Farmakoterapie. Souãasné moïnosti léãby karcinomu prsu. Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.

Transkript

1 Souãasné moïnosti léãby karcinomu prsu Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha Souhrn Abrahámová J. Souãasné moïnosti léãby karcinomu prsu. Remedia 2002;12: Karcinom prsu je v souãasné dobû povaïován za systémové onemocnûní. JestliÏe je zachycen v ãasném stadiu, mûïe b t za urãit ch podmínek postaãující lokální léãba (chirurgická a radiaãní). Základem farmakoterapie je systémová léãba ( a hormonální terapie). Pfii rozhodování o chemoterapii a hormonální terapii je tfieba brát v úvahu rozsah nádoru, dávkování cytostatik, naãasování a moïnost vzniku rezistence na jednotlivá cytostatika. Klíãová slova: karcinom prsu chirurgická léãba radiaãní léãba hormonální léãba. Summary Abrahámová J. Current Opportunities in Breast Carcinoma Treatment. Remedia 2002;12: At present, breast carcinoma is considered to be a systemic disease. If diagnosed in its early stage, local treatment such as surgery or irradiation may be sufficient. However, pharmacotherapy is a systemic treatment (chemotherapy and hormonal therapy). Prior to the commencement of chemotherapy and hormonal therapy, the extent of the tumour should be considered, as well as dosing of cytostatic drugs, timing of the chemotherapy and last but not least the potential to develop resistance against individual drugs. Key words: breast carcinoma surgical treatment irradiation therapy chemotherapy hormonal therapy. Úvod Karcinom prsu je v souãasné dobû povaïován za systémové onemocnûní s tím, Ïe je-li zachycen skuteãnû záhy, v ãasném stadiu, mûïe b t lokální léãba za urãit ch podmínek postaãující a s kurativním úãinkem. Chirurgická a radiaãní terapie jsou lokoregionálními zpûsoby léãby a ve svûtle souãasn ch znalostí k trvalému léãebnému úãinku u pokroãilej ích stadií nepostaãují. Naproti tomu systémová (chemická a hormonální) léãba tohoto onemocnûní má naprosto nezamûnitelné postavení v likvidaci celkové choroby. Podle rûzn ch prognostick ch faktorû lze odhadnout riziko diseminace je tû pfied vlastní manifestací a podle toho se fiídí léãebná strategie. Chirurgická léãba Chirurgické postupy mûïeme rozdûlit na diagnostické a terapeutické. Diagnostické chirurgické postupy Pro diagnostick a terapeutick v kon je dûleïité oznaãení loïiska. Místo, kam se tumor projikuje na kûïi, se oznaãí barvou. Je to oznaãení nepfiesné a nefiíká nic o hloubce uloïení nádoru. Pfiesnûj í je invazivní oznaãení napíchnutím tumoru tenk m drátkem, event. drátkem s háãkem, kter nelze dislokovat. Osvûdãila se aplikace methylenové modfii do tûsného okolí nádoru. Barva zûstává ve tkáni nûkolik dní. Nejpfiesnûj í je lokalizace pomocí stereotaktické mamografie. Stále vût í oblibu si získává 3D sonografie. Nejjednodu í diagnostickou metodou je punkce tenkou jehlou (fine needle aspiration FNA). PouÏívá se pro odli- ení cystického a solidního loïiska ve Ïláze. Je tfieba znaãné obezfietnosti tam, kde je aspirována hemoragická tekutina, nebo tam, kde po aspiraci pûvodní rezistence nevymizí nebo dojde v krátké dobû k opûtovné náplni. Aspirát se vïdy posílá na cytologické vy etfiení. Punkce solidního loïiska je vïdy velmi diskutabilní. Cytologické vyhodnocení nabude na v znamu jen v pfiípadû potvrzení karcinomu. Negativní cytologick v sledek neznamená vylouãení karcinomu. Vlastní histologickou diagnostiku je nejlépe provádût punkcí silnou jehlou (tru cut biopsy, core biopsy). Její pou- Ïití je obvyklé tam, kde plánujeme neoadjuvantní chemoterapii. Nejbezpeãnûj ím diagnostick m postupem je operaãní biopsie provedená jako exstirpace celého nádoru. Nûkdy b vá v hodné provést v kon v celkové anestezii, po vynûtí tkánû provést histologické vy etfiení ze zmrazeného fiezu a v pfiípadû prokázaného karcinomu pokraãovat v operaci ve smyslu terapeutického chirurgického v konu. Exstirpace se tak stala peroperaãní biopsií. Terapeutické postupy Otcem moderních terapeutick ch v konû je americk chirurg Halstedt, kter provedl v roce 1882 tzv. kompletní operaci". Od tûch dob se postupnû ubíralo na radikalitû v konu úmûrnû s tím, jak vzrûstal v znam dal ích léãebn ch metod (, radioterapie). Snahou jsou co nejlep í funkãní pooperaãní v sledky a co nejmen í naru ení psychiky nemocné, samozfiejmû pfii maximálním léãebném úãinku. K tomu Současné možnosti léčby karcinomu prsu 233

2 Tab. 1 CHIRURGICKÉ V KONY U OPERABILNÍHO KARCINOMU PRSU typ v konu popis indikace radikální amputace prsu odstranûní kûïe prsu vãetnû bradavky a dvorce v echny typy operabilního karcinomu prsu, (podle Halstedta) a ve keré tkánû prsu en bloc, odstranûní velkého nyní jiï opu tûna pro pfiíli nou radikalitu (radikální mastektomie) i malého pektorálního svalu, odstranûní axilárních lymfatik I., II. i III. úrovnû modifikovaná radikální odstranûní kûïe prsu vãetnû bradavky a dvorce nádory rozsahu T2, nádory rozsahu T1 v pfiípadû mastektomie (podle Pateyho) a ve keré tkánû prsu, odstranûní malého prsního kontraindikace konzervativního v konu svalu, odstranûní axilárních lymfatik I., II. i III. úrovnû totální mastektomie odstranûní kûïe prsu vãetnû bradavky difuzní DCIS, profylaktická operace u nositelek a dvorce a ve keré tkánû prsu mutace BRCA 1 2, profylaktická operace u LCIS subkutánní mastektomie odstranûní Ïlaznaté tkánû prsu, zachování kûïe zcela opu tûna riziko ponechání reziduí ãásti a komplexu bradavka-dvorec mamární tkánû a retroareolárních duktû mastektomie etfiící kûïi odstranûní tkánû prsu en bloc s komplexem profylaktická operace pro LCIS, DCIS a event. bradavka-dvorec, pfiístup z areolární incize pro nositelky mutace BRCA 1 2 riziko ponechání ãástí mamární tkánû kvadrantektomie, odstranûní kûïe a pod ní leïícího mamárního nádory T1 T2 (<2,5 3 cm), event. pfiítomnost segmentální mastektomie parenchymu obklopujícího nádor s nádorem sam m, extenzivní intraduktální komponenty je riziková (kvadrantektomie podle resekce se provádí nejménû 2 cm od okraje nádoru Veronesiho) + axilární disekce lumpektomie, tumorektomie, odstranûní mamárního parenchymu obklopujícího nádory T1 iroká excize + axilární nádor s nádorem sam m, resekce se provádí disekce nejménû 1 cm od okraje nádoru lumpektomie, tumorektomie, jako 7. a 8., bez axilární disekce DCIS, LCIS, benigní afekce iroká excize, kvadrantektomie bez axilární disekce axilární vzorek odstranûní 5 axilárních uzlin I. úrovnû v kon provádûn pouze pro doplnûní stagingu (axillary sampling) sentinelová uzlina, biopsie