiformních lézí a trombózy in situ [10]. Vyvolávající faktor u idiopatické a familiární PAH není znám. V ostatních pfiípadech PAH je tímto faktorem vaskulitida, hyperkinetická cirkulace, virová infekce (virus HIV, ale také zfiejmû herpes virus HHV-8 a virus hepatitidy C), nebo abúzus anorektik. Morfologické zmûny na plicních cévách u PAH mají charakter proliferativní a obliterativní. Jsou progresivní a postupnû vedou k obstrukci a restrikci plicního cévního fieãi tû. DÛsledkem je progrese plicní hypertenze. Pfii zvy ujícím se mechanickém namáhání cévní stûny dochází k dal- ímu zhor ování endoteliální dysfunkce. PfiestoÏe Ïádná z v e popsan ch abnormit nemûïe sama o sobû vysvûtlit patofyziologii PAH, poznání dílãích mechanismû umoïàuje alespoà paliativní terapeutickou intervenci. Dokladem toho je napfi. úspû ná léãba analogy prostacyklinu, antagonisty endotelinov ch receptorû nebo inhibitory fosfodiesterázy. Tab. 1 BENÁTSKÁ KLASIFIKACE PLICNÍ HYPERTENZE 1. plicní arteriální hypertenze 1.1. idiopatická 1.2. familiární 1.3. v souvislosti se systémov mi onemocnûními, vrozen mi levo-prav mi zkraty (velké, malé, korigovatelné, nekorigovatelné), portální hypertenzí, infekcí HIV, abúzem drog a toxick ch látek (anorektika, amfetamin, metamfetamin, L-tryptofan, kokain, nûkterá chemoterapeutika), glykogenózou I. typu, Gaucherovou chorobou, hemoglobinopatiemi, myeloproliferativními onemocnûními, onemocnûními títné Ïlázy, hereditární hemoragickou teleangiektazií (Rendu-Osler-Weber) 1.4. pfii postiïení plicních venul a/nebo plicních kapilár (plicní venookluzivní nemoc, plicní kapilární hemangiomatóza) 1.5. perzistující plicní hypertenze novorozencû 2. plicní hypertenze pfii postiïení levého srdce 2.1. onemocnûní myokardu levého srdce 2.2. onemocnûní chlopní levého srdce 3. plicní hypertenze pfii plicních onemocnûních a/nebo pfii hypoxémii 3.1. chronická obstrukãní plicní nemoc 3.2. intersticiální plicní procesy 3.3. obstrukãní spánková apnoe 3.4. chronická alveolární hypoventilace u zdrav ch plic (poruchy regulace d chání, poruchy neuromuskulární) 3.5. chronická v ková hypoxie 3.6. v vojové abnormality (alveolokapilární dysplazie) 4. plicní hypertenze pfii chronické trombotické a/nebo embolické nemoci 4.1. tromboembolická obstrukce proximálních plicních tepen 4.2. tromboembolická obstrukce distálních plicních tepen 4.3. netrombotická plicní embolie (tumor, tuk, paraziti, cizí tûleso) 5. plicní hypertenze z jin ch pfiíãin Tab sarkoidóza 5.2. histiocytóza X 5.3. fibrotizující mediatinitida 5.4. lymfadenopatie a tumory 5.5. lymfangioleiomyomatóza STUPNù ZÁVAÎNOSTI PLICNÍ HYPERTENZE stfiední tlak v plicnici (mmhg) systolick tlak v plicnici (mmhg) lehká stfiednû tûïká tûïká > 45 > 60 Tab. 3 I MODIFIKOVANÁ FUNKâNÍ KLASIFIKACE DLE NYHA U PAH (TZV. KLASIFIKACE WHO) pacient s plicní hypertenzí v klidu, pfii bûïné i vût í fyzické aktivitû bez du nosti, únavy, bolestí na hrudi, synkop II pacient s plicní hypertenzí, pfii vût í fyzické aktivitû du nost, únava, bolesti na hrudi, synkopy III pacient s plicní hypertenzí, pfii bûïné fyzické aktivitû du nost, únava, bolesti na hrudi, synkopy IV pacient s plicní hypertenzí, se známkami pravostranného srdeãního selhání, v klidu du nost, únava, bolesti na hrudi, synkopy 137

3 Tab. 4 V VOJ FARMAKOTERAPIE PAH empirické uïití vazodilatancií (tolazolin, acetylcholin, diazoxid, hydralazin, fentolamin, izoproterenol, nitráty, verapamil, nifedipin, diltiazem) nekontrolované studie s dlouhodob m podáním vazodilatancií 1980 dosud 1990 dosud 2000 dosud Tab. 5 A B C antikoagulaãní léãba vysoké dávky blokátorû vápníkov ch kanálû intravenózní léãba epoprostenolem nové pfiípravky Obr. 1 KLASIFIKACE LÉâEBN CH POSTUPÒ PODLE SÍLY DÒKAZÒ Z KLINICK CH STUDIÍ data z nûkolika randomizovan ch klinick ch studií nebo metaanal z data z jedné randomizované studie nebo z více studií s heterogenními v sledky konsensus odborníkû a/nebo data z mal ch studií, retrospektivních anal z, registrû prostanoidy epoprostenol treprostinil iloprost beraprost NO L-arginin sildenafil Prognóza Prognóza neléãené PAH není závislá na vûku, pohlaví a délce trvání symptomû v dobû stanovení diagnózy. Závisí na v i tlaku v plicnici a na plicním cévním odporu, na vazodilataãní odpovûdi plicních cév, na pfiítomnosti pravostranného srdeãního selhání, saturaci smí ené Ïilní krve kyslíkem a na funkãní zdatnosti. Nejspolehlivûj ím prediktivním ukazatelem je pravdûpodobnû stfiední tlak v pravé síni. K prognosticky nepfiízniv m známkám patfií dilatace pravé sínû a pfiítomnost perikardiálního v potku, vzdálenost dosaïená pfii testu estiminutové chûze pod 330 m, pokles saturace pfii testu estiminutové Patogenetické mechanismy u PAH a moïnosti specifické terapie trombózy in situ cévní endotel endoteliální dysfunkce proliferace trombózy in situ prostacyklin NO buàky hladkého svalstva vazokonstrikce proliferace dysfunkce iontov ch kanálû endotelin-1 antikoagulace antagonisté endotelinov ch receptorû bosentan sitaxsentan ambrisentan blokátory kalciov ch kanálû chûze o více neï 10 %, trvající funkãní stadium NYHA III-IV i pfii specifické léãbû, hladina BNP nad 150 pg/ml, vy í hladina ANP, norepinefrinu, endotelinu-1, kyseliny moãové a