Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka

Transkript

1 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka léčiva k léčení psychóz, tj. duševních poruch (řec. psyché = duše) různé duševní choroby => různé druhy psychofarmak => různé mechanismy působení => různorodá skupina léčiv z hlediska chemického Příklady psychóz schizofrenie (řec. schizein = štípat, fren = mysl) těžká psychóza, poruchy myšlení a jednání různé druhy schizofrenie různé projevy (poruchy hybnosti, otupělost, náladovost, celkově pošetilé chování, halucinace, bludy se vztahovačností) paranoia (řec. para = u, při, vedle; nus = mysl) těžká psychóza, vleklá, bludné představy agresivita těžká psychóza neurózy (řec. neuron = nerv) lehčí formy psychických poruch bez prokazatelných chorobných změn nervstva, zejm. úzkost a strach 1

2 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka Lehmanova klasifikace psychofarmak: 4 základní skupiny, každá dále dělena podle směru ovlivňování daného parametru psychiky (duševna) 1. látky ovlivňující bdělost (vigilitu) a stav vědomí stimulující: psychostimulancia (lat. stimulare = podněcovat) tlumící: hypnotika, sedativa, anestetika 2. látky ovlivňující afektivitu (vzrušivost, vznětlivost; lat. affectus = hnutí mysli) stimulující: antidepresiva (lat. depressio = sklíčenost), anxiolytika (odstraňující duševní napětí, úzkost a strach) tlumící: antimanika (potlačující patologicky povznesenou náladu), dysforika (zhoršující náladu) 2

3 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka 3. látky ovlivňující úroveň psychické integrace antipsychoticky působící: neuroleptika = velké trankvilizéry (lat. tranquilus = klidný) psychodysleptika 4. látky ovlivňující paměť stimulující: kognitiva (lat. cognoscere = poznávat) = nootropní látky (řec. noos = rozum; trope = obrat) tlumící: amnesticky účinné látky = anticholinergika 3

4 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > euroleptika Syntéza derivátů fenothiazinu 4

5 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > euroleptika Deriváty thioxanthenu - syntéza chlorprothixenu 5

6 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > euroleptika Peridoly - syntéza haloperidolu 6

7 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antidepresiva > Thymoleptika Tricyklická antidepresiva thymoleptika 1. generace - syntéza dosulepinu (1. část) 7

8 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antidepresiva > Thymoleptika Tricyklická antidepresiva thymoleptika 1. generace - syntéza dosulepinu (2. část) 8

9 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antidepresiva > Thymoleptika Thymoleptika 2. generace - syntéza dibenzepinu 9

10 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Anxiolytika Syntéza guaifenezinu 10

11 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Synonyma: psychotonika, psychomimetika, psychoanaleptika látky stimulující CS udržování bdělosti zvyšování psychické a fyzické odolnosti, zejména ve fázi únavy nepřímé zlepšování nálady účinky centrálně analeptické - zvyšování činnosti životně důležitých center 11

12 ázvosloví H H H 7H-purin 1H-purin 6,7-dihydro-1H-purin H 12

13 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Přírodní psychostimulancia deriváty xanthinu H H H xanthin Výskyt: kakao čaj čaj, káva 13

14 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Kofein lze použít jako dechové stimulans. Dechová stimulancia (dříve centrální analeptika) léčiva používaná při terapii respirační insuficience u nemocných s chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální. (řec. bronchos = průduška, lat. pulmo = plíce) 14

15 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza theofylinu a kofeinu 15

16 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntetická psychostimulancia sloučeniny s kostrou 3-fenylpropan-2-aminu Jsou nepřímá adrenergika v synapsích v CS zvyšují koncentraci dopaminu a noradrenalinu. 2-amino-1-fenylpropan amfetamin, PSYCHT (S)-(+)-2-amino-1-fenylpropan dexamfetamin účinnější než (R)-(-)-enantiomer 2-fenyl-2-[(2-fenyl-1-methylethyl)amino]- acetonitril amfetaminil, APEUR Účinnější jsou isomery s konfigurací R v poloze 2 propanového řetězce. 16

17 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntetická psychostimulancia sloučeniny s kostrou 3-fenylpropan-2-aminu (1R,2S)-( )-1-fenyl-2-(methylamino)propan- -1-ol efedrin obsažen v keřích rodu Ephedra (chvojník), většinou získáván syntheticky ad psychostimulačním účinkem dominuje bronchodilatační účinek. (2S,3S)-(+)-3-methyl-2-fenylmorfolin dexfenmetrazin též anorektikum byčejný fenmetrazin je směs racemátů fenmetrazinu a pseudofenmetrazinu. 17