odstranûní sentinelové uzliny z malé axilární incize predikce postiïení axilárních uzlin smûfiují tzv. záchovné operace (tab. 1). V poslední dobû se uplatàují u Ïen, které podstoupily amputaãní v kon a jsou 2 5 let po skonãené léãbû bez známek nádoru, tzv. rekonstrukãní operace. Jde o v kon sloïit, kter provádí zpravidla plastick chirurg. Podstatou v konu je vytvarování prsu z tkánû vlastní nebo ãásteãnû s pomocí implantovaného syntetického materiálu. Indikace k rekonstrukci závisí téï na trofickém stavu tkánû hrudníku, neboè v této lokalizaci pfiedcházel primární chirurgick v kon a vût inou i radiace. Zdrojem tkánû pro nov prs b vá tkáà stûny bfii ní v oblasti m. rectus abdominis nebo tkánû zad v oblasti m. latissimus dorsi. Jako v plà slouïí buì vlastní tuková tkáà, nebo syntetick materiál. Radioterapie V radioterapii mléãné Ïlázy se vyuïívá vysokoenergetické záfiení, jehoï zdrojem jsou lineární urychlovaãe (záfiení X) nebo izotopové ozafiovaãe (záfiení gama). Akcelerátory mohou b t zdrojem rychl ch elektronû. Nejobvyklej í je ozafiování zevní z dálky (tzv. teleterapie). Brachyterapie (ozafiování zblízka) nejãastûji vyuïívá intersticiální aplikaci iridiov ch drátkû, a to zejména pro dosaïení boost" efektu. Dosycujícího ozáfiení vlastního loïiska lze dosáhnout i rychl mi elektrony. Novinkou poslední doby jsou miniaturizované urychlovaãe pouïitelné na operaãním sále k ozáfiení obnaïeného loïiska rychl mi elektrony pfiímo peroperaãnû. Jakékoliv konvenãní (rentgenové) ozafiování je obsolentní. Karcinom prsu nepatfií k v raznû radiosenzitivním nádorûm a z toho vypl vají i pochopitelné limitace radiaãní léãby. Pfiesto má v ak radioterapie v komplexní léãbû karcinomu prsu své pevné místo. Radioterapie je zafiazována ke komplexní léãbû jako pooperaãní, pfiedoperaãní (napfi. u inoperabilních tumorû), paliativní (ozafiování metastáz, napfi. do kostí, centrálního nervového systému, pfii léãbû relapsû). Operaãní postup je dnes dvojí (jak bylo uvedeno v e): buì parciální prs zachovávající operace, nebo radikální odstranûní celého prsu. Podle rozsahu chirurgického v konu je potom modifikována radioterapie. U obou chirurgick ch postupû je nutné zváïit resekci axilárních uzlin. DÛvodem je stanovení stagingu, v znam pro prognózu jiï není tak jednoznaãn. Ozafiování po konzervativním chirurgickém v konu je povaïováno za standardní léãebnou metodu. Je vïdy nutné zhodnotit v echny faktory vûk pacientky, velikost tumoru, histologii vãetnû pfiesného zpracování dostateãného lemu v okolí tumoru, pfiedpokládanou systémovou adjuvantní léãbu. Ozafiování po operaãním v konu se indikuje u pacientek s nádory velikosti T2, T3, kde pfiínos sníïení lokoregionálních recidiv je jednoznaãn. Pfii nezvládnutí lokálního nálezu je vût í pravdûpodobnost celkové generalizace onemocnûní. Cílem radioterapie tedy je: snížit vznik lokoregionálních recidiv, podílet se na zmenšení primárního nádoru a vytvofiit podmínky pro využití dalších léãebných možností (chirurgie, eventuálnû ), ulevit obtížím nemocné, které vypl vají z pfiítomnosti metastáz (napfi. paliativní ozáfiení bolestiv ch metastáz ve skeletu aj.). Systémová léãba karcinomu prsu Chemoterapie Přehled užívaných cytostatik V souãasné dobû existuje nejménû ãtyfiicet cytostatik s prokázanou úãinností v léãbû karcinomu prsu. Procento úãinnosti jednotliv ch cytostatik pouïit ch 234 Současné možnosti léčby karcinomu prsu

3 Tab. 2 CYTOSTATICK ÚâINEK CHEMOTERAPEUTIK 1. inhibice metabolick ch enzymû porucha biosyntézy nukleov ch kyselin inhibice bunûãného dûlení 2. po kození struktury jiï vytvofien ch nukleov ch kyselin poru ení funkce nukleov ch kyselin porucha bunûãné proliferace 3. po kození mikrotubulární bílkoviny nenormální prûbûh mitózy 4. porucha syntézy nuklov ch kyselin 5. kombinované úãinky 6. po kození bunûãné membrány v monoterapii se pohybuje mezi %. Cytostatika pûsobí v rûzné fázi bunûãného cyklu a mají rûzn mechanismus úãinku (tab. 2). Z cytokinetického hlediska lze vût inu cytostatik rozdûlit do dvou skupin: cytostatika úãinná v prûbûhu celého cyklu a cytostatika úãinná jen v nûkteré fázi bunûãného cyklu. Cytotoxické úãinky rûzn ch chemoterapeutik mají rûzn mechanismus zasahují do nejrûznûj- ích metabolick ch procesû a blokují enzymatické systémy. Poãetná skupina cytostatik pûsobí na základû strukturální podobnosti s pfiirozen mi metabolity. Naz vají se analoga nebo antimetabolity (podle zpûsobu úãinku). Patfií sem analoga kyseliny listové (antifolika), analoga purinû, analoga pyrimidinû, inhibitory ribonukleotidreduktázy a analoga aminokyselin. Pro léãbu karcinomu prsu má z antifolik v znam methotrexat a zfiejmû bude mít i raltitrexed (Tomudex, AstraZeneca) a pemetrexed (MTA; multitargeted antifolate, Alimta). Methotrexat má jako prakticky jediné cytostatikum své antidotum leucovorin. Antipuriny nemají v léãbû karcinomu velk v znam. Analoga pyrimidinû jsou velmi dûleïitá. Nejroz ífienûj í je 5-fluorouracil (5-FU), kter je souãástí nejzákladnûj ích kombinací pouïívan ch v léãbû rakoviny prsu. SvÛj v znam má i tegafur (Ftorafur, Grindex), coï je furanylov analog 5-fluorouracilu. Nové perorální cytostatikum UFT (Bristol-Myers Squibb) obsahuje tegafur a uracil. Uracil selektivnû inhibuje degradaci 5-FU v nádorové tkáni, a zvy uje tak protinádorovou úãinnost léãiva. V poslední dobû se zaãíná uplat- Àovat capecitabin (Xeloda, Hoffman- LaRoche), kter má v hodu v perorálním podání. PÛsobí jako prodrug" 5-fluorouracilu. Je konvertován na 5-deoxy- 5-fluorouridin a ten je pak v nádorov ch buàkách pfiemûnûn na 5-fluorouracil. Analogem cytidinu je gemcitabin (Gemzar, Eli Lilly), coï je difluorodeoxycytidin. Je konvertován v buàkách na difosfát a trifosfát a v koneãném vyznûní urychluje naprogramovanou smrt buàky. Je metabolizován v játrech. Poškození struktury a funkce nukleových kyselin má za následek po kození jejich biologick ch funkcí. Po kození nukleov ch kyselin mûïe nastat rûzn mi mechanismy, a to alkylací, interkalací, inhibicí topoizomeráz a roz tûpením molekuly DNA. Vyjmenovan mi mechanismy dochází k inhibici replikace, inhibici transkripce, popfi. k inhibici translace. Alkylace je jedním z nejãastûj ích úãinkû cytostatik a uplatàuje se u alkylaminû a dal ích pfiípravkû (deriváty nitrosomoãoviny, mitomycin C, platinové deriváty). Nukleová kyselina je alkylována na dusíku, sífie nebo kyslíku. Prostá substituãní reakce se t ká adeninu, cytosinu a guaninu. Bifunkãní substituãní reakce (alkylaãní látka má dvû funkãní