pozitivní troponin T. Jako prûmûrná doba pfieïití od stanovení diagnózy se uvádí 2,8 roku. PrÛmûrné pfieïití ve stadiu NYHA IV je 6 mûsícû, ve stadiu NYHA III 2,5 roku, ve stadiu NYHA I a II asi 5 let. Oãekávané pfieïití u neléãen ch pacientû je 1 rok 68 %, 3 roky 48 % a 5 let 34 % [11, 12]. V voj a principy farmakoterapie Cílem farmakoterapie PAH je zasáhnout do 3 základních patofyziologick ch mechanismû uplatàujících se pfii vzniku a rozvoji plicní arteriální hypertenze (vazokonstrikce, proliferace, prokoagulaãní stav) a ovlivnit symptomy a prognózu nemocn ch. V voj léãebn ch postupû PAH v posledních padesáti letech byl znaãnû pomal (tab. 4). První pokusy ovlivnit onemocnûní se datují do 50. let dvacátého století, kdy se empiricky zkou elo podání fiady látek s vazodilataãním úãinkem s cílem ovlivnit tlak v plicnici. V 70. a 80. letech minulého století bylo provedeno nûkolik mal ch nekontrolovan ch studií s dlouhodob m podáním vazodilatancií (sublingvální izoprenalin, dále diazoxid, hydralazin). Cílem studií bylo ovûfiit hypotézu, Ïe vazokonstrikce je hlavní patogenetick mechanismus u PAH. V sledky byly povzbudivé zejména v ovlivnûní funkãní zdatnosti a prognózy. Bûhem dal ích 10 let byly publikovány práce o efektu antikoagulaãní léãby a terapii vysok mi dávkami blokátorû kalciov ch kanálû. Tento léãebn postup se spolu s podáním diuretik, digoxinu a kyslíku oznaãuje a stále pouïívá jako konvenãní léãba PAH. V 90. letech byl v nûkolika studiích dokumentován pfiízniv vliv kontinuální intravenózní infuzní léãby epoprostenolem. Tato terapie se oznaãuje jako nekonvenãní pro komplikovan zpûsob podání, kter zahrnuje implantaci tunelizovaného katétru a kontinuální dávkování léku malou pfienosnou pumpou [13]. V posledních letech byla provedena fiada kontrolovan ch zaslepen ch studií s tzv. nov mi pfiípravky (analoga prostacyklinu, antagonisté endotelinov ch receptorû, inhibitory fosfodiesterázy) (obr. 1). Studie sledovaly vût inou tfiímûsíãní úãinek léãby. V sledky lze povaïovat za hodnotitelné, neboè progrese symptomatického onemocnûní u neléãeného pacienta je vïdy zfietelná v intervalu krat ím neï 3 mûsíce. Velikost sledovan ch souborû je omezena vzácn m v skytem onemocnûní. Jako primární cíl je vût inou hodnocena tolerance zátûïe mûfiená testem estiminutové chûze. Naopak zmûna hemodynamic- 138

4 Tab. 6 KRITÉRIA POZITIVITY TESTU AKUTNÍ PLICNÍ VAZODILATACE pokles stfiedního tlaku v plicnici alespoà o 10 mmhg souãasnû pokles stfiedního tlaku v plicnici na 40 mmhg nebo níïe souãasnû zv en nebo nezmûnûn srdeãní v dej Tab. 7 DÁVKOVÁNÍ BLOKÁTORÒ KALCIOV CH KANÁLÒ U PAH úãinná látka nifedipin diltiazem nicardipin amlodipin denní dávka mg mg mg mg k ch parametrû b vá sledována jako cíl sekundární, neboè rutinnû mûfiené klidové hodnoty mají omezenou v povûdní hodnotu a pravdûpodobnû na rozdíl od hodnot stanoven ch pfii zátûïi jen velmi málo korelují se zmûnou tolerance fyzické zátûïe. Vzájemné srovnání randomizovan ch studií pfiiná í nûkteré svízele. Problémem je nehomogenní zastoupení jednotliv ch typû PAH ve studovan ch populacích a dále nejednotná, a tudíï obtíïnû srovnatelná definice stupàû podle klasifikace NYHA, zejména NYHA IV. Studie nebyly navrïeny jako mortalitní. Nadále proto zûstává nutnost srovnání s historick mi kontrolami. Bezpeãnost jednotliv ch lékû a jejich úãinek prokázan v randomizovan ch studiích je prûbûïnû studován v otevfien ch studiích [14]. Na základû závaïnosti poznatkû z klinick ch studií b vají léãebné postupy klasifikovány stupni A C (tab. 5) [15]. Pfies ve ker pokrok ve farmakoterapii má léãba PAH stále do jisté míry charakter paliativní terapie, aã nûkteré léãebné postupy prodluïují dobu pfieïívání nemocn ch. Léãba kaïdého pacienta s plicní arteriální hypertenzí mûïe b t provázena nepfiedpokládan mi vedlej ími úãinky, proto vyïaduje velkou obezfietnost pfii indikaci, zahájení i vedení. Konvenãní léãba Blokátory kalciových kanálů Blokátory kalciov ch kanálû vedou ke zlep ení hemodynamiky a funkce pravé komory. Prognózu zlep ují u pacientû s tlakem v pravé síni niï ím neï 10 mmhg. Léãba je indikována pouze u nemocn ch s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace. Principem testu je sledování zmûn hemodynamick ch parametrû po podání dobfie titrovatelného vazodilatancia, které je alespoà relativnû selektivní pro plicní cirkulaci (inhalace NO, intravenózní prostacyklin nebo intravenózní adenosin) (tab. 6). Retrospektivní anal zou rozsáhlého souboru 557 pacientû s PAH bylo prokázáno, Ïe aã test byl pozitivní asi ve 13 % pfiípadû, dlouhodobû profitovalo z léãby blokátory kalciov ch kanálû pouze 7 % nemocn ch [16]. Doporuãují se vysoké, maximálnû tolerované dávky (tab. 7) [17]. Terapie blokátory kalciov ch kanálû není vhodná u nemocn ch s poru enou funkcí pravé komory, se srdeãním indexem pod 2,1 l/min./m 2 a se saturací smí ené Ïilní krve kyslíkem pod 63 %, dále u nemocn ch s plicní venookluzivní nemocí a plicní kapilární hemangiomatózou. Perorální antikoagulancia Indikace antikoagulaãní léãby u PAH vychází z tradiãnû dokumentovaného prokoagulaãného stavu a nálezu trombóz in situ u tûchto nemocn ch [18]. DÛkazy o úãinku perorální antikoagulaãní léãby vycházejí z nûkolika