18 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntetická psychostimulancia sloučeniny s kostrou 3-fenylpropan-2-aminu 1-[1-(4-chlor-fenyl)cyklobutyl]-,,3- -trimethylbutan-1-amin sibutramin (REDUCTIL, MERIDIA, LIDAXA účinné metabolity inhibitor zpětného vychytávání hlavně serotoninu, méně noradrenalinu a ještě méně dopaminu snižování chuti k jídlu léčba obezity 18

19 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia ežádoucí účinky psychostimulancií: nadměrná excitace až navození psychotických stavů odstranění rozumové kontroly v posuzování reálných hranic psychických i fyzických možností nevhodné při depresích dodávající sílu ke spáchání plánované sebevraždy doping (podání za účelem vystupňování sportovního výkonu) možnost absolutního vyčerpání organismu paradoxní efekt (zejména v době odeznívání účinků) zvýšení úzkosti a psychického napětí, zhoršení psychického výkonu návykové látky pod zákonem o návykových látkách Analoga amfetaminu jsou na předních místech mezi zneužívanými psychotropními látkami. 19

20 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza amfetaminu a amfetaminilu 20

21 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza (-)-efedrinu 21

22 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza fenmetrazinu 22

23 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Zneužívané 2-amino-1-fenylpropany 2-methylamino-3-fenylpropan metamfetamin (PERVITI) toxikomany nazývaný perník nebo péčko Dříve byl pod lékařským dohledem používán jako stimulans v mimořádně organismus zatěžujících situacích (např. při extrémních horolezeckých výstupech). ( )-5-[2-(methylamino)propyl]-1,3- benzodioxol) methylendioxymetamfetamin (MDMA) toxikomany nazývaný extáze účinnější než metamfetamin 23

24 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Zneužívané 2-amino-1-fenylpropany 1-(4-methoxyfenyl)propan-2-amin p-methoxyamfetamin (PMA) toxikomany nazývaný taneční droga nebo extáze, stejně jako MDMA Záměna MDMA za PMA je nebezpečná, neboť PMA má pomalejší nástup účinku a ve snaze docílit požadovaného efektu může dojít k předávkování. 24

25 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Syntéza pyritinolu pyritinol EERBL, ECEFABL 25

26 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Syntéza piracetamu piracetam KALIKR, TRPIL, RMABRAI 26

27 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Ginkgolidy přírodní látky isolované z listů jinanu dvoulaločného (Ginkgo biloba) Ginkgolid R 1 R 2 R 3 t-bu A H H H B H H H C H H H J H H H M H H H H H R2 Me R 1 H R 3 27

28 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Příklady léčiv (nootropik) obsahujících látky extrahované z listů jinanu dvoulaločného: GIGI, TAAKA, TEBKA 28

29 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Alzheimerova choroba ěmecký psychiatr Alois Alzheimer ( ) jako první podrobně popsal demenci charakterizovanou poškozením krátkodobé (operační) paměti, která dovoluje člověku udržet pozornost, koncentraci a vědomí souvislostí v průběhu jakéhokoliv mentálního procesu. Projevy: dezorientace v čase a prostoru sociální nesoběstačnost těžké poruchy chování.. Etiologie: dosud neznámá Výskyt: přibližně 6 % populace ve věku 65 let. S každou další dekádou věku se četnost onemocnění v populaci zhruba zdvojnásobuje. 29

30 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Známé skutečnosti a vzniku paměťové stopy v hippokampu (centru operační paměti v mozku) se významným způsobem podílejí cholinergní transmise nervových signálů. Postupné zhoršování všech kognitivních funkcí (především paměti, logického uvažování a orientace v čase a prostoru) ve vyšším věku je zapříčiněno nedostatkem acetylcholinu v CS v důsledku degenerace cholinergních neuronů. Mnohé látky s cholinomimetickými účinky zlepšují kognitivní funkce. Me 3 + Me acetylcholin 30

31 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby H 3 C +CH 3 H Cl - Cl (2-dimethyl-aminoethyl)-4-chlorfenoxy-acetát meklofenoxát (CETREXI, HELFERGI) bsahuje téměř celou strukturu acetylcholinu (bez jedné Me skupiny) v molekule. cholinomimetické účinky (vyvolávající stejnou odezvu jako acetylcholin) Zlepšuje kognitivní funkce. 31

32 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Syntéza meklofenoxátu a a Cl a Cl Cl Cl - + Me 2 H HCl H Me 2 H + Cl - Cl meklofenoxát 32

33 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby inhibice acetylcholinesterasy (AChE) zamezení hydrolýzy acetylcholinu na kyselinu octovou a cholin zpomalení postupu Alzheimerovy choroby H 2 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin takrin, CGEX inhibitor AChE nyní nepoužívaný pro nežádoucí účinky, zejména hepatotoxicitu (poškozování jater) 33