skupiny) spoãívá ve vytvofiení vazby mezi dvûma guaniny téhoï fietûzce, dvûma guaniny sousedních fietûzcû ãi mezi dvûma molekulami DNA. Alkylace má úãinek cytotoxick, mutagenní a také kancerogenní. Do skupiny alkylaãních látek patfií nejroz ífienûj í cytostatikum cyclophosphamid, dále ifosfamid. Interkalace vmezefiení je mechanismus, pfii kterém se molekula cytostatika vsune mezi dvojspirálu DNA a naváïe se vodíkov mi mûstky, ãímï je znemoïnûna replikace a transkripce. Tímto mechanismem pûsobí antracyklinová antibiotika, aktinomycin, deriváty antracenu a antrapyrazoly. V léãbû karcinomu prsu mají nejvût í v znam doxorubicin, epirubicin a mitoxantron. V poslední dobû se uplatàuje liposomální doxorubicin, jenï obsahuje antracyklin v unilamelárních liposomech. Liposomy mají tendenci ke kumulaci v bohatû vaskularizované tkáni nádoru, zatímco v parenchymov ch orgánech je koncentrace nízká. V sledkem je niï í kardiotoxicita ve srovnání s doxorubicinem. Inhibitory topoizomerázy I (napfi. topotecan, irinotecan) a topoizomerázy II (teniposid, etoposid) mají v léãbû karcinomu prsu v znam omezen. Mitotické jedy uplatàují svûj úãinek v prûbûhu mitózy tím, Ïe po kozují strukturu a funkci mikrotubulû. Cytostatika této skupiny omezují syntézu bílkoviny tubulinu, kter tvofií bunûãné mikrotubuly. Mikrotubuly mají klíãovou úlohu pro správnou migraci chromozomû pfii mitóze, udrïují tvar buàky, podílejí se na pfienosu signálû mezi jádrem a membránov mi receptory a na motilitû buàky. Zamezením tvorby mikrotubulû nebo jejich rozru ením se mitóza zastaví v metafázi. Tímto mechanismem pûsobí alkaloidy barvínku (vincristin, vinblastin, vinorelbin). Urychlení tvorby mikrotubulû a zablokování jiï vytvofien ch tubulû mají podobné funkãní dûsledky, jako kdyï se mikrotubuly nevytváfiejí. Tímto mechanismem pûsobí taxany (paclitaxel a docetaxel). Mitóza se prodluïuje z 30 minut aï na 15 hodin. Taxany zamezují také pfiechodu bunûk z fáze G2 do fáze M, z ãehoï vypl vá i jejich radiopotenciaãní úãinek. NeÏádoucí úãinky cytostatik Ve kerá protinádorová cytostatika uplatàují svûj úãinek i na tkánû zdravé. Z toho vypl vají vedlej í neïádoucí úãinky, které mohou b t nûkdy limitací léãby. Tyto vedlej í úãinky je tfieba znát a vãas jim ãelit. Úãinky jsou buì bezprostfiední (bûhem hodin, dne), ãasné (bûhem dnû aï t dne), oddálené (bûhem t dnû aï mûsícû) a pozdní (bûhem mûsícû a rokû). NejzávaÏnûj í a spoleãn vût inû cytostatik je úãinek na krvetvorbu, kter se projeví pfiedev ím leukopenií ãi trombocytopenií. Dal ím ãast m neïádoucím úãinkem je nauzea a zvracení, dále vypadávání vlasû aï alopecie. U nûkter ch cytostatik jsou v popfiedí úãinky na sliznice mukositidy (stomatitidy, enteritidy, kolitidy). Nûkterá cytostatika mají vyjádfienou urãitou orgánovou toxicitu, napfi. kardiotoxicitu (antracykliny, mitoxantron), nefrotoxicitu (cisplatina), neurotoxicitu (vinca alkaloidy), plicní toxicitu (methotrexat), ototoxicitu (cisplatina). Pro hodnocení toxicity bylo vydáno doporuãení WHO. Hormonální léãba Hormonální léãba patfií mezi nejstar í zpûsob léãby karcinomu prsu. Na hormonální léãbu odpovídá pfiibliïnû jedna tfietina v ech pacientek s metastatick m postiïením. Indikaci hormonální léãby umoïàuje diagnostikovaná exprese hormonálních receptorû na povrchu nádorov ch bunûk. âím vût í procento nádorov ch bunûk receptory exprimuje, tím se dá zpravidla oãekávat vût í léãebn úãinek hormonální terapie. Hormonální léãba ovlivàuje nádorové onemocnûní nûkolika zpûsoby: 1. Mechanismus blokády estrogenních receptorû antiestrogenní pûsobení jako blokáda rûstu bunûk závisl ch na stimulaci estrogeny. 2. Cytostatické a cytocidní pûsobení hormonálních pfiípravkû pfiímo na nádorové buàky nebo prostfiednictvím rûstov ch faktorû (napfi. indukováním exprese TGF-β nebo redukcí exprese insulin-like rûstového faktoru-1 ãi ICF-1). Po zahájení hormonální léãby mûïe dojít k objevení a zv raznûní symptomû spojen ch s nádorem (flare). Dûje se tak ve 3 9 % pfiípadû. Flare se mûïe projevit zv ením nádorov ch markerû, zv ením alkalické fosfatázy a hyperkalcemií. MÛÏe b t vyvolán pfii zahájení léãby estrogeny, tamoxifenem, androgeny a gestageny. Nebyl pozorován u zahájení léãby s inhibitory aromatáz. Současné možnosti léčby karcinomu prsu 235

4 Stanovením jak estrogenních, tak progesteronov ch receptorû se kvalita predikce zvy uje. Pacientky v dobrém stavu (s v born m stavem tûlesné v konnosti) a s mal m neroz ífien m nádorem mají vy í odpovídavost. Pfiíznivou léãebnou odpovûì mûïeme oãekávat tam, kde byla v pfiedchozí historii nemocné odpovûì na hormonální léãbu, tam, kde je del í období bez projevû choroby, a u Ïen v postmenopauze. Hormonoterapie má vy í afinitu k metastázám v kostech a mûkk ch tkáních. Pfii úãinnosti této léãby je tfieba v terapii pokraãovat aï do relapsu a v pfiípadû relapsu nasadit hormonální pfiípravek druhé, event. tfietí fiady. Objektivní odpovûì mûïeme oãekávat nejdfiíve za 6 8 t dnû, obvykle je tû pozdûji. ZpÛsoby hormonální léãby Ablativní léčba Ablativní léãbou rozumíme odstranûní zdroje produkujícího hormony se stimulaãním úãinkem na karcinom prsu. Patfií Tab. 3 NEJâASTùJ Í KLASICKÉ" KOMBINACE CYTOSTATIK sem zejména blokáda funkce vajeãníkû ovarektomie. Ovarektomie se provádí: chirurgicky, ozáfiením, medikamentózní léãbou, tj. analogy gonadoliberinû. Ovarektomie je vhodná u Ïen v premenopauze s pozitivními estrogenními receptory. Medián trvání odpovûdi se udává del í neï 8 mûsícû. U % pacientek se dosahuje kompletní remise trvající aï 1 rok. U Ïen v premenopauze mlad ích 35 let je kastrace ménû úãinná neï u star ích Ïen. Úãinek radiaãní kastrace nastupuje pozdûji, a to od 2. do 10. t dne po ozáfiení. Medikamentózní ovarektomie analogy gonadoliberinû (LHRH analoga goserelin, buserelin, leuprolid, triptorelin) vykazuje odpovûdi u metastatického karcinomu prsu ve %. V hodou je reverzibilita úãinku. Nejãastûji je u nás pouïíván goserelin (Zoladex, AstraZeneca). Aplikace je jednoduchá 1x za 28 dní kombinace dávka (mg/m 2 ) podání den podání opakování cyklu CMF (P) I cyclophosphamid 100 p.o. 1. aï 14. 1krát za 4 t dny methotrexat 40 (60) i.v. 1. a 8. fluorouracil 600 (700) i.v. 1. a 8. (prednison) (40) (p.o.) (1. aï 14.) CMF II cyclophosphamid 600 i.v. 1. 1krát za 3 t dny methotrexat 40 i.v. 1. fluorouracil 600 i.v. 1. CMF III cyclophosphamid 600 i.v. 1. a 8. 1krát za 4 t dny methotrexat 40 i.v. 1. a 8. fluorouracil 600 i.v. 1. a 8. CA cyclophosphamid 200 p.o. 3. a 6. 1krát za 3 t dny doxorubicin 40 i.v. 1. AC doxorubicin 40 i.v. 1. 