nerandomizovan ch retrospektivních studií, které zahrnuly pouze nemocné s idiopatickou PAH a pacienty s PAH asociovanou s uïíváním anorektik. V úvahách o indikaci antikoagulaãní léãby u ostatních typû PAH lze vycházet z tûchto retrospektivních anal z pfii peãlivém zváïení pomûru rizika a benefitu (vy - í riziko krvácení do trávicího traktu u nemocn ch s PAH pfii jaterních onemocnûních, naopak vy í riziko trombózy katétru u nemocn ch léãen ch epoprostenolem). V recentnû proveden ch studiích lékû PAH uïívalo antikoagulaãní léãbu % nemocn ch, zejména s diagnózou idiopatické PAH ve funkãním stadiu NYHA III a IV. Cílové INR pfii léãbû antagonisty vitaminu K se má pohybovat kolem 2. U PAH v souvislosti se systémov mi onemocnûními pojiva pfii pozitivitû antifosfolipidov ch protilátek se doporuãuje cílové INR 3. Diuretika Diuretika zlep ují symptomy v souvislosti s mûstnáním pfii srdeãním selhání, nevedou v ak pravdûpodobnû k Ïádnému zlep ení prognózy, protoïe nezasahují do vlastních patogenetick ch mechanismû. V nedávno uskuteãnûn ch randomizovan ch studiích u PAH uïívalo diuretika % zafiazen ch jedincû. V dávkování diuretik u nemocn ch s PAH je tfieba velké opatrnosti, neboè sni- Ïují pfiedtíïení pravé komory jako zásadní parametr urãující srdeãní v dej. Diuretika také zvy ují viskozitu krve, a tak potencují riziko trombotick ch komplikací. Kliãková diuretika je vhodné dávkovat nûkolikrát dennû, jednorázová dávka nemá pfiekroãit mg furosemidu. Denní negativní bilance by nemûla b t vy í neï odpovídající poklesu hmotnosti o 1 kg. Nevede-li k úspûchu konvenãní dávka kliãkového diuretika (do 160 mg furosemidu dennû), je vhodná kombinace s thiazidov mi a kalium etfiícími diuretiky [19]. Digoxin, dopamin, dobutamin Intravenózní podání digoxinu u nemocn ch s PAH vede ke krátkodobému zlep- ení srdeãního v deje a sníïení hladiny cirkulujícího norepinefrinu. Data o dlouhodobûj ím úãinku v ak scházejí. V pfiípadû souãasné systolické dysfunkce levé komory a tachyfibrilace síní zlep í digoxin systolickou funkci pravé komory. U ostatních nemocn ch by nemûl b t souãástí léãebného schématu [20]. Intravenózní dopamin nebo dobutamin mûïe akutnû zlep it symptomy pravostranného srdeãního selhání, vliv na prognózu onemocnûní není znám. Oxygenoterapie Vût ina pfiípadû PAH (s v jimkou PAH pfii vrozen ch levo-prav ch zkratech) se v klidu manifestuje jen v jimeãnû v raznou hypoxémií. V souãasné dobû neexistují jednoznaãné dûkazy o pfiíznivém vlivu dlouhodobé oxygenoterapie na plicní hemodynamiku [20]. Efekt oxygenoterapie je v ak zejména ve zlep ení oxygenace tkání. Velmi kontroverzní je indikace oxygenoterapie u pacientû s Eisenmengerov m syndromem. Nûkteré práce dokládají nedostateãn úãinek noãní oxygenoterapie na zmûnu hematologick ch parametrû, kvalitu Ïivota a pfieïívání. Údaje o úãinku dlouhodobé domácí oxygenoterapie (15 16 hodin dennû) postrádáme. Prostanoidy Prostacyklin (prostaglandin I 2 ) je hlavní produkt metabolismu kyseliny arachidonové v cévách. Jeho úãinky zahrnují zejména vazodilataci v plicním i systémovém obûhu a inhibici agregace a adheze trombocytû cestou stimulace adenylátcyklázy, která vede ke zv ení cyklického adenosinmonofosfátu (camp) v krevních destiãkách. Je pravdûpodobné, Ïe prostacyklin pûsobí antiproliferaãnû a brání cévní remodelaci. Farmakokinetika prostacyklinu vysvûtluje obtíïe, s nimiï je spojeno jeho klinické uïití. V organismu podléhá rychlé hydrol ze a enzymatické degradaci, biologick poloãas je 2 3 minuty. Pro PAH je charakteristická sníïená sekrece prostacyklinu a niï í aktivita prostacyklinsyntázy v plicích [21]. 139

5 Tab. 8 RANDOMIZOVANÉ STUDIE S EPOPROSTENOLEM U PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE epoprostenol epoprostenol epoprostenol u idiopatické PAH u idiopatické PAH u PAH pfii sklerodermii poãet nemocn ch trvání (mûsíce) NYHA II (%) NYHA III (%) NYHA IV (%) test 6min. chûze + 45 m + 47 m + 94 m hemodynamika zlep ena zlep ena zlep ena klinické pfiíhody sníïeny sníïeny, zlep ené pfieïív. nezmûnûny Obr. 2 Aplikační systém pro léčbu intravenózním epoprostenolem. Infuze je aplikována ambulantní pumpou kontinuálně cestou tunelizovaného permanentního centrálního žilního katétru. Epoprostenol Epoprostenol je syntetick analog prostacyklinu, kter je v léãbû PAH pouïíván jiï více neï dvû desetiletí. Vzhledem ke krátkému biologickému poloãasu je nutno jej podávat formou dlouhodobé kontinuální infuze do centrálního Ïilního katétru (obr. 2). Vazodilataãní úãinky epoprostenolu na plicní cirkulaci u pacientû v pokroãilém stadiu PAH nejsou podstatné. DÛle- Ïité je pfiedev ím pûsobení antiproliferaãní, antiagregaãní a pozitivnû inotropní. Dlouhodobá kontinuální infuzní léãba epoprostenolem je indikována u nemocn ch s PAH ve III. a IV. stadiu funkãní klasifikace NYHA, ktefií nejsou respondéry na základû testu akutní plicní vazodilatace, pfiípadnû u nich do lo k selhání vazodilataãní léãby blokátory kalciov ch kanálû. Epoprostenol zlep uje u tûchto pacientû funkãní zdatnost, hemodynamické parametry a kvalitu Ïivota. Je dokumentováno zlep ení prognózy s tfiílet m pfieïíváním v 65 % pfiípadû [22]. V sledky randomizovan ch studií s epoprostenolem jsou shrnuty v tab. 8 [23, 