34 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Me Me inhibitor acetylcholinesterasy (AChE) 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[(1-benzyl-4- piperidinyl)methyl]-1h-inden-1-on donepezil (ADEP, ALTZER, ALZIL, ARICEPT, CALFRA, DEPEGAMMA, DPETH, DSPELI, EZIDA, KGEZIL, LADEX, MAZIL, EPLA, EZA, YASAL) yní používán k léčení mírné až středně těžké formy A. choroby. ddaluje o několik let nástup jejího 3. stadia, kdy dochází k celkovému rozpadu osobnosti pacienta a 1 7a 7 1H-inden

35 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 (S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl--ethyl- -methylkarbamát rivastigmin (EVERTAS, EXEL, KERSTIP, IMVASTID, PRMETAX) dualisticky působící nepřímé cholinergikum - inhibitor acetylcholinesterasy (AChE) a butyrylcholinesterasy (BChE) 35

36 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Me H (4aS,6R,8aS)-(-)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy- 11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol galanthamin (GALATAMI TEVA) alkaloid isolovaný původně ze sněženek (Galanthus) Me Inhibitor AChE, pravděpodobně také podporuje uvolňováni acetylcholinu allosterickým účinkem* ) na tzv. nikotinové cholinergní receptory isolace z cibulí narcisu (TEVA) ekonomicky výhodnější než ze sněženek vypracován syntetický postup *) Allosterický efekt = konformační změna v určité části molekuly biopolymeru vyvolaná změnou v jiné její části, např. vazebnou či nevazebnou interakcí s efektorem. 36

37 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > > ootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Me Me H 2 3,5-dimethyl-tricyclo[ ,7 ]dekan-1-amin 3,5-dimethyladamantan-1-amin 1-amino-3,5-dimethyladamantan 3,5-dimethyl-1-adamantylamin memantin (AXURA, EBIXA) účinek prostřednictvím receptorů -methyl-d-aspartátu (MDA) na glutamátergních synapsích pro léčbu pacientů se středně závažnou až závažnou formou A. nemoci 37

38 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika *) Synonyma: psychedelika, psychotomimetika. protipól k neuroleptikům ve smyslu Lehmanovy klasifikace Účinky: vyvolávání přechodných psychotických stavů podobných stavům při psychických poruchách, jako jsou např. změny smyslového vnímání, snové obrazy, halucinace, vize (často mystického charakteru), depersonalizace, změny nálady od euforie (důvod zneužívání) až po deprese a strach. Princip účinků: ovlivňování neurotransmisí v mozku, nejčastěji aktivací adrenergních, dopaminergních a serotonergních synapsí. *) Řecká předpona dys- označuje obtíže, poruchu, vadu, porušenou funkci. 38

39 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika 1 Amfetamin (1) a příbuzné látky (metamfetamin (2), methylendioxymetamfetamin (3), p-methoxyamfetamin (4)) Me H 2 2 Me HMe 3 Me HMe Me nepřímá stimulace adrenergních receptorů = zvyšování koncentrace noradrenalinu a adrenalinu v oblasti receptorů usnadňováním uvolňování uvedených T ze zásobních vesiklů *) nebo zpomalením jejich zpětného ukládání nižší dávky euforie, pocity nadměrných schopností vyšší dávky psychotické stavy 4 Me H 2 *) vesikly = sférické útvary ohraničené lipidovou dvojvrstvou uvnítř buněk. Po fúzi s buněčnou membránou se otevřou do extracelulárního prostoru a uvolní svůj obsah = exocytóza. pačný děj = endocytóza. 39

40 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika Me CMe Ph Me Me Ph kokain tropanový *) alkaloid izolovaný z listů jihoamerického stromu koka (Erythroxylon coca) methyl-(1r,2r,3s,5s)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylát Blokuje zpětné ukládání katecholaminů a tím zvyšuje jejich koncentraci v synaptických štěrbinách. Po i.v. (intravenózní = do žíly) podání má účinky podobné účinkům velkých i.v. dávek amfetaminu, jsou však krátkodobé, především euforie a pocity nadměrných schopností. V místě aplikace vyvolává znecitlivění => lokální anestetikum; zaveden do klinické praxe v 19. století, postupně od používání upuštěno pro toxicitu, návykovost a zneužívání k navozování euforie. *) Me tropan 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan 40

41 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika H CEt 2 Me (6aR,9R)-,-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-7- methylindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid,-diethylamid kyseliny lysergové LSD polosyntetická sloučenina připravená z tzv. námelových alkaloidů. ámel = tmavě fialová až černá tělíska cizopasné houby paličkovice nachové (Claviceps purpurea) na zrnech žita. Jedna z nejúčinnějších látek při vyjádření velikosti účinku na hmotnost látky. vlivňuje především serotonergní receptory na mnoha místech v CS. Způsobuje změny v percepci (smyslovém vnímání) intenzívnější vnímání barev, zvuku, pachů atd. Může vyvolat halucinace. (pokračování) 41