1krát za 3 t dny cyclophosphamid 500 i.v. 1. FAC fluorouracil 500 i.v. 1. a 8. 1krát za 3 t dny doxorubicin 50 i.v. 1. cyclophosphamid 500 i.v. 1. CAF cyclophosphamid 100 p.o. 1. aï 14. 1krát za 3 4 t dny doxorubicin 30 i.v. 1. a 8. fluorouracil 500 i.v. 1. a 8. A-CMF doxorubicin 75 i.v den cyclophosphamid 600 i.v. 1. 4krát methotrexat 40 i.v den fluorouracil 600 i.v. 1. 6krát podkoïnû. Dfiíve provádûná adrenalektomie a hypofyzektomie jsou dnes jiï metody obsolentní. Kompetitivní léčba VyuÏívá kompetitivní inhibice pfiirozeného hormonu antihormonem na hormonálních receptorech. Antiestrogeny jsou nejdûleïitûj ími hormonálními léãivy. Z nich nejãastûji pouïívan je tamoxifen. Má antiestrogenní úãinky, ale má i tytéï úãinky jako estrogenní agonista. Blokádou estradiolového receptoru znemoïàuje intracelulární vazbu estrogenû, blokuje se profilace a rûst. BuÀky jsou blokovány v ãasném období fáze G1. Nejvhodnûj í dávkování tamoxifenu je 20 mg/den. U Ïen v premenopauze je vhodn po vyfiazení ovarií. U Ïen v postmenopauze se pouïívá jako primární hormonální léãba a je úãinn pfiedev ím u pacientek s pozitivními estrogenními receptory. V porovnání s progestiny má lep í odpovûì a je minimálnû toxick. Pfii vysoké dávce >60 mg mûïe zpûsobit po kození zraku a retinopatii. Není prokázáno, Ïe se zv - ením denní dávky nad 20 mg se zvy- uje i úãinnost. Strukturálnû podobn tamoxifenu je toremifen s podobn mi úãinky. Jde o perspektivní antiestrogen, jehoï praktické uplatnûní se zkoumá. Inhibiční léčba UplatÀují se látky, které blokují tvorbu estrogenu v periferních tkáních a nadledvinkách u pacientek s vyfiazenou tvorbou ovariální. Do této skupiny zafiazujeme: inhibitory aromatáz, progestiny. Inhibitory aromatáz blokují aromatázu, která konvertuje steroidy na estron a estradiol v nadledvinkách a ãásteãnû i na periferii; v sledkem je deplece estrogenû. U neselektivních aromatázov ch inhibitorû dochází k vyfiazení tvorby ostatních steroidû, a tím ke vzniku vedlej ích úãinkû. Proto byly vyvinuty nové selektivní inhibitory aromatáz. U Ïen v postmenopauze je zdrojem estrogenû periferní tkáà tuk, játra, svaly a také nadledviny. První inhibitory aromatáz jako aminoglutethimid (Orimeten, Novartis) byly obrovsk m pokrokem. Blokují ostatní enzymy P-450 a vedou k poklesu kortisolu a aldosteronu. Nejúãinnûj í jsou u metastáz v kostech a mûkk ch tkáních. U kostních metastáz se aminoglutethimid upfiednostàoval jako lék první volby. VyÏaduje v ak substituci hydrocortisonem, a je proto v souãasnosti nahrazován jin mi inhibitory aromatáz, aè jiï steroidními (napfi. formestan Lentaron, Novartis, a exemestan Aromasin, Pharmacia), nebo nesteroidními (napfi. anastrozol Arimidex, AstraZeneca, ãi letrozol Femara, Novartis). Nesteroidní aromatázové inhibitory jsou v souãasné dobû 236 Současné možnosti léčby karcinomu prsu

5 Tab. 4 NEJâASTùJ Í KOMBINACE S TAXANY A VINORELBINEM kombinace dávka (mg/m 2 ) podání den podání opakování cyklu paclitaxel paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 3 t dny epirubicin 25 i.v. 1. paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 3 t dny cyclophosphamid 500 i.v. 1. paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 3 t dny epirubicin 50 i.v. 1. cyclophosphamid 500 i.v. 1. paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 4 t dny ifosfamid i.v. 2. aï 6. paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 4 t dny gemcitabin i.v. 2., 9., 16. paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 4 t dny carboplatina (dle AUC) 400 i.v. 2. paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 4 t dny cytarabin (DTIC) 200 i.v. 1. aï 3. paclitaxel 175 i.v. 1. 1krát za 4 t dny cisplatina 80 i.v. 2. ve vysokodávkované chemoterapii paclitaxel 175 cyclophosphamid etoposid docetaxel docetaxel 65, 75, 100 i.v. 1krát za 3 t dny (monoterapie) docetaxel 75 i.v. 1. 1krát za 3 t dny doxorubicin 50 i.v. 1. cyclophosphamid 500 i.v. 1. docetaxel 75 i.v. 1. 1krát za 3 t dny epirubicin 50 i.v. 1. cyclophosphamid 500 i.v. 1. vinorelbin vinorelbin 25 i.v. 1. a 8. 1krát za 3 t dny epirubicin 35 i.v. 1. vinorelbin 25 i.v. 1. a 8. 1krát za 4 t dny epirubicin 35 i.v. methotrexat 20 i.v. vinorelbin 30 i.v. 1. a 8. 1krát za 3 t dny epirubicin 35 i.v. 1. po pfiedchozích randomizovan ch studiích jiï bûïnû k pouïití. Prosadily se ve velmi krátké dobû jako hormonální léãba druhé fiady pfied gestageny. Jsou velmi úãinné a mají fiadu v hod (tab. 3). Zdá se, Ïe zatím (vzhledem k jednoduchosti podání a dal ím sv m pfiednostem) pfiedãily i inhibitory steroidní, které jsou bezesporu rovnûï velmi úãinné. Nespornou v hodou je fakt, Ïe mezi steroidními a nesteroidními inhibitory aromatáz neexistuje zkfiíïená rezistence. Progestiny (gestageny). Nejãastûji se pouïívají deriváty progesteronu, jako je medroxyprogesteron acetát (Depo- Provera, Pharmacia) a megestrol acetát (Megace, Bristol-Myers Squibb). Pravdûpodobnû inhibují syntézu nûkter ch rûstov ch faktorû. Mechanismus úãinku není doposud znám. Bylo zji tûno, Ïe nízké dávky megestrol acetátu pûsobí pfiímo cytotoxicky. Druh m mechanismem je pfiímé ovlivnûní osy hypotalamus-hypof za-nadledviny. Inhibují sekreci gonadotropinû v hypof ze, a tím sniïují hladinu estrogenû. Vhodné jsou pro pacientky v postmenopauze. U medroxyprogesteron acetátu bylo dosaïeno 33 % odpovûdí. Pokud byl podán jako první hormonální léãba, poãet odpovûdí se zv il na 45 %. U pacientek dfiíve léãen ch tamoxifenem byl poãet odpovûdí 5 10 %. Megestrol acetát dokazuje odpovûì u 28 % pacientek. Randomizovaná studie prokázala, Ïe v 1. linii dosahuje odpovûdi témûfi jako tamoxifen. Je-li pouïit jako 2. nebo 3. linie hormonální léãby, je odpovûì niï í. Megestrol acetát má navíc v razn úãinek anabolick a uplatàuje se v léãbû anorexie a kachexie. Indikace systémové léãby karcinomu prsu Pfii rozhodování o chemoterapii a hormonální terapii je tfieba brát v úvahu rozsah nádoru, dávkování cytostatik, naãasování (timing) a moïnost vzniku rezistence na jednotlivá cytostatika. V zásadû existují tfii indikaãní skupiny prsu: adjuvantní, neoadjuvantní, paliativní. Nejãastûji pouïívané kombinace cytostatik ukazuje tab. 3 a 4. Adjuvantní systémová léãba Adjuvantní (adjuvantní systémová léãba) je aplikována u Ïen po pfiedchozí radikální léãbû (nejãastûji chirurgické, pfiípadnû radiaãní), která odstranila cel nádor, a v dobû, kdy k adjuvanci pfiistupujeme, je nemocná bez aktuálních známek nádorové choroby. Adjuvantní léãbou sledujeme