24]. Iniciální dávka epoprostenolu pro dlouhodobou infuzní léãbu se urãí titrací pfiípravku. Dlouhodobá infuze do centrálního Ïilního katétru se pak zahajuje dávkou, která je o 4 ng/kg/min. niï í neï maximální tolerovaná dávka. Pokud je maximální tolerovaná dávka niï í neï 5 ng/kg/min., pak je poãáteãní terapeutická dávka polovinou maximální tolerované dávky. Epoprostenol se dávkuje pfienosnou pumpou, která musí splàovat tyto parametry: malá, lehká, dávkování preparátu po stupních 2 ng/kg/min. s pfiesností ± 6 % aplikované dávky, alarm pfieru ení infuze a slab ch baterií. Náhlé pfieru ení infuze pfii poru e pumpy mûïe vést k prudkému zhor ení stavu nemocného v dûsledku rebound fenoménu. Proto se doporuãuje, aby pacient mûl k dispozici rezervní pfiístroj. Epoprostenol je po rozpu tûní relativnû nestabilní. Nesmí b t podáván v jedné infuzi souãasnû s jin mi preparáty. Roztok musí b t chránûn pfied svûtlem a skladován pfii teplotû 2 8 C. Pfii pokojové teplotû zûstává roztok stabilní 8 hodin, pfii chlazení sáãky s ledem 24 hodin. V dûsledku tachyfylaxe je nutno dávku epoprostenolu bûhem chronické léãby zvy- ovat. PrÛmûrná dávka na zaãátku léãby ãiní 4 8 ng/kg/min., po roce léãby asi 20 ng/kg/min. U fiady nemocn ch dojde pfii dávce ng/kg/min. ke stabilizaci klinického stavu a kontinuální zvy ování dávek pak není nutné. Vedle vlastních neïádoucích úãinkû epoprostenolu (bolesti ãelistí, flush, bolesti hlavy, nauzea, hypotenze, tachykardie, bolesti na hrudi, trombocytopenie) jsou hlavním rizikem léãby lokální a systémové 140

6 infekãní komplikace v dûsledku permanentního centrálního Ïilního katétru, a dále riziko poruchy infuzní pumpy. Ze zku eností na velk ch souborech nemocn ch lze oãekávat lokální infekãní komplikaci v oblasti centrálního Ïilního katétru s pravdûpodobností % roãnû u kaïdého nemocného a pravdûpodobnost sepse 0 39 %. Porucha pumpy nebo problémy s prûchodností katétru se vyskytují v tûchto souborech 2 3krát bûhem roku u kaïdého pacienta [14]. Léãba epoprostenolem je mimofiádnû nároãná na úzkou spolupráci mezi nemocn m, jeho rodinou a centrem, které fiídí léãbu. Pacient a jeho rodina musí b t vy koleni v o etfiování katétru, v pfiípravû léku a obsluze pumpy. Nezbytná je moïnost telefonické konzultace s centrem, a to kdykoli. Pacient také telefonicky hlásí pravidelnû v intervalu 1 2 t dny do centra svûj aktuální klinick stav, rychlost infuze, aktuální hodnotu INR a pfiípadnû dal í údaje. Nejdel í dokumentované pfieïití nemocného léãeného infuzí epoprostenolu je 14 let. PÛvodnû se léãba epoprostenolem povaïovala za most k transplantaci plic. Dnes jde o terapii první volby a o nejúãinnûj í alternativu transplantace u pacientû s tûïkou PAH. Léãba epoprostenolem oddaluje nutnost transplantace aï o 17 mûsícû. Dále je dokumentováno zlep ení pfie- Ïívání po transplantaci u nemocn ch, ktefií byli pfied v konem léãeni epoprostenolem. Léãba epoprostenolem sniïuje riziko mûsíãní mortality o 66 %, zatímco transplantace pouze o 18 %. Náklady na roãní léãbu 1 pacienta pfiedstavují prûmûrnû 2,5 milionu Kã. Treprostinil Treprostinil je tricyklick benzidinov analog prostacyklinu, kter je natolik stabilní, Ïe mûïe b t podán rozpu tûn ve fyziologickém roztoku za pokojové teploty. Je moïná intravenózní a subkutánní aplikace, zkou í se také podání inhalaãní. Subkutánní infuze je ve srovnání s intravenózní infuzí ménû nároãná na vybavení pumpou, a zejména je prosta komplikací spojen ch s implantovan m centrálním Ïilním katétrem (obr. 3). Pfii intravenózním podání odpadá ve srovnání s epoprostenolem nutnost chlazení infuzní soustavy, a zejména riziko plynoucí z náhlého pfieru- ení infuze. Poloãas léku pfii intravenózním podání je 27 minut, pfii subkutánním podání minut. Úãinek léãby treprostinilem u pacientû s plicní arteriální hypertenzí byl studován v nûkolika men ích studiích, a pfiedev ím v rozsáhlé multicentrické studii, která zahrnula celkem 469 nemocn ch (tab. 9). Ve skupinû léãen ch do lo ke zlep ení tolerance zátûïe a ke zlep ení hemodyna- Obr. 3 Aplikační systém pro léčbu subkutánním treprostinilem. Infuze je podávána kontinuálně tenkou podkožní kanylou. Lehké zarudnutí v okolí místa vpichu je typickou lokální reakcí při podkožní aplikaci prostacyklinu. Tab. 9 RANDOMIZOVANÉ STUDIE S ANALOGY PROSTACYKLINU U PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE treprostinil s.c. beraprost p.o. beraprost p.o. iloprost inhal. (ALPHABET) (USA) (AIR) poãet nemocn ch trvání (mûsíce) NYHA II (%) NYHA III (%) NYHA IV (%) test 6min. chûze +16 m + 25 m + 31 m + 36 m (po 6 mûs.) hemodynamika zlep ena nezmûnûna nezmûnûna zlep ena klinické pfiíhody sníïeny nezmûnûny sníïeny sníïeny 141