42 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika H (pokračování) CEt 2 Me U intoxikovaných je narušeno vnímání času (pocit extrémně pomalého toku času), vědomí bývá zachováno, pocit opilosti, nálada od dobré po velmi špatnou, pasívní chování, paměť a orientace v prostoru dobré, zhoršené výsledky testů inteligence, narušeno pociťování vlastního já. Intoxikovaní nevnímají přiměřeně vlastní tělo. evzniká typická látková závislost. Intoxikace většinou nezpůsobuje smrt. (6aR,9R)-,-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-7- methylindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid,-diethylamid kyseliny lysergové LSD polosyntetická sloučenina připravená z tzv. námelových alkaloidů. V minulosti se LSD používal v psychoterapii k podpůrné léčbě. 42

43 H - P Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika + HMe 2 3-[2-(dimethylamonio)ethyl]-1H-indol-4-yl-hydrogenfosfát psilocybin (derivát tryptaminu) obsažen v houbách rodu Psilocybe (lysohlávka) rostoucích nejvíce v mírném pásmu v Evropě a H v Americe podobné halucinogenní účinky jako LSD, ale s podstatně nižší intenzitou Me H 2 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanamin mezkalin alkaloid mexického kaktusu peyotl (Lophophora Me williamsii) Me první izolovaný i první synteticky připravený halucinogen podobné halucinogenní účinky jako LSD, ale s podstatně nižší intenzitou 43

44 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika 1-(1-fenylcyklohexyl)piperidin fencyklidin (PCP, SERYL), vulg. krystal, andělský prach (angel dust) účinky tlumivé na CS, analgetické, halucinogenní často zneužívaná látka 7 Me a H 6 Me Me 10a 5 H 10b 4a H Me (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3- pentyl-6h-dibenzo[b,d]pyran-1-ol Δ 9 -tetrahydrokanabinol (THC) halucinogenní účinek, bez terapeutického významu zneužívaná látka formou marihuany a hašiše obsažen v indickém konopí (Canabis sativa) sušené listy a květy = marihuana pryskyřičnatá látka ze samčích rostlin = hašiš 44

45 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Psychodysleptika Cl Me Cl H Cl 5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-- (piperidin-1-yl)-1h-pyrazol-3-karboxamid rimonabant (ACMPLIA) selektivní antagonista CB1-receptorů endogenních kanabinoidů jeden z výsledků výzkumu možností terapeutického využití látek působících na kanabinoidní receptory Užívání snižuje chuť k jídlu podpůrné léčivo k léčbě obezity. pravděpodobně použitelný k léčbě jiných závislostí, např. tabakismu a alkoholismu 45

46 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika H 2 tricyklo[ ,7 ]dekan-1-amin adamantan-1-amin 1-aminoadamantan 3,5-dimethyl-1-adamantylamin amantadin (VIREGYT-K) dopaminergikum též virostatikum 46

47 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika b 10 10a H 9 3a 5a H 4 5 6a Et Et CH 3 1,1-diethyl-3-((6aR,9S)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9- hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-yl)močovina 3-(9,10-didehydro-6-methylergolin-8α-yl)-1,1- diethylmočovina lisurid (APDEL, LYSEYL) dopaminergní a serotonergní účinek strukturně příbuzný LSD originální československý preparát (doc. Semonský) 47

48 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika b 10 10a H 9 3a 5a H 4 5 6a Et Et CH 3 lisurid (APDEL, LYSEYL) Další použití: o dlouhodobá prevence migrény o tlumení sekrece hormonu prolaktinu* secerovaného v hypofyse (podvěsku mozkovém) o v gynekologii u anovulačních sterilit (nedozrávání a neuvolňování vajíček) o k zástavě laktace o u puerperální mastitidy (zánětu prsu v šestinedělí) * Hyperprolaktimie způsobuje u žen poruchy menstruačního cyklu a galaktorheu (výtok mléka); u mužů způsobuje sexuální dysfunkce, případně poruchy spermatogenese. 48

49 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika Synthesa anticholinergik derivátů piperidinu 49

50 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika Synthesa levodopy (1. část) Celková rovnice: Me H CH H 2 4 Ac 2 Me Ac Me 6 AcH Průběh: H H 2 + Ac 2 - AcH H H - H 2 H CH 3 H CH 3 CH 3 azlakton Me H + Me + 2 Ac 2-3 AcH Me Ac Me 50

51 Léčiva ovlivňující CS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika Synthesa levodopy (2. část) 51