zniãení pfiedpokládan ch kryptogenních nádorov ch mikroloïisek. Cílem je prodlouïení beznádorového intervalu a prodlouïení celkového pfieïití. V souãasné dobû máme v adjuvantní léãbû tfii úãinné zbranû: ovariální ablaci, tamoxifen a chemoterapii. Vymezení pro adjuvantní léãbu je velmi dûleïité a rozhoduje zde fiada dûleïit ch faktorû (tab. 5). Dosud se nejvíce uplatàují chemoterapeutika s CMF (cyclophosphamid, methotrexat, fluorouracil) a reïimy na základû antracyklinû (FAC, FEC, FA fluorouracil, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, cyclophosphamid). Lze fiíci, Ïe reïimy s antracykliny mají pfiednost u nemocn ch s vy ím rizikem. Dnes se jiï pouïívají i reïimy na podkladû taxanû a vinorelbinu. Neoadjuvantní systémová léãba Neoadjuvantní systémová léãba je aplikována u Ïen s pokroãil m, ale technicky operabilním primárním nádorem, s pfiípadn m limitovan m postiïením regionálních uzlin nebo u Ïen s velk m primárním nádorem omezené operability (primární ). V dobû, kdy se k tomuto typu léãby pfiistupuje, je nemocná bez jak chkoliv známek diseminace choroby. Neoadjuvantní chemoterapií se sleduje zmen ení primárního nádoru, pfiípadnû i uzlin (downstaging), zlep ení operability a umoïnûní záchovn ch operací (lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie, tj. konzervativní chirurgické v kony). Neoadjuvance si dále klade za cíl, podobnû jako adjuvantní chemotera- 238 Současné možnosti léčby karcinomu prsu

6 Tab. 5 DÒLEÎITÉ FAKTORY ADJUVANTNÍ LÉâBY v bûr optimálního reïimu vhodné naãasování dostateãné trvání adjuvance dávková intenzita ãasová sekvence radioterapie a kombinace a hormonální léãby pfiesné vymezení indikací pro adjuvantní léãbu definice úlohy antracyklinû moïnost pouïití nov ch cytostatik pie, zniãit pfiedpokládané skryté a objektivnû nezjistitelné mikrometastázy. Koneãn m cílem kromû zachování prsu je prodlouïení beznádorového intervalu a prodlouïení celkové doby pfieïití. V souãasné dobû je tento léãebn zpûsob preferován a je nadfiazen pfiípadné pfiedoperaãní radioterapii. Paliativní Nemocné s metastatick m karcinomem prsu jsou inkurabilní a neexistuje dnes Ïádn zlat standard" pro úãinnou léãbu. Systémovou léãbou diseminované choroby sledujeme navození parciálních remisí, usnadnûní Ïivota s chorobou, prodlouïení Ïivota s chorobou, pfiípadnû u kompletních remisí navození co nejdel ího beznádorového intervalu. Pro co nejlep í v bûr léãebného schématu je tfieba znát fiadu klinick ch parametrû, aby nemocnou bylo moïné zafiadit do urãité prognostické skupiny (nízké, stfiední, vysoké riziko) a mohla u ní b t vhodnû kombinována hormonální a chemická léãba. Skupina nemocn ch s diseminací je doménou novû vyvíjen ch léãiv. Ve kerá léãebná schémata dnes pouïívaná v adjuvanci ãi neoadjuvanci prokázala nejprve svou úãinnost u diseminovaného onemocnûní. Jako vysoce úãinné se ukázaly zejména antracykliny a dosud se bûïnû uïívají jako léãba první volby. Rozvoj nov ch léãiv (taxany, vinorelbin) vnesl novou dimenzi do paliativní. Tato chemoterapeutika se uplatàují u pfiedléãen ch nemocn ch jako léky druhé fiady, jsou úãinná v pfiípadû rezistence na antracykliny. Na druhé stranû jsou úãinná v kombinaci právû s antracykliny v ude tam, kde antracyklinová rezistence nebyla prokázána. Dal í dûleïitou systémovou léãebnou modalitou je léãba hormonální. Uplat- Àuje se zejména tamoxifen, u postmenopauzálních Ïen i jiná hormonální léãba (viz dále). Léãba podle rozsahu onemocnûní Léãba iniciálního neinvazivního karcinomu (DCIS a LCIS) Incidence duktálního karcinomu in situ (DCIS) stoupla obzvlá tû v posledních letech. Tento jev je dán intenzifikací diagnostick ch postupû a pokroku v této oblasti. Zejména mamografie a její pou- Ïití jako screeningové metody zpûsobily posunutí rozsahu onemocnûní v dobû diagnózy smûrem k niï ím klinick m stadiím. Neinvazivní karcinom (in situ) se vyskytuje ve dvou typech: DCIS (ductal carcinoma in situ) a LCIS (lobular carcinoma in situ). DCIS tvofií 3 4 % symptomatick ch karcinomû a 17 % karcinomû vze l ch ze screeningu. Naproti tomu LCIS je podstatnû ménû ãast a tvofií jen 0,5 % symptomatick ch karcinomû. Bûhem screeningu se zji Èuje jen v 1 %. V na í populaci Ïen s karcinomem prsu je zatím v skyt neinvazivních karcinomû ménû ãast. Zejména odhalení velkého DCIS (3 4 cm) je velmi vzácné. Vysvûtlení je pravdûpodobnû v tom, Ïe u nás dosud neexistuje irokoplo n ãi celoplo n screening a Ïeny pfiicházejí k lékafii ãasto aï v dobû, kdy jejich nádor je jiï invazivní. Tab. 6 CHARAKTERISTIKY DCIS A LCIS charakteristika DCIS LCIS prûmûrn vûk >50 let >40 let vztah k menopauze 70 % v postmenopauze 70 % v premenopauze klinick nález rezistence, Pagetova choroba, prakticky Ïádn ãi necharakteristick nepravidelnosti bradavky, sekrece mamografick nález mikrokalcifikace necharakteristick, neurãit, Ïádn riziko rozvoje invazivního karcinomu % bûhem let % bûhem let lokalizace následného invazivního karcinomu: ipsilaterální prs 99 % % kontralaterální prs 1 % % Tab. 7 DOPORUâOVANÁ LÉâBA PRO DCIS léãba lokalizovan DCIS (<4 cm) rozsáhlej í DCIS (>4 cm) operaãní iroká lokální excize, histologie: okraje léze bez známek postiïení mastektomie + event. rekonstrukãní operace reexcize (v pfiípadû, Ïe podle histologie okraje léze infiltrovány) mastektomie histolologie: a) tumor je ve skuteãnosti >4 cm b) tumor nepfiíznivé histologie radiaãní pooperaãní radioterapie histologie: komedonov karcinom systémováevent. tamoxifen 20 mg dennû zváïit tamoxifen 20 mg dennû Současné možnosti léčby karcinomu prsu 239