7 mick ch parametrû ve srovnání s placebem. Nejvíce profitovali pacienti tolerující dávku vy í neï 13,8 ng/kg/min. (zlep ení pfii testu estiminutové chûze o 36 m). Zlep ení bylo zfietelnûj í u nemocn ch ve stadiu NYHA III, IV neï ve stadiu NYHA II [25, 26]. Je doloïen rovnûï vliv treprostinilu na zlep ení prognózy. Tfiíleté pfieïití je 69,8 % proti oãekávan m 46 %. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky pfii podání treprostinilu je bolest v místû infuze, lokální reakce a zvracení. Bolest v místû subkutánní aplikace je na dávce nezávislá a individuálnû vnímaná. Jako iniciální dávka se doporuãuje 1,25 ng/kg/min., u nemocn ch s hepatopatií 0,625 ng/kg/min. Poãáteãní terapeutická dávka má b t nejménû 10 ng/kg/min. Má b t dosaïena postupn m zvy ováním dávky kaïd ch 7 dní. Dále se titrace provádí podle dosaïeného optimálního klinického efektu a minimálních neïádoucích úãinkû. Indikace treprostinilu je obdobná jako u epoprostenolu (byl schválen pro léãbu pacientû s PAH ve stadiu NYHA II, III a IV). Jsou známy pfiípady úspû né konverze léãby z intravenózního epoprostenolu na subkutánní treprostinil. Ekonomická nároãnost léãby je rovnûï podobná jako u epoprostenolu. Beraprost Beraprost je perorální stabilní analog prostacyklinu. Stability je dosaïeno díky cyklopentabenzofuranylovému skeletu. Preparát je ve stfievû rychle resorbován. Úãinky na hemodynamiku se zaãínají projevovat za minut. Vrcholové plazmatické koncentrace dosahuje prûmûrnû za 1,4 hodiny. Do evropské multicentrické, prospektivní a placebem kontrolované studie AL- PHABET (Arterial Pulmonary Hypertension and Beraprost European Trial) bylo randomizováno celkem 130 pacientû s plicní arteriální hypertenzí (tab. 9). PrÛmûrná dávka beraprostu ãinila 80 µg 4x dennû. Ve skupinû léãené beraprostem do lo po 12 t dnech ke zlep ení tolerance zátûïe hodnocené testem etiminutové chûze, signifikantnû v ak pouze v podskupinû nemocn ch s idiopatickou PAH. Hemodynamické parametry se v znamnû nezmûnily [27]. Obdobné v sledky pfiinesla studie provádûná v USA. Tato studie navíc sice prokázala zlep ení vzdálenosti dosa- Ïené pfii testu estiminutové chûze po 3 a 6 mûsících léãby, efekt v ak jiï nebyl zfieteln po 9 a 12 mûsících léãby. Beraprost rovnûï vedl relativnû ãasto k systémové hypotenzi [28]. Efekt beraprostu je podpofien jednoznaãn mi daty pfiedev ím u nemocn ch ve stupni II a III funkãní klasifikace podle NYHA. Nemáme data o úãinnosti perorální léãby v pokroãil ch stadiích onemocnûní. Beraprost tak zûstane zfiejmû rezervován pfiedev ím pro pacienty v ãasnûj ích stadiích onemocnûní. Byl schválen pro léãbu PAH v Japonsku. Iloprost Iloprost je stabilní analog prostacyklinu, kter lze podávat intravenóznû, perorálnû a inhalaãnû. Kontinuální intravenózní infuze je u pacientû s PAH pravdûpodobnû stejnû úãinná jako léãba epoprostenolem, schází v ak vût í zku enosti. Perorální podání je limitováno rychlou degradací pfiípravku prostfiednictvím β-oxidace ve stûnû stfieva a v játrech. První zku enosti s inhalaãní léãbou pocházejí z roku Inhalace iloprostu vede k v raznûj í akutní vazodilataci v plicním fieãi ti neï inhalace NO. Úãinek pfietrvává minut. Pro navození trvalého úãinku na plicní cirkulaci je pak zapotfiebí 6 12 inhalací dennû. Inhalaãní léãba pfiedpokládá takov charakter aerosolu, aby maximum léku dosáhlo úrovnû alveolu. Optimální prûmûr kapének je proto 3 5 µm. Systémové úãinky iloprostu jsou udávány jako zanedbatelné. Tab. 10 RANDOMIZOVANÉ STUDIE S ANTAGONISTY ENDOTELINOV CH RECEPTORÒ U PAH bosentan bosentan sitaxsentan (Studie 351) (BREATHE-1) (STRIDE-1) poãet nemocn ch trvání (mûsíce) NYHA II (%) NYHA III (%) NYHA IV (%) test 6min. chûze + 76 m + 44 m + 34 m hemodynamika zlep ena - zlep ena klinické pfiíhody sníïeny sníïeny sníïeny Evropská multicentrická, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie AIR (Aerosolized Iloprost Randomized Study) zahrnula celkem 203 pacientû s idiopatickou PAH, PAH pfii systémov ch onemocnûních a s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí ve funkãním stadiu NYHA III a IV (tab. 9). Ve skupinû léãen ch pacientû, ktefií inhalovali 6 9x dennû 2,5 5 µg iloprostu, do lo po 12 t dnech k signifikantnímu zlep ení tolerance zátûïe a ke zlep ení hemodynamick ch parametrû. Tachyfylaxe nebyla pozorována [29]. V otevfiené pokraãující fázi této studie bylo sledováno celkem 63 nemocn ch po dobu 2 let. U pacientû s idiopatickou PAH a chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí byla prokázána stabilizace hemodynamiky a funkãní zdatnosti. PfieÏití ve skupinû idiopatické PAH bylo 91 % proti oãekávan m 63 %. Inhalace iloprostu pfiedstavuje zajímavou alternativu aplikace prostacyklinu, jejíï pfiedností je zejména minimalizace systémov ch úãinkû pfiípravku. Zájem se nyní soustfiedí na kombinaci léãby iloprostem a inhibitory fosfodiesterázy [30]. Iloprost je registrován v Evropské unii pro inhalaãní léãbu idiopatické a familiární PAH ve funkãním stadiu NYHA III. Intravenózní aplikace iloprostu je schválena pouze na Novém Zélandu. Antagonisté endotelinov ch receptorû Endotelin-1 je nejpotentnûj í endogenní vazokonstriktor produkovan cévním endotelem, kter má navíc vlastnosti mitogenní a proliferaãní. Endotelin-1 se váïe na 2 typy receptorû, ET A aet B. Receptor ET A je exprimován v buàkách hladkého svalstva, receptor ET B navíc je tû v buàkách endoteliálních. Aktivace receptorû ET A aet B v buàkách hladkého svalu vede k vazokonstrikci a proliferaci. Aktivace receptorû ET B na endoteliálních buàkách aktivuje uvolnûní prostacyklinu a NO. U nemocn ch s PAH je pozorována vy - í sérová hladina endotelinu-1 a korelace mezi hladinou endotelinu-1 a hemodynamick mi parametry [31]. V léãbû PAH se vyuïívá duální blokády obou receptorû nebo selektivní blokády receptoru ET A. Podstatnou v hodou antagonistû endotelinov ch receptorû je moïnost podání per os, nev hodou pak na dávce závislá hepatotoxicita. Bosentan Bosentan je duální antagonista receptorû pro endotelin-1 s v raznûj í afinitou k receptoru ET A. Efekt léãby bosentanem u PAH je prokázán ve dvou klinick ch studiích, které srovnávaly bosentan a konvenãní léãbu proti samotné konvenãní terapii (tab. 10). 142