7 Tab. 8 Tab. 9 CHARAKTERISTIKA INVAZIVNÍCH NÁDORÒ VHODN CH PRO KONZERVATIVNÍ CHIRURGICK V KON 1. jen jedna patologická léze (klinicky i mamograficky) 2. nádor 4 cm 3. Ïádné známky lokální pokroãilosti (T1, T2 <4 cm) 4. Ïádné extenzivní známky postiïení axilárních uzlin (N0, N1) 5. Ïádné známky diseminace (M0) 6. event. tumor >4 cm bez fixace u velmi rozmûrn ch prsû + charakteristiky bodu 4 a 5 NEMOCNÉ VHODNÉ PRO LÉâBU MASTEKTOMIÍ samy preferují mastektomii záchovná operace by zpûsobila nepfiijateln kosmetick defekt, centrálnû uloïen tumor >4 cm moïno zlep it primární chemoterapii klinicky nebo mamograficky zji tûna pfiítomnost více nádorov ch loïisek v tomtéï prsu Tab. 10 KATEGORIE RIZIKA DISEMINACE U NEMOCN CH S NEPOSTIÎEN MI REGIONÁLNÍMI UZLINAMI (ST. GALLEN S CONSENSUS CONFERENCE, 1998) faktor nízké riziko stfiední riziko vysoké riziko typ nádoru DCIS, tubulární, (erysipeloidní) medulární, papilární velikost tumoru <1 cm >1 2 cm >2 cm grade , 3, 4 stav ER a/nebo PgR pozitivní pozitivní negativní vûk (v letech) >35 <35 DNA ploidie diploidní aneuploidní S frakce Revize axily se neindikuje. Ozáfiení prsu po kompletním odstranûní nádoru záchovnou operací sniïuje v znamnû (aï 4 6krát) nebezpeãí následného rozvoje invazivního nádoru (tab. 6 a 7). LCIS b vá multifokální a multicentrick a v % se vyvíjí karcinom v kontralaterálním prsu. Léãebnou metodou volby je mastektomie. Léãba lokálnû nepokroãilého karcinomu Primární léãba je lokoregionální. Nejãastûji se kombinuje konzervativní chirurgický výkon s radiací. Záchovná operace je léãebnou metodou volby pro unifokální, invazivní karcinom, kter mûïe b t odstranûn tak, Ïe tumor nepfiesahuje okraj fiezu (clear margins). Tyto ãisté okraje" znamenají, Ïe odstranûn tumor je obklopen lemem zdravé tkánû tlou Èky nejménû 1 cm. Av ak ani takto o etfiená tkáà nevyluãuje moïnost vzniku lokální recidivy. Obecnû se uznává, Ïe konzervativní chirurgick pfiístup je vhodn pro nádory do velikosti 3 4 cm. V Ïádném pfiípadû by chirurg nemûl tento postup praktikovat u nádoru velikosti 5 cm a více (tab. 8 11). Dal ím v konem bûïnû praktikovan m je exenterace axily s pfiísn m histologick m vy etfiením uzlin. V souãasné dobû probíhají rozsáhlé studie, které vy etfiují histologicky peroperaãnû první spádovou uzlinu oznaãenou radioizotopem nebo barvivem, která drénuje nádor (sentinelová uzlinová biopsie). V pfiípadû, Ïe uzlina není postiïena, dal í v kon v axile se neprovádí. Definitivní závûry t kající se tohoto zpûsobu dosud nebyly uãinûny. V léãbû se axilární disekce povaïuje za nutnou metodu, která nám zpfiesàuje nízkávysoká Tab. 11 RIZIKO RECIDIVY V PRSU NEBO VZDÁLEN CH METASTÁZ PO ZÁCHOVNÉ OPERACI A NÁSLEDNÉM OZÁ ENÍ stupeà rizika recidiva v prsu vzdálené metastázy vysok multifokální nebo multicentrick tumor vysok jadern grade difuzní mikrokalcifikace patnû diferencovan tumor EIC pozitivní tumor lymfatická a/nebo vaskulární invaze tumor vût í neï 2 cm a pozitivní okraje axilární uzliny metastaticky infiltrovány (>4 uzliny) stfiední nízk histologick grade lymfatická a/nebo vaskulární invaze nepfiítomna mlad vûk nízk tumor men í neï 4 cm tumor men í neï 2 cm nízk histologick grade axilární uzliny bez metastatické infiltrace lymfatická a/nebo vaskulární invaze nepfiítomna nízká frakce S fáze EIC nepfiítomna nízk jadern grade okraje bez nádoru nádor diferencovan star í Ïeny pozitivní hormonální receptory Pozn.: EIC = extenzivní intraduktální komponenta Aãkoliv rûst nádorov ch bunûk u DCIS je intraduktální, principy chirurgické léãby jsou stejné jako u invazivního karcinomu tj. úplné odstranûní primárního nádoru tak, Ïe tumor nedosahuje okrajû fiezu (clear resection margins). Konzervativní chirurgické výkony (záchovné operace) jsou suverénní léãebnou metodou. staging. Její vliv na kurabilitu choroby zûstává nejasn. PostiÏení lymfatick ch uzlin je rizikov m faktorem kromû jin ch i pro vznik lokální recidivy po mastekto- 240 Současné možnosti léčby karcinomu prsu

8 Adjuvantní (ACH) tumor 0,5 cm žádná adjuvance <1 cm bez adjuvance stadium I, IIA a IIB + negativní uzlinový nález histologie: tubulární koloidní medulární karcinom 1 3 cm 3 cm adjuvantní možná adjuvantní 0,5 1,0 cm + žádné rizikové faktory žádná adjuvance histologie: invazivní duktální ãi lobulární karcinom 0,5 1,0 cm + nûkteré rizikové faktory adjuvantní možná >1,0 cm hormonální receptory negativní hormonální receptory pozitivní >1 cm 3 cm >3 cm adjuvantní tamoxifen ± ± tamoxifen stadium IIA, IIB + pozitivní uzlinový nález hormon. receptory negativní hormon. receptory pozitivní adjuvantní adjuvantní ± tamoxifen Obr. 1 Tab. 12 ADJUVANTNÍ LÉâBA NEPOKROâILÉHO KARCINOMU PRSU negativní (nepostižené) axilární uzliny skupina pacientek nízké riziko stfiední riziko vysoké riziko premenopauzální ER+ a/nebo PgR+ Ïádná léãba nebo tamoxifen tamoxifen ±, + tamoxifen, ovarektomie, GnRH analoga ovarektomie, GnRH analoga premenopauzální ER a/nebo PgR nestanoveno nestanoveno postmenopauzální ER+ a/nebo PgR+ Ïádná léãba nebo tamoxifen tamoxifen ± tamoxifen + postmenopauzální ER a/nebo PgR nestanoveno nestanoveno pfiestárlé (vûk >70 let) Ïádná léãba nebo tamoxifen tamoxifen ± tamoxifen, jestliïe ER, PgR nebo neznám, potom pozitivní (postižené) axilární uzliny premenopauzální ER+ a/nebo PgR+ premenopauzální ER a/nebo PgR postmenopauzální ER+ a/nebo PgR+ postmenopauzální ER a/nebo PgR pfiestárlé (vûk >70 let) + tamoxifen ovarektomie (nebo GnRH analoga) ± tamoxifen ± ovarektomie (nebo GnRH analoga) ± tamoxifen tamoxifen + tamoxifen, jestliïe ER, PgR nebo neznám, potom Současné možnosti léčby karcinomu prsu 241

9 Adjuvantní léãba karcinomu prsu zlat standard" (St. Gallen s, 2001) ER a PgR ER + nebo PgR + uzliny negativní uzliny pozitivní nízké riziko stfiední riziko vysoké riziko nic nebo tamoxifen tamoxifen ± ± tamoxifen, je-li vûk <50 tamoxifen ±, je-li vûk >50 ovariální ablace, je-li vûk <50 Obr. 2 Tab. 13 LOKÁLNù POKROâIL KARCINOM (ZA AZENÍ PODLE TNM) T N M T3 N0 M0 T3 N1 3 M0 T0 4 N2 3 M0 T4a d N0 3 M0 Tab. 16 PROGNOSTICK V ZNAM POSTIÎEN CH AXILÁRNÍCH UZLIN ZJI TùN CH PO PRIMÁRNÍ CHEMOTERAPII poãet postiïen ch poãet desetilet beznádorov desetileté uzlin nemocn ch interval (%) pfieïití (%) > Tab. 14 KLINICKÉ NÁLEZY U LOKÁLNù POKROâILÉHO KARCINOMU kûïe stûna hrudní axilární uzliny ulcerace dermální infiltrace erytém satelitní metastázy pig skin fixace tumoru k a ÏebrÛm b m. serratus anterior c interkostálním svalûm uzliny fixovány a navzájem b k okolním strukturám mii. U pacientek, u kter ch není indikována adjuvantní (tzv. nerizikové), jsou nutné velmi peãlivé pravidelné kontroly. Dal í postup po chirurgické, popfi. radiaãní léãbû se fiídí doporuãen mi pravidly, která byla vyslovena na Mezinárodní konferenci v St. Gallen v roce 1995 a revidována v roce 1998 a posléze v roce V adjuvantní chemoterapii se nejvíce uplatàuje klasická kombinace CMF, u nemocn ch s vysok m rizikem spí e reïimy s antracykliny. Do adjuvantní léãby se jiï pfiesunuly i vysoce úãinné Tab. 15 LOKÁLNù POKROâIL KARCINOM KRITÉRIA PRO V BùR PACIENTEK VHODN CH K ZÁCHOVNÉ OPERACI PO PRIMÁRNÍ CHEMOTERAPII solitární nádor do velikosti 4 cm nebo dva primární nádory, jejichï spoleãn objem nepfiesahuje 4 cm nepfiítomnost mnohoãetn ch roztrou en ch maligních kalcifikací Ïádná infiltrace kûïe pomûr mezi velikostí tumoru a velikostí prsu je takov, Ïe operace umoïàuje dobr kosmetick úãinek klinicky nepostiïené uzliny nebo malé mobilní uzliny v dolní partii axily nejsou kontraindikace k ozáfiení (napfi. kolagenózy) látky vyzkou ené a úãinné v léãbû diseminované choroby a jako léky druhé fiady u relapsû. Jsou to pfiedev ím taxany a vinorelbin. Kombinace s taxany jsou úãinné u chorob vysokého rizika, kombinace s vinorelbinem se uplatàují u star- ích Ïen (tab. 12, obr. 1, 2). Léãba lokálnû pokroãilého karcinomu Lokálnû pokroãil nádor je velk tumor s postiïen mi axilárními uzlinami nebo bez nich nebo nádor jakékoliv velikosti s masivním postiïením axilárních uzlin ãi uzlin podklíãkov ch. Nemocné s metastázami ve vnitfiních mamárních uzlinách rovnûï patfií do této kategorie (tab. 13, 14). Patfií sem také technicky neresekabilní nádor bez evidentních vzdálen ch metastáz. Zvlá tním typem lokálnû pokroãilého karcinomu je inflamatorní (erysypeloidní) karcinom (st. IIID), kter ãiní asi 1 2 % novû diagnostikovan ch karcinomû prsu. Zvlá tû prognosticky nepfiízniv je ten, jehoï pfiíznaky se vyvinuly pfiekotnû rychle. U nemocn ch s lokálnû pokroãil m technicky operabilním karcinomem (IIIA) byla totální ãi radikální mastektomie léãebnou metodou volby po desetiletí. U technicky inoperabilních karcinomû (IIIB) byla metodou volby radioterapie a následná mastektomie. Tento zpûsob léãby nemûl Ïádn vliv na pûti- 242 Současné možnosti léčby karcinomu prsu

10 Tab. 17 PROGNOSTICKÉ SKUPINY U DISEMINOVANÉHO KARCINOMU PRSU leté pfieïití. Teprve primární (doplnûná posléze po operaci chemoterapií adjuvantní) pfiinesla pfiíznivûj í v sledky (tab. 15, 16, obr. 3). Je jasné, Ïe hlavním problémem lokálnû pokroãilého karcinomu jsou mikrometastázy vytvofiené mûsíce, moïná i léta pfied stanovením diagnózy. Proto je jedinou moïnou a v souãasnosti uznávanou léãebnou metodou ùãinná systémová terapie, eventuální kombinace s metodami lokoregionálními. Poté vût- inou následuje dal í systémová adjuvantní léãba (, hormonoterapie). U lokálnû pokroãil ch karcinomû je nesmírnû dûleïité peãlivé zji tûní rozsahu onemocnûní, a to klinicky, nízké riziko dlouh beznádorov interval (>2 roky) pfiítomnost hormonálních receptorû nepfiítomnost viscerálních metastáz pouze kostní postiïení (bone only) dobr v sledek pfiedchozí léãby stfiední a vysoké riziko krátk beznádorov interval (<2 roky) rychle progredující choroba nepfiítomnost hormonálních receptorû hormonálnû refrakterní viscerální postiïení premenopauzální postmenopauzální Sekvence hormonální léãby T OE T AI NAI SAI OE + T OE T (popfi. NAI) P? T tamoxifen OE ovarektomie AI inhibitory aromatáz NAI nesteroidní inhibitory aromatáz SAI steroidní inhibitory aromatáz P progestiny Obr. 4 Schéma multimodálního léãebného postupu u lokálnû pokroãilého karcinomu prsu kompletní nebo ãásteãná odpovûì chirurgický výkon FAC 3 4 cykly žádná zmûna radioterapie Léãebné postupy u metastatického karcinomu podle míry rizika nízké riziko tamoxifen kompletní nebo ãásteãná odpovûì metastatický karcinom prsu stfiední riziko vysoké FAC, CAF 3 4 cykly (FAC 3 4 cykly) chirurgický výkon další tamoxifen až do progrese progrese kompletní nebo ãásteãná odpovûì radioterapie další fiady progrese FAC, CAF (další 3 4 cykly) ženy s ER + ženy nad 50 let vûku tamoxifen 20 mg dennû po 5 let FAC fluorouracil + doxorubicin + cyclophosphamid Obr. 3 inhibitory aromatáz progrese hormonální léãba tfietí linie hormonálnû refrakterní další fiady (NEM, paclitaxel, docetaxel v kombinacích) 3 4 cykly (5-FU kontinuální infuze) ± mitomycin nebo gemcitabin ãi capecitabin symptomatická léãba FAC fluorouracil + doxorubicin + cyclophosphamid CAF cyclophosphamid + doxorubicin + fluorouracil NEM vinoreltin + epirubicin + methotrexát Obr. 5 bez odpovûdí nebo progrese udržovací léãba kompletní nebo ãásteãná odpovûì (další 3 4 cykly) Současné možnosti léčby karcinomu prsu 243

11 ZpÛsoby léãby u metastatického karcinomu prsu podle druhu metastáz Tab. 18 V HODY NESTEROIDNÍCH INHIBITORÒ AROMATÁZ Obr. 6 bez viscerálních metastáz hormonální dependence (ER+, PgR+) ano premenopauzální ovariální ablace mamograficky i sonograficky. Pfied primární chemoterapií je nutné bioptické ovûfiení. Punkãní cytologie nepfiiná í dostatek informací. Pfiijatelná je jedinû tru cut (core) biopsie nebo incizní biopsie. Jen tak se získají nejen perfektní informace od patologa, ale získá se i dostatek materiálu pro stanovení hormonálních receptorû, popfi. i dal ích prognostick ch ãi prediktivních faktorû. metastatické onemocnûní chirurgická radiaãní LHRH agonisté ano inhibitory aromatáz (gestageny) postmenopauzální tamoxifen odpovûì agresivní viscerální metastázy ne ne Tab. 19 SOUâASNÁ INDIKACE NESTEROIDNÍCH INHIBITORÒ AROMATÁZ metastatick karcinom prsu 1. fiada ano zatím jen jako alternativa tamoxifenu 2. fiada ano standardní indikace 3. fiada ano (napfi. po steroidních inhibitorech aromatáz) adjuvantní podání pfiedmût klinick ch studií Navíc nûkteré velké nádory (i >4 cm) mohou b t neinvazivní a v tûchto pfiípadech b vá lokální léãba postaãující. Biopsii primárního nádoru je moïné doplnit o punkãní biopsii axilárních uzlin. Metastatick (diseminovan ) karcinom Metastatick karcinom je komplexní pojem pro karcinom prsu se vzdálen mi jednoznaãnû definovaný mechanismus ùãinku specifiãnost ùãinnost minimální toxicita a vedlejší ùãinky jednoduchý zpûsob podání (vûtšinou p.o. 1 tableta 1x dennû) bez podávání substituãní léãby kortikosteroidy bez významného zvyšování hmotnosti metastázami rûzné pokroãilosti. Manifestuje se irok m spektrem klinick ch projevû a variabilním prûbûhem. Onemocnûní není kurabilní, ale dobfie a vãas indikovaná léãba mûže pfiispût k relativnû dlouhému pfiežití pacientky s nádorem (nûkdy i nûkolik let). Cílem této paliativní léãby je kvalitní pfiežití nemocné s co nejmenšími toxickými pfiíznaky zpûsobenými terapií. Pfied zavedením léãby je nezbytné podrobné vy etfiení pacientky s úmyslem zjistit pfiesn rozsah onemocnûní (restaging) a jeho typ. Rozhodující pro dal í léãebn postup je právû rozsah postiïení, agresivita choroby, hormonální senzitivita (pfiítomnost hormonálních receptorû), vztah k menopauze, vûk a celkov stav nemocné (tab. 17). Ve volbû léãebného schématu hraje kromû jiného roli i to, jde-li o první léãebnou volbu (tj. nemocná s diseminovan m onemocnûním v dobû diagnózy), nebo o léãbu relapsu. Ve druhém pfiípadû mûïeme usuzovat na pravdûpodobnou citlivost na hormonální ãi chemickou léãbu z pfiedchozích léãebn ch v sledkû. Pfiedpoklad hormonální dependence je zejména v pfiípadû pfiítomnosti hormonálních receptorû, pfii pomalé progresi, pfii postiïení mûkk ch tkání a kostí, u Ïen star ích 35 let a tam, kde byla léãebná odpovûì na pfiedchozí hormonální léãbu. V pfiípadû diseminované choroby v dobû diagnózy pfiichází v úvahu u Ïen v premenopauze s pozitivními hormonálními receptory hormonální léãba první fiady. Patfií sem chirurgická kastrace (ovarektomie) nebo kastrace radiaãní. Stejného úãinku se dosáhne aplikací LHRH agonistû (goserelin Zoladex, AstraZeneca). Po této léãbû se popisuje % odpovûdí. U postmenopauzálních Ïen je dominantní léãbou tamoxifen. Nemocné, které odpovûdûly na hormonální léãbu první fiady a pak relabovaly, jsou vhodné k hormonální léãbû dal í fiady. Její úãinnost je je tû 20 %. ada Ïen v ak uïívá tamoxifen v adjuvanci a u dal ích Ïen je navozena amenorhea 244 Současné možnosti léčby karcinomu prsu