8 První multicentrická, dvojitû slepá a placebem kontrolovaná studie (Studie 351) randomizovala 33 nemocn ch s idiopatickou PAH nebo s PAH pfii sklerodermii ve stadiu NYHA III. V léãené skupinû dostávali pacienti bosentan 2x dennû v dávce 62,5 mg po dobu 4 t dnû a pak 2x dennû v dávce 125 mg. U tûchto nemocn ch do lo k signifikantnímu zlep ení tolerance zátûïe a ke zlep ení hemodynamick ch parametrû: zv il se srdeãní index, sníïil se stfiední tlak v plicnici a klesla plicní cévní rezistence [32].Studie BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension) byla dvojitû slepá, multicentrická, placebem kontrolovaná a zahrnula celkem 213 nemocn ch s idiopatickou PAH a PAH pfii sklerodermii. Zkou ely se dávky 2x dennû 125 mg a 2x dennû 250 mg proti placebu. U léãen ch pacientû do lo ke zlep ení tolerance zátûïe a ke zlep ení hemodynamick ch parametrû. V podskupinû PAH pfii sklerodermii byl zaznamenán pfiedev ím trend ke stabilizaci onemocnûní. V znamné zv ení úãinku v závislosti na dávce nebylo patrno, pfii dávkování 2x dennû 250 mg byla ãastûj í indukovaná hepatopatie [33]. Echokardiografická studie v rámci BRE- ATHE-1 sledovala zmûny nûkter ch echokardiografick ch parametrû pfii léãbû bosentanem. Ve skupinû léãen ch pacientû bylo patrno zlep ení systolické funkce pravé komory a zlep ení diastolické funkce levé komory. Studie BREATHE-2 sledovala úãinek léãby bosentanem v kombinaci s epoprostenolem u 33 nemocn ch s plicní arteriální hypertenzí. Ukázala, Ïe kombinovaná léãba mûïe b t úãinnûj í neï léãba samotn m epoprostenolem [34]. U dûtí s plicní arteriální hypertenzí ve vûku 4 17 let byl bosentan zkou en jako monoterapie, nebo v kombinaci s epoprostenolem (studie BREATHE-3). V obou pfiípadech do lo ke zlep ení hemodynamick ch parametrû po 12 t dnech léãby [35]. Byl rovnûï prokázán úãinek léãby bosentanem u PAH pfii infekci HIV (studie BREATHE-4). Léãba bosentanem rovnûï zásadním zpûsobem ovlivàuje prognózu nemocn ch s PAH. Pfii sledování 169 nemocn ch léãen ch bosentanem bylo jednoleté pfieïívání 96 % proti oãekávan m 69 % a dvouleté pfieïívání 89 % proti oãekávan m 57 %. jako negativní prognostick faktor byla shledána vzdálenost dosaïená pfii testu estiminutové chûze pod 358 m a stadium NYHA IV pfied léãbou [36]. K hlavním neïádoucím úãinkûm bosentanu patfií reverzibilní a na dávce závislá hepatopatie. Vyskytuje se asi u % léãen ch nemocn ch. Kontrola jaterních testû je nutná po 2 t dnech od zv ení dávky a dále v mûsíãních intervalech bûhem léãby. K normalizaci testû vede redukce dávky nebo pfieru ení léãby. Bosentan dále vzácnû navozuje anémii, interaguje s podáváním cyklosporinu A a je teratogenní. Vhodná antikoncepce u fertilních Ïen je pfii léãbû obligatorní. Bosentan je registrován pro léãbu PAH ve stadiu NYHA III s podmínkou pravidelného monitorování jaterních testû v mûsíãních intervalech. Sitaxsentan Sitaxsentan je prakticky selektivní antagonista receptoru ET A pro endotelin. Byla publikována randomizovaná, placebem kontrolovaná studie STRIDE-1 (Sitaxsentan To Relieve Impaired Exercise) prokazující pfiízniv vliv sitaxsentanu na zlep ení funkãní zdatnosti, hemodynamick ch parametrû a redukci klinick ch pfiíhod u nemocn ch s PAH. Problémem je indukce hepatopatie v podobném procentu pfiípadû jako u bosentanu, zejména pfii vy ích dávkách. Pfii léãbû sitaxsentanem dochází k inhibici cytochromu P-450 s nutností redukce dávky konkomitantnû podávaného warfarinu [37]. V souãasné dobû probíhá dal í kontrolovaná studie se sitaxsentanem sledující vedle úãinku pfiedev ím bezpeãnost pfiípravku. Ambrisentan Ambrisentan je rovnûï selektivní perorální antagonista endotelinov ch receptorû. Pilotní studie se 64 nemocn mi s PAH ukázala zlep ení funkãních a hemodynamick ch parametrû. Lék je dále zkou en ve dvou randomizovan ch studiích. NO a inhibitory fosfodiesterázy NO je potentní vazodilatátor, jehoï hlavním zdrojem v plicích je cévní endotel a epitel d chacích cest. Lokální produkce NO promptnû a citlivû reguluje perfuzi v závislosti na alveolární ventilaci. NO je syntetizován prostfiednictvím NO syntázy z aminokyseliny L-argininu. NO zvy uje syntézu intracelulárního cyklického guanosinmonofosfátu (cgmp), kter je degradován v plicích zejména úãinkem fosfodiesterázy 5 (PDE-5). Pro PAH je charakterická nedostateãná produkce endogenního NO [38]. NO Inhalace NO vede k v znamné akutní vazodilataci v plicním fieãi ti. Dlouhodobá inhalace NO zlep uje toleranci zátûïe [39]. Technika kontinuální inhalace je v ak obtíïná, nepraktická a vzhledem k charakteru plynu potenciálnû nebezpeãná. Zprávy o inhalaãním podání NO v chronické léãbû PAH se v souãasné dobû omezují na kazuistická sdûlení. Scházejí systematické práce, které by studovaly, zda dlouhodobá domácí inhalace NO je bezpeãná a úãinná. Inhalace NO se v ak doporuãuje vedle podání adenosinu a prostacyklinu pfii testování akutní plicní vazoreaktivity. L-arginin Zprávy o intravenózním podání L-argininu jako substrátu syntézy NO jsou pfii popisování úãinku na plicní cirkulaci u PAH velmi rozporuplné. MnoÏí se v ak sdûlení o krátkodobém úãinku perorálnû podaného L-argininu v mal ch nekontrolovan ch studiích s PAH [40]. V sledky randomizovan ch studií scházejí. RovnûÏ dlouhodob úãinek perorální léãby L-argininem zûstává otázkou. Sildenafil Sildenafil je perorální selektivní inhibitor fosfodiesterázy 5. Je známo, Ïe sildenafil potencuje vazodilataãní úãinek prostacyklinu. Na sklonku roku 2004 byly zvefiejnûny v sledky randomizované, placebem kontrolované studie SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) u nemocn ch s PAH ve stadiu NYHA II a III. Studie zahrnula 278 pacientû, ktefií uïívali 12 t dnû placebo, nebo sildenafil 3x dennû v dávce 20, 40 nebo 80 mg. V léãené skupinû do lo ke zlep ení vzdálenosti pfii testu estiminutové chûze prûmûrnû o 45 m bez zásadní závislosti na dávce. RovnûÏ se zlep ily hemodynamické parametry. Pfiedmûtem dal ího testování je dlouhodob úãinek léãby sildenafilem a efekt kombinaãní léãby sildenafilem a epoprostenolem. V souãasné dobû sildenafil pfiedstavuje zejména alternativu pro nemocné, u nichï selhala nebo není moïná jiná schválená léãba. Po registraci pfiípravku v indikaci PAH lze oãekávat, Ïe se sildenafil stane pro ãást nemocn ch lékem volby [41]. Podobnû jako sildenafil budou pravdûpodobnû v léãbû PAH úãinné dal í inhibitory fosfodiesterázy 5 (tardalafil, vardenafil), nejsou v ak v této indikaci ífieji klinicky zkou eny. Dal í perspektivy farmakoterapie PAH Vazoaktivní intestinální peptid (VIP) inhibuje agregaci trombocytû, proliferaci bunûk hladkého svalstva a má v znamné vazodilataãní úãinky. Na malé skupinû nemocn ch s PAH je dokumentováno zlep ení funkãních a hemodynamick ch parametrû po podání VIP [42]. V léãbû PAH se rovnûï zkou í selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (fluoxetin). Kombinaãní léãba u PAH je v souãasné dobû pravdûpodobnû nejintenzivnûji studovanou terapeutickou moïností. UmoÏ- Àuje postihnout více patogenetick ch 143

9 mechanismû, které se podílejí na rozvoji onemocnûní [43]. Existují 2 strategie: souãasné zahájení léãby dvûma nebo více pfiípravky, nebo pfiidání dal ího léku (dal ích lékû) k probíhající terapii. Neexistují dûkazy pro to, která z tûchto koncepcí je vhodnûj í. Máme povzbuzující zprávy o úãinku kombinace bosentanu nebo sildenafilu s analogy prostacyklinu. Naopak kombinace sildenafilu a vazodilataãní léãby nemûla oãekávan efekt. ada otázek zûstává zatím zcela bez odpovûdi, napfi. problematika farmakokinetick ch a farmakodynamick ch interakcí. Souãasná strategie léãby PAH Léãba PAH se soustfieìuje na nemocné ve funkãním stadiu NYHA III a IV. Pro jasné doporuãení léãebné strategie ve stadiu NYHA I a II nejsou dosud dostateãné dûkazy [44, 45]. Celosvûtov m standardem je soustfiedûní diagnostiky a léãby nemocn ch s PAH do specializovan ch center. Nemocní s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace mají b t léãeni vysok mi dávkami blokátorû kalciov ch kanálû. Úãinek léãby je nutno ovûfiit prûkazem funkãního a hemodynamického zlep ení po 3 6 mûsících léãby. Pokud není pfiesvûdãiv, postupuje se jako u nemocn ch bez vazodilataãní odpovûdi podle aktuálního funkãního stadia. U pacientû bez vazodilataãní odpovûdi ve stadiu NYHA III, se vzdáleností dosaïenou pfii testu estiminutové chûze více neï 330 m, je indikována léãba bosentanem nebo prostanoidy (subkutánní treprostinil, inhalaãní iloprost, intravenózní epoprostenol). V bûr pfiípravku je pfiísnû individuální u kaïdého pacienta. Pokud tfiímûsíãní farmakoterapie nevede ke klinickému zlep ení, mají b t pacienti zafiazeni na ãekací listinu k transplantaci plic. U pacientû bez vazodilataãní odpovûdi ve stadiu NYHA IV, se vzdáleností dosa- Ïenou pfii testu estiminutové chûze ménû neï 330 m, je metodou volby kontinuální infuzní léãba epoprostenolem. Pro stadium NYHA IV je rovnûï schválena léãba treprostinilem. Souãasnû se zahájením farmakoterapie mají b t pacienti zafiazeni na ãekací listinu k transplantaci plic. Lze je vyfiadit v pfiípadû zlep ení a stabilizace stavu ve stadiu NYHA II a opût zafiadit pfii zhor ení o 1 stupeà NYHA. Ve stadiu NYHA IV mûïe b t u nûkter ch nemocn ch pfii splnûní pfiísn ch indikaãních kritérií k pfieklenutí doby do transplantace vhodná perkutánní balonková atriální septostomie. Závûr PAH zûstává nadále nevyléãiteln m onemocnûním. Souãasná farmakoterapie doká- Ïe zmírnit symptomy onemocnûní, ovlivnit hemodynamické parametry a snad také zlep it kvalitu Ïivota a prognózu nemocn ch. Díky v znamné ekonomické nároãnosti je v ak dostupnost léãby limitovaná. Navíc zejména léãba prostanoidy je znaãnû komplikovaná fiadou neïádoucích úãinkû plynoucích ze zpûsobu podání. Velkou nadûjí je proto existence perorální terapie. Ta je v ak ve svém úãinku dávkou limitovaná a pfii progresi onemocnûní se mûïe stát neúãinnou. Jako velmi perspektivní se proto jeví kombinaãní léãba. Dal í studium farmak u PAH bude v fiadû ohledû komplikované. V