12 chemoterapií (chemická menopauza). Tyto pacientky jsou v pfiípadû relapsu rovnûï adeptkami k hormonoterapii druhé fiady. Sem patfií pouïití inhibitorû aromatáz a gestagenû. Zejména inhibitory aromatáz, aè uï steroidní ãi nesteroidní, mají velkou budoucnost. Jejich nespornou v hodou je nepfiítomnost zkfiíïené rezistence, takïe je lze pouïít ve II. a III. fiadû. PouÏití nesteroidních inhibitorû aromatáz je velmi v hodné (tab. 18). Otázkou je jejich pouïití v první linii a jejich eventuální pouïití v adjuvanci (tab. 19, obr. 4). Oprávnûnost tûchto indikací ukáïe budoucnost. V kaïdém pfiípadû je lze indikovat v pfiípadû nesná- enlivosti tamoxifenu. Dfiíve ãasto pouïívané estrogeny a androgeny dnes jiï v léãbû karcinomu prsu nemají místo. Kromû jiného mají znaãné vedlej í neïádoucí úãinky. Tam, kde jsou hormonální receptory negativní a u skupiny stfiedního a vysokého rizika, pfiichází v úvahu kombinovaná. Nejãastûj í jsou reïimy s antracykliny. Optimální trvání není známo. JestliÏe po dvou cyklech (po 2 4 cyklech) dojde ke kladné odpovûdi nebo onemocnûní zûstává stacionární, doporuãuje se pokraãovat v téïe léãbû. JestliÏe onemocnûní progreduje, léãba je bezv sledná a je nejlépe ji pfieru it a podle situace eventuálnû zaãít léãbu druhé linie. Odpovûdi na léãbu první volby jsou aï %, a to v kontrolovan ch studiích, v rutinní praxi se udává procento niï í (30 %). Odpovûì na chemoterapii druhé volby se sniïuje na 20 %. U nemocn ch, které odpovûdûly na léãbu první linie a období do relapsu bylo del í neï 6 8 mûsícû, mûïeme pouïít stejnou kombinaci. V opaãném pfiípadû je tfieba pouïít dal í kombinace. Taxany, bûïnû pouïívané v monoterapii i v kombinacích druhé fiady, se jiï posunuly mezi léky první volby, zejména u mlad ch Ïen s negativními hormonálními receptory. Perspektivní v kombinacích druhé a dal í volby je capecitabin a gemcitabin (obr. 5, 6). Nespornû perspektivní je kombinace taxanû ãi vinorelbinu s herceptinem tam, kde je zv ená exprese her2/neu. Pfii léãbû kostních metastáz a tam, kde se objevuje hyperkalcémie, má uplatnûní léãba bisfosfonáty, nejlépe v kombinaci s hormony v pfiípadû pozitivity receptorû. Vhodná je téï kombinace s radiací, aè jiï zevní, nebo aplikací radioizotopû (metastron). Vysokodávkovaná Léãba karcinomu prsu byla v posledních letech roz ífiena o moïnost vysokodávkované s podporou periferních progenitorov ch bunûk. Individuálnû indikované k této léãbû jsou nejen nemocné s metastazujícím a inflamatorním karcinomem prsu, ale i nemocné v adjuvantní terapii s nepfiízniv mi prognostick mi faktory s vysok m rizikem relapsu. Vût ina dosud publikovan ch prospektivních randomizovan ch studií srovnávajících chemoterapii standardní s vysokodávkovanou u metastazujícího karcinomu prsu uvádí moïné prodlouïení pfieïití bez známek progrese (PFS) a celkového pfieïití (OS) ve prospûch vysokodávkované. V adjuvantní léãbû primárního karcinomu prsu s vysok m rizikem relapsu je po vysokodávkované chemoterapii popisováno v znamné prodlou- Ïení bez nádorového intervalu (DFS). V souãasné dobû je vysokodávkovaná indikována pouze v rámci studií a je aplikována na specializovan ch pracovi tích. Literatura [1] Abrahámová J, Pov il C, Horák J, et al. Atlas nádorû prsu. Praha: Grada Publishing, [2] Bednáfi B, et al. Základy klasifikace nádorû a jejich léãení. Praha: Avicenum, 1987: [3] Bonadonna G, Hortobagyi GN, Gianni M. Textbook of Breast Cancer. A clinical guide to therapy. London: Martin Dunitz, [4] Buzdar AU, Hortobagyi GN. Breast cancer. In: Cancer chemotherapy and biological response modifiers. Pinedo HM, Longo DL, Chabner BA (Eds). Amsterdam: Elsevier, [5] Dixon JM. ABC of breast disease (2. vyd.). London: BMJ Publishing Group, 1996: [6] Ewans AJ, Wilson ARM, Blamey RW, et al. Atlas of breast disease management (1. vyd.). London: Saunders, [7] Fentiman JS. Detection and treatment of breast cancer (2. vyd.). London: Martin Dunitz, [8] Goldhirsch A, Glich JH, Gelber RD, Senn H. Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90: [9] Harris JR, Morrow M, Norton L. Malignant tumours of the breast. In: Cancer. Principles and practice of oncology (6. vyd.). De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (Eds). Philadelphia: Lippincott, Raven, [10] Hermanek P, Gospodarowicz MK, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH. Prognostic Factors in Cancer (1. vyd.). Geneva: Springer Verlag, 1995: [11] Hermanek P, Hutter RVP, Sobin L, Wagner G, Wittelkind Ch. TNM atlas (5. vyd.). UICC Geneva: Springer Verlag, 1997: [12] Jardines L, Haffty BG, Theriault RL. Early breast cancer. In: Cancer management: A multidisciplinary approach (2. vyd.). Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (Eds). New York: Huntington PRR Inc., [13] Jardines L, Haffty BG, Theriault RL. Locally advanced, locally recurrent, and metastatic breast cancer. In: Cancer management: A multidisciplinary approach (2. vyd.). Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (Eds). New York: Huntington PRR Inc., [14] Klener P, Abrahámová J. Nádory prsu. In: Klinická onkologie. Klener P (Ed). Praha: Galén, 2002: [15] Klener P. Protinádorová. Praha: Galén, [16] Norton L (Ed). A new era in the management of breast cancer. The fourth Pan-European cancer symposium proceedings. Cannes, March 18, Proceedings of the St. Gallen s Consensus Conference, [17] Silva OE, Zurrida S. Breast cancer. A guide for fellows. Amsterdam: Elsevier, [18] Veronesi C, Sachini V, Colleoni M, Goldhirsch A. Breast cancer. In: Manual of clinical oncology. Pollock RE (Ed). New York: Wiley Liss, [19] Zujewski J, Edison TL. The St. Gallen s, Consensus Conference: an asessment. J Natl Cancer Inst 1998;90: Současné možnosti léčby karcinomu prsu