znamn m faktorem je limitovan poãet nemocn ch pro vytváfiení rozsáhl ch randomizovan ch studií. Placebem kontrolované studie se stanou z etického hlediska postupnû zfiejmû neschûdn mi pro známou rychlou progresi neléãeného symptomatického onemocnûní. KvÛli vzácnosti plicní arteriální hypertenze, komplikovanosti jejího diagnostického urãení a nároãnosti léãby je nezbytností a celosvûtov m trendem soustfiedit péãi o tyto pacienty do specializovan ch center. Literatura [1] Riedel M. Klasifikace a nomenklatura plicní hypertenze. Kapitoly z kardiologie 2002; 4: [2] Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S 12S. [3] Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 40S 47S. [4] Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: [5] Kuo PC, Plotkin JS, Gaine S, et al. Portopulmonary hypertension and the liver transplant candidate. Transplantation 1999; 67 (8): [6] Mehta NJ, Ijaz KA, Rajal N, et al. HIV-related pulmonary hypertension analytic review of 131 cases. Chest 2000; 118: [7] Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetitesuppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335 (9): [8] Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension mechanism of disease. N Engl J Med 2004; 351: [9] Nichols WC, Koller DL, Slovis B, et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q Nat Genet 1997; 15 (3): [10] Fishman AP. Etiology and pathogenesis of primary pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 242S 247S. [11] D Alonzo GE, Barst RJ, Ayers SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: [12] McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 78S 92S. [13] Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104 (1): [14] Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 35S 62S. [15] Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. Am Coll Cardiol 2004; 43: 81S 88S. [16] Sitbon O, Humbert M, Ioos V, et al. Who benefits from long-term calcium-channel blocker therapy in primary pulmonary hypertension? Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: A 440. [17] Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: [18] Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70: [19] Klings ES, Farber H. Current management of primary pulmonary hypertension. Drugs 2001; 61: [20] Galie N, Torbicki A, Barst R, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The task force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25: [21] Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: [22] Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: [23] Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990;112: [24] Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: [25] Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: [26] McLaughlin VV, Gaine SP, Barst RJ et al. Efficacy and safety of treprostinil, an epoprostenol analog for primary pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: [27] Galie N, Humbert M, Vachiery JL et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39: [28] Barst RJ, McGoon, McLaughlin VV, et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41: [29] Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: [30] Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, et al. Oral Sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42: [31] Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991; 114: [32] Channick R, Badesch DB, Tapson VF, et al. Effects of the dual endothelin receptor antago- 144

10 nist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a placebo-controlled study. J Heart Lung Transplant 2001; 20: [33] Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: [34] Kim NS, Channick R, Rubin LJ. Successful withdrawal of chronic epoprostenol therapy for pulmonary arterial hypertension. Chest 2003; 24: [35] Barst RJ, Ivy D, Dingemanse, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatrics patiens with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: [36] McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: [37] Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al., and the STRIDE-1 Study Group. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: [38] Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: [39] Hasuda T, Satoh T, Shimuchi A, et al. Improvement in exercise capacity with nitric oxide inhalation in patients with precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 101: [40] Nagaya N, Uematsu M, Oya H, et al. Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: [41] Ghofrani HA, Pepke-Zaba J, Barbera JA, et al. Nitric oxide pathway and phosphodiesterase inhibitors in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 68S 72S. [42] Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, et al. Vasoactive intestina peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2003; 111: [43] Hoeper MM, Dinh-Xuan AT. Combination therapy for pulmonary arterial hypertension: still more questions than answers. Eur Respir J 2004; 24: [44] Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 81S 88S. [45] Jansa P, Aschermann M, Riedel M, et al. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu plicní arteriální hypertenze v âr. Cor Vasa 2004; 46